Najprv antihistaminiká. Prehľad antihistaminík prvej a druhej generácie, racionálny prístup k použitiu v klinickej praxi. Prečo sú antihistaminiká tak pomenované?

Pre citáciu: Kareva E.N. Výber antihistaminík: pohľad farmakológa // BC. Lekárska recenzia. 2016. Číslo 12. 811-816

Článok je venovaný problematike výberu antihistaminík z pohľadu farmakológa

Pre citáciu. Kareva E.N. Výber antihistaminík: pohľad farmakológa // BC. 2016. č. 12, s. 811–816.

Antihistaminiká(AHP) sú lieky prvej voľby pri väčšine alergických ochorení. Sú to prevažne voľne predajné lieky, do našej praxe vstúpili už dlho a pevne a používajú sa už viac ako pol storočia. Výber týchto liekov sa často vykonáva empiricky alebo dokonca na milosť pacientov, existuje však veľa odtieňov, ktoré určujú, aký účinný bude tento alebo ten liek pre konkrétneho pacienta, čo znamená, že výber týchto liekov je potrebné pristupovať. nemenej zodpovedne ako napríklad vybrané antibiotiká.
Každý špecialista sa vo svojej klinickej praxi určite stretol so situáciami, keď konkrétny liek nemal požadovaný klinický účinok alebo vyvolával hyperergické reakcie. Od čoho to závisí a ako možno riziká minimalizovať? Variabilita odpovede na liek je najčastejšie spojená s aktivitou metabolických enzýmov v pečeni pacienta, situácia sa zhoršuje v prípade polyfarmácie (5 a viac predpísaných liekov súčasne). Preto jedným zo skutočných spôsobov, ako znížiť riziko neadekvátnej reakcie organizmu na liek, je výber lieku, ktorý sa nemetabolizuje v pečeni. Okrem toho je pri výbere antihistaminík dôležité zhodnotiť tieto parametre: silu a rýchlosť nástupu účinku, možnosť dlhodobého užívania, pomer benefit/riziko (účinnosť/bezpečnosť), jednoduchosť použitia, možnosť použitia komorbidít v kombinácii s inými liekmi u tohto pacienta, cesta eliminácie, potreba titrácie dávky, cena.
Na vyriešenie tohto problému zvážte aktuálne informácie o histamíne a antihistaminikách.
Histamín a jeho úloha v tele
Histamín v ľudskom tele plní množstvo fyziologických funkcií, zohráva úlohu neurotransmitera a podieľa sa na mnohých patobiologických procesoch (obr. 1).

Hlavným depotom histamínu v tele sú žírne bunky a bazofily, kde sa nachádza vo forme granúl v viazaný stav. Najväčší počet žírnych buniek je lokalizovaný v koži, slizniciach priedušiek a čriev.
Histamín realizuje svoju aktivitu výlučne prostredníctvom vlastných receptorov. Moderné predstavy o funkčnej záťaži histamínových receptorov, ich lokalizácii a mechanizmoch intracelulárnej signalizácie sú uvedené v tabuľke 1.

Okrem fyziologických funkcií sa na vzniku podieľa histamín zápalový proces akejkoľvek povahy. Histamín spôsobuje svrbenie, kýchanie a stimuluje sekréciu nosovej sliznice (nádcha), sťahy hladkého svalstva priedušiek a čriev, prekrvenie tkaniva, dilatáciu m. cievy, zvýšená priepustnosť ciev pre vodu, bielkoviny, neutrofily, tvorba zápalového edému (upchatý nos).
Nielen pri alergických ochoreniach, ale aj pri akýchkoľvek patologických procesoch s výraznou zápalovou zložkou je hladina histamínu v tele vždy zvýšená. Toto je indikované pri chronických infekčných a zápalových ochoreniach dýchacích a urogenitálnych ciest, akútnych respiračných ochoreniach vírusové infekcie, chrípka . Zároveň je denné množstvo histamínu v moči pri chrípke približne rovnaké ako pri exacerbácii alergických ochorení. Preto je patogeneticky opodstatneným a klinicky užitočným krokom zníženie aktivity histamínového systému v podmienkach jeho zvýšenej aktivity. Potlačenie histamínovej aktivity organizmu sa v zásade môže uskutočniť buď znížením množstva voľného histamínu (inhibícia syntézy, aktivácia metabolizmu, inhibícia uvoľňovania z depa), alebo blokádou signálov histamínových receptorov. V klinickej praxi sa používali lieky, ktoré stabilizujú membrány žírnych buniek, čím zabraňujú uvoľňovaniu histamínu. Nástup požadovaného účinku pri ich použití však musí dlho čakať a terapeutická účinnosť tejto skupiny liekov je veľmi mierna, preto sa používajú výlučne na profylaktické účely. Pri použití antihistaminík sa dosiahne rýchly a výrazný účinok.

Klasifikácia antihistaminík
Podľa klasifikácie prijatej Európskou akadémiou alergológie a klinickej imunológie sú všetky antihistaminiká rozdelené do 2 generácií v závislosti od ich účinku na centrálny nervový systém.
Antihistaminiká 1. generácie
Antagonisty H1 prvej generácie prenikajú cez hematoencefalickú bariéru (BBB) ​​a môžu buď stimulovať alebo tlmiť CNS (obr. 2). Druhá sa spravidla vyskytuje u väčšiny pacientov. Sedatívny účinok pri užívaní antihistaminík 1. generácie subjektívne zaznamenáva 40–80 % pacientov. Absencia sedatívneho účinku u jednotlivých pacientov nevylučuje objektívny negatívny vplyv týchto liekov na kognitívne funkcie, ktorým pacienti nemusia venovať pozornosť (schopnosť viesť auto, učiť sa atď.). Dysfunkcia centrálneho nervového systému sa pozoruje aj pri použití minimálnych dávok týchto liekov. Účinok antihistaminík prvej generácie na centrálny nervový systém je rovnaký ako pri užívaní alkoholu a sedatív. Stimulácia bola zaznamenaná u niektorých pacientov liečených s obvyklé dávky AGP, a prejavuje sa úzkosťou, nervozitou a nespavosťou. Zvyčajne je centrálna excitácia charakteristická pre predávkovanie antihistaminikami prvej generácie, môže viesť ku kŕčom, najmä u detí.

Pri užívaní AGP 1. generácie sa okrem sedatívneho účinku a účinku na kognitívne funkcie pozorujú:
krátkodobý účinok (nútený príjem 3-4 krát denne);
rýchly rozvoj tachyfylaxie (je potrebné meniť liek každých 7-10 dní);
nízka selektivita účinku: okrem histamínových H1 receptorov blokujú acetylcholín, adrenalín, serotonín, dopamínové receptory a iónové kanály, čo spôsobuje mnohé vedľajšie účinky: tachykardiu, suchosť slizníc, zvýšenú viskozitu spúta. Môžu zvýšiť vnútroočný tlak, narušiť močenie, spôsobiť bolesti žalúdka, zápchu, nevoľnosť, vracanie a zvýšiť telesnú hmotnosť. To je dôvod, prečo tieto lieky majú množstvo vážnych obmedzení na použitie u pacientov s glaukómom, benígnou hyperpláziou prostaty, kardiovaskulárnymi patológiami atď.
Pri akútnej otrave antigénmi prvej generácie predstavujú najväčšie nebezpečenstvo ich centrálne účinky: pacient pociťuje nepokoj, halucinácie, ataxiu, poruchu koordinácie, kŕče atď. Fixné, rozšírené zreničky na začervenanej tvári spolu so sínusovou tachykardiou, retenciou moču sucho v ústach a horúčka sú veľmi podobné príznakom otravy atropínom.
U detí s predávkovaním antihistaminikami 1. generácie sa môže objaviť nepokoj a kŕče, preto odborníci v mnohých krajinách vyzývajú na opustenie tejto skupiny liekov pri liečbe detí alebo ich používanie pod prísnou kontrolou. Okrem toho môže sedatívny účinok zhoršiť učenie a školský výkon detí.

Nové antihistaminiká (druhá generácia) neprenikajú do BBB, nemajú sedatívny účinok (obr. 2).
Poznámka: lieky tretej generácie ešte neboli vyvinuté. Niektoré farmaceutické spoločnosti predstavujú nové lieky, ktoré sa objavili na farmaceutickom trhu ako AGP III – najnovšia – generácia. Uskutočnili sa pokusy klasifikovať metabolity a stereoizoméry moderných AGP do generácie III. Teraz sa však predpokladá, že tieto lieky patria do antihistaminík II. generácie, pretože medzi nimi nie je významný rozdiel. Podľa Konsenzu o antihistaminikách bolo rozhodnuté vyhradiť názov „tretia generácia“ na označenie AHD syntetizovaných v budúcnosti, ktoré sa budú líšiť od známych zlúčenín v niekoľkých základných charakteristikách.
Na rozdiel od starších liekov antihistaminiká II. generácie prakticky neprenikajú do BBB a nespôsobujú sedatívny účinok, preto ich možno odporučiť vodičom, ľuďom, ktorých práca vyžaduje koncentráciu, školákom a študentom. Používa sa tu pojem „prakticky“, pretože vo veľmi zriedkavých prípadoch a pri užívaní liekov druhej generácie sú možné prípady sedácie, ale je to skôr výnimka z pravidla a závisí od individuálnych charakteristík pacient.
Antihistaminiká II generácie sú schopné selektívne blokovať H1 receptory, rýchlo majú klinický účinok s dlhodobým účinkom (24 hodín), spravidla nie sú návykové (žiadna tachyfylaxia). Pre ich vyšší bezpečnostný profil sú preferované u starších pacientov (nad 65 rokov).

Antihistaminiká druhej generácie
Vlastnosti farmakokinetiky
Metabolizmus AGP II generácie
Všetky antihistaminiká II. generácie sú rozdelené do 2 veľkých skupín v závislosti od potreby metabolickej aktivácie v pečeni (obr. 3).

Potreba metabolickej aktivácie v pečeni je spojená s množstvom problémov, z ktorých hlavné sú nebezpečenstvo lieková interakcia a neskorý nástup maximálneho terapeutického účinku lieku. Súčasné použitie dvoch alebo viacerých liečiv, ktoré sa metabolizujú v pečeni, môže viesť k zmene koncentrácie každého z liečiv. V prípade súbežného použitia induktora enzýmov metabolizmu liečiv (barbituráty, etanol, St. Pri súčasnom použití inhibítorov pečeňových enzýmov (protiplesňové azoly, grapefruitová šťava atď.) sa rýchlosť metabolizmu AGP spomaľuje, čo spôsobuje zvýšenie koncentrácie "proliečiva" v krvi a zvýšenie frekvencie a závažnosti vedľajších účinkov.
Najúspešnejšou možnosťou antihistaminík sú lieky nemetabolizované v pečeni, ktorých účinnosť nezávisí od súbežnej terapie a maximálna koncentrácia sa dosiahne v čo najkratšom čase, čo zabezpečí rýchly nástup účinku. Príkladom takého AGP druhej generácie je cetirizín.

Rýchlosť nástupu účinku antihistaminík 2. generácie
Jedným z najdôležitejších aspektov pôsobenia lieku je rýchlosť nástupu účinku.
Spomedzi antihistaminík II. generácie sa najkratšia doba dosiahnutia Cmax pozorovala pri cetirizíne a levocetirizíne. Je potrebné poznamenať, že antihistamínový účinok sa začína rozvíjať oveľa skôr a je minimálny pri liekoch, ktoré nevyžadujú predchádzajúcu aktiváciu v pečeni, napríklad cetirizín, po 20 minútach (tabuľka 2).

Distribúcia II generácie AGP
Ďalšie najdôležitejšia charakteristika liek je distribučný objem. Tento indikátor označuje prevládajúcu lokalizáciu lieku: v plazme, medzibunkovom priestore alebo vo vnútri buniek. Čím je tento indikátor vyšší, tým viac liečivo vstupuje do tkanív a do buniek. Malý distribučný objem naznačuje, že liečivo je prevažne v cievnom riečisku (obr. 4). Pre AGP je optimálna lokalizácia v krvnom obehu, pretože sú tu prítomné jeho hlavné cieľové bunky (imunokompetentné krvinky a vaskulárny endotel).

Hodnoty distribučného objemu (liter/kg) pre antihistaminiká druhej generácie vo vzostupnom poradí sú nasledovné: cetirizín (0,5)< фексофенадин (5,4–5,8) < дезлоратадин (49) < эбастин (100) < лоратадин (119) (рис. 5). Малый объем распределения обеспечивает: а) высокие концентрации данного АГП на поверхности клеток-мишеней, следовательно, точно направленное действие и высокую терапевтическую эффективность; б) отсутствие накопления в паренхиматозных органах и безопасность применения.

Vlastnosti farmakodynamiky
Farmakologické účinky antihistaminík sú sprostredkované histamínovými receptormi, selektivitou pre rôzne podtypy, sila a trvanie väzby, ktoré sa líšia rôzne drogy. Charakteristickým znakom druhej generácie antihistamínu cetirizínu je jeho vysoká afinita - schopnosť trvalo viazať histamínové receptory H1: ich využitie 4 hodiny po užití lieku je 90%, po 24 hodinách - 57%, čo prevyšuje podobné ukazovatele iných antihistaminík. Najdôležitejšia vlastnosť antihistaminiká je ich schopnosť znižovať expresiu histamínových H1 receptorov, čím sa znižuje citlivosť tkanív na histamín.
Podľa sily antihistamínového účinku možno antihistaminiká druhej generácie zoradiť v nasledujúcom poradí: cetirizín >> ebastín > fexofenadín >> loratadín (obr. 6).

Antialergický účinok jednotlivých antihistaminík (cetirizín) zahŕňa takzvané dodatočné, extra-H1 receptorové pôsobenie, v kombinácii s ktorým sa realizuje protizápalový účinok lieku.
Vedľajšie účinky AGP
Vedľajšie účinky antihistaminík zahŕňajú anticholinergné účinky (sucho v ústach, sínusová tachykardia, zápcha, retencia moču, rozmazané videnie), adrenolytické (hypotenzia, reflexná tachykardia, úzkosť), antiserotonín (zvýšená chuť do jedla), centrálny antihistamínový účinok (sedácia, zvýšená chuť do jedla), blokáda draslíkové kanály v srdci (ventrikulárna arytmia, predĺženie QT intervalu). Selektívne pôsobenie liečiv na cieľové receptory a schopnosť preniknúť alebo nepreniknúť do BBB určujú ich účinnosť a bezpečnosť.
Spomedzi antigénov druhej generácie majú cetirizín a levocetirizín najnižšiu afinitu k M-cholinergným receptorom, a teda takmer úplnú absenciu anticholinergného účinku (tabuľka 3).

Niektoré antihistaminiká môžu spôsobiť rozvoj arytmií. „Potenciálne kardiotoxické“ sú terfenadín a astemizol. Vzhľadom na schopnosť spôsobiť potenciálne smrteľné arytmie - flutter-flicker (metabolické poruchy pri ochoreniach pečene alebo na pozadí inhibítorov CYP3A4) je od roku 1998 a 1999 zakázané používať terfenadín a astemizol. resp. Spomedzi v súčasnosti dostupných antihistaminík majú ebastín a rupatadín kardiotoxicitu a neodporúčajú sa používať u jedincov s predĺženým QT intervalom, ako aj u jedincov s hypokaliémiou. Kardiotoxicita sa zvyšuje, ak sa užívajú súčasne s liekmi, ktoré predlžujú QT interval – makrolidy, antifungálne látky, blokátory vápnikových kanálov, antidepresíva, fluorochinolóny.

cetirizín
Cetirizín zaujíma osobitné miesto medzi liekmi druhej generácie. Spolu so všetkými výhodami nesedatívnych antihistaminík vykazuje cetirizín vlastnosti, ktoré ho odlišujú od množstva liekov novej generácie a zabezpečujú jeho vysokú klinickú účinnosť a bezpečnosť. Predovšetkým má dodatočnú antialergickú aktivitu, rýchly nástup účinku, nehrozí u neho nebezpečenstvo interakcie s inými liečivými látkami a potravinami, čo otvára možnosť bezpečného podávania lieku pacientom so sprievodnými ochoreniami.
Účinok cetirizínu je súčtom účinku na obe fázy alergický zápal. Antialergický účinok zahŕňa tzv. extra-H1 receptorové pôsobenie: inhibícia uvoľňovania leukotriénov, prostaglandínov v nosovej sliznici, koži, prieduškách, stabilizácia membrán žírnych buniek, inhibícia migrácie eozinofilov a agregácie krvných doštičiek, potlačenie ICAM-1 expresia epitelovými bunkami.
Mnoho autorov, zahraničných aj domácich, považuje cetirizín za štandard moderného AGP. Je to jedno z najviac študovaných antihistaminík a ukázalo sa, že je účinné a bezpečné rôznymi spôsobmi. klinický výskum. Pacientom, ktorí nereagujú dobre na iné antihistaminiká, sa odporúča cetirizín. Cetirizín plne vyhovuje požiadavkám na moderné antihistaminiká.
Pre cetirizín je polčas 7-11 hodín, trvanie účinku je 24 hodín, po liečebnom cykle účinok pretrváva až 3 dni, pri dlhodobom používaní - až 110 týždňov sa nepozoruje žiadna závislosť . Trvanie účinku cetirizínu (24 hodín) sa vysvetľuje skutočnosťou, že účinok antihistaminík je určený nielen plazmatickou koncentráciou, ale aj stupňom väzby na plazmatické proteíny a receptory.
Cetirizín sa prakticky nemetabolizuje v pečeni a vylučuje sa hlavne obličkami, preto ho možno použiť aj u pacientov s poruchou funkcie pečene. Ale u pacientov s renálnou insuficienciou je potrebná úprava dávky lieku.

Cetrin - efektívna kvalita generický cetirizín za prijateľnú cenu
V súčasnosti je medzi liekmi cetirizínu registrovaných okrem originálu (Zyrtec) 13 generických liekov (generík) od rôznych výrobcov. Aktuálnou je otázka zameniteľnosti generík cetirizínu, ich terapeutickej ekvivalencie s originálnym liekom a výber optimálneho prostriedku na liečbu alergických ochorení. Stabilita terapeutického účinku a terapeutická aktivita reprodukovaného liečiva sú určené vlastnosťami technológie, kvalitou účinných látok a rozsahom pomocných látok. Kvalita liečivých látok od rôznych výrobcov sa môže výrazne líšiť. Akákoľvek zmena v zložení pomocných látok môže byť sprevádzaná farmakokinetickými odchýlkami (zníženie biologickej dostupnosti a výskyt nežiaducich účinkov).
Generický liek musí byť bezpečný na použitie a musí byť ekvivalentný pôvodnému lieku. Dve liečivá sa považujú za bioekvivalentné (farmakokineticky ekvivalentné), ak majú po podaní jednou cestou (napríklad perorálne) v rovnakej dávke a režime rovnakú biologickú dostupnosť (podiel liečiva, ktorý sa dostane do krvného obehu), čas potrebný na dosiahnutie maximálna koncentrácia a hladina tejto koncentrácie v krvi, polčas rozpadu a plocha pod krivkou závislosti od času a koncentrácie. Tieto vlastnosti sú nevyhnutné na prejavenie správnej účinnosti a bezpečnosti lieku.
Podľa odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie by sa bioekvivalencia generika mala určiť vo vzťahu k oficiálne registrovanému originálnemu lieku.
Bioekvivalenčné štúdie sú povinné pre registráciu liekov od roku 2010. FDA (Food and Drug Administration - Quality Control Department produkty na jedenie and Pharmaceuticals, USA) každoročne vydáva a vydáva „Oranžovú knihu“ so zoznamom liekov (a ich výrobcov), ktoré sa považujú za terapeuticky ekvivalentné originálu.
Okrem toho je dôležité dbať na dodržiavanie predpisov medzinárodné normy výroby (GMP) pri výrobe liekov. Žiaľ, nie všetci výrobcovia (najmä domáci) zatiaľ majú produkciu, ktorá spĺňa požiadavky GMP, čo môže mať vplyv na kvalitu liekov, a tým aj na účinnosť a bezpečnosť generík.
Preto pri výbere generík existuje množstvo spoľahlivých pokynov: autorita výrobcu, dodržiavanie GMP, zahrnutie do oranžovej knihy FDA. Všetky vyššie uvedené kritériá plne spĺňa liek Cetrin od Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cetrin vyrába medzinárodná farmaceutická spoločnosť, ktorej výrobné miesta majú certifikáciu GMP. Je bioekvivalentný s originálnym liekom a je zahrnutý v oranžovej knihe FDA ako liek s preukázanou terapeutickou rovnocennosťou. Okrem toho má Tsetrin dlhoročné úspešné skúsenosti s používaním v Rusku a veľkú vlastnú dôkazovú základňu.
V porovnávacej štúdii terapeutickej účinnosti a farmakoekonomiky cetirizínových prípravkov od rôznych výrobcov pri liečbe chronickej urtikárie sa ukázalo, že najväčší počet pacienti, ktorí dosiahli remisiu, boli v skupinách liečených liekmi Zyrtec a Cetrin, zatiaľ čo terapia Cetrin preukázala najlepšie výsledky z hľadiska nákladovej efektívnosti.
Dlhá história používania Cetrinu v domácej klinickej praxi preukázala jeho vysokú terapeutickú účinnosť a bezpečnosť. Cetrin je liek, ktorý spĺňa praktickú potrebu klinickej medicíny po účinnom a bezpečnom antihistaminiku dostupnom pre široké spektrum pacientov.

Literatúra

1. Georgitis J.W. 1, Stone B.D., Gottschlich G. Uvoľňovanie nosového zápalového mediátora pri alergickej rinitíde na ambróziu: korelácia s bunkovým prítokom do nazálnych sekrétov // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1991 Vol. 96(3). S. 231–237.
2. Ray N.F., Baraniuk J.N., Thamer M., Rinehart C.S., Gergen P.J., Kaliner M., Josephs S., Pung Y.H. // J Allergy Clin Immunol. 1999 Mar. Vol. 103 (3 Pt 1) R. 408-414.
3. Skoner D.P.1, Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Zvýšenie metabolitov histamínu v moči počas experimentálnej chrípkovej infekcie // Ann Allergy Asthma Immunol. október 2001 Vol. 87(4). R. 303–306.
4. Kondyurina E.G., Zelenskaja V.V. Antihistaminiká v kontrole atopických ochorení u detí // RMJ. 2012. V. 20. Číslo 2. S. 56–57.
5. Gushchin I.S. Vyhliadky na zlepšenie antialergického účinku H1-antihistaminík // Ošetrujúci lekár. 2009. Číslo 5.
6. Tillement J.P. Výhody pre H1 antihistaminikum nízkeho distribučného objemu // Alergia. 2000 Vol. 55 (dodatok 60). R. 17–21.
7. Gillman S., Gillard M., Strolin Benedetti M. Koncept obsadenia receptorov na predpovedanie klinickej účinnosti: porovnanie antihistaminík H1 druhej generácie // Allergy Asthma Proc. 2009 Vol. 30. R. 366–376.
8. Dinh Q.T., Cryer A., ​​​​Dinh S. a kol. Transkripčná up-regulácia histamínového receptora-1 v epiteliálnych, hlienových a zápalových bunkách pri celoročnej alergickej rinitíde // Clin Exp Allergy. 2005 Vol. 35. R. 1443-1448.
9. Hiroyuki Mizuguchi1., Shohei Ono1., Masashi Hattori1., Hiroyuki Fukui1. Inverzná agonistická aktivita antihistaminík a supresia génovej expresie histamínového receptora H1 // J Pharmacol Sci. 2012. Zv. 118. R. 117-121.
10. Grant J.A., Danielson L., Rihoux J.P. a kol. Dvojito zaslepené, jednodávkové, krížové porovnanie cetirizínu, ebastínu, epinastínu, fexofenadínu, terfenadínu a loratadínu oproti placebu: potlačenie histamínom indukovanej odozvy opuchu a vzplanutia počas 24 hodín u zdravých mužov // Alergia. 1999 Vol. 54. R. 700-707.
11. Bachert C., Maspero J. Účinnosť antihistaminík druhej generácie u pacientov s alergickou rinitídou a komorbidnou astmou // J. Astma. 2011 Vol. 48(9). S. 965–973.
12. Weber-Schoendorfer C., Schaefer C. Bezpečnosť cetirizínu počas tehotenstva. Prospektívna observačná kohortová štúdia // ReprodToxicol. september 2008 Vol. 26(1) R. 19-23.
13. Gillard M., Christophe B., Wels B. a kol. Antagonisty H1: receptorová afinita verzus selektivita // Inflamm Res. 2003. Vol. 52 (dodávka 1). R. 49–50.
14. Emelyanov A.V., Kochergin N.G., Goryachkina L.A. História a moderné prístupy ku klinickému použitiu antihistaminík // Klinická dermatológia a venerológia. 2010. Číslo 4. S. 62–70.
15. Golightly L.K., Greos L.S: Antihistaminiká druhej generácie: účinky a účinnosť pri zvládaní alergických porúch // Drugs 2005. Vol. 65. R. 341–384.
16. Dos Santos R.V., Magerl M., Mlynek A., Lima H.C. Potlačenie kožných reakcií vyvolaných histamínom a alergénom: porovnanie antihistaminík prvej a druhej generácie // Ann Allergy Asthma Immunol. jún 2009 Vol. 102(6). R. 495–499.
17. Revyakina V.A. Antihistaminiká v praxi polyklinického lekára // Ošetrujúci lekár. 2011 Vol. 4. R. 13–15.
18. Tataurshchikova N.S. Moderné aspekty užívania antihistaminík v praxi praktického lekára // Farmateka. 2011. Číslo 11. S. 46–50.
19. Kareva E.N. Kvalita lieku // Ruské lekárske správy. 2014. V. 19. Číslo 4. S. 12–16.
20. Otvorená randomizovaná krížová štúdia porovnávacej farmakokinetiky a bioekvivalencie tabliet Cetrin 0,01 (Dr. Reddy's Laboratories Ltd., India) a tabliet Zyrtec 0,01 (UCB Pharmaceutical Sector, Nemecko). SPb., 2008.
21. Nekrašová E.E., Ponomareva A.V., Fedošková T.G. Racionálna farmakoterapia chronickej urtikárie // Ros. alergologický časopis. 2013. Číslo 6. S. 69–74.
22. Fedošková T.G. Antihistaminiká: mýty a realita // Efektívna farmakoterapia. 2014. Číslo 5. S. 50–56.

Pri alergických ochoreniach sa používa niekoľko skupín liekov. Toto je:

• antihistaminiká;
• liečivá stabilizujúce membránu - prípravky kyseliny kromoglycovej () a ketotifénu;
• topické a systémové glukokortikosteroidy;
• intranazálne dekongestanty.

V tomto článku sa budeme baviť len o prvej skupine – antihistaminiká. Ide o lieky, ktoré blokujú H1-histamínové receptory a v dôsledku toho znižujú závažnosť alergických reakcií. K dnešnému dňu existuje viac ako 60 antihistaminík na systémové použitie. V závislosti od chemickej štruktúry a účinkov na ľudský organizmus sa tieto lieky kombinujú do skupín, o ktorých budeme diskutovať nižšie.

Čo je histamín a histamínové receptory, princíp účinku antihistaminík

Histamín je biogénna zlúčenina, ktorá vzniká ako výsledok množstva biochemických procesov a je jedným z mediátorov podieľajúcich sa na regulácii životne dôležitých funkcií tela a hrá vedúcu úlohu pri vzniku mnohých chorôb.

Za normálnych podmienok je táto látka v organizme v neaktívnom, viazanom stave, avšak pri rôznych patologických procesoch (senná nádcha a pod.) sa množstvo voľného histamínu mnohonásobne zvyšuje, čo sa prejavuje množstvom špecifických a nešpecifické symptómy.

Voľný histamín má na ľudský organizmus tieto účinky:

• spôsobuje spazmus hladkých svalov (vrátane svalov priedušiek);
• rozširuje kapiláry a znižuje krvný tlak;
• spôsobuje stagnáciu krvi v kapilárach a zvýšenie priepustnosti ich stien, čo má za následok zhrubnutie krvi a opuch tkanív obklopujúcich postihnutú cievu;
• reflexne excituje bunky drene nadobličiek - v dôsledku toho sa uvoľňuje adrenalín, čo prispieva k zúženiu arteriol a zvýšeniu srdcovej frekvencie;
• zvyšuje sekréciu žalúdočnej šťavy;
• hrá úlohu neurotransmitera v centrálnom nervovom systéme.

Vonkajšie sa tieto účinky prejavujú takto:

• vyskytuje sa bronchospazmus;
• nosová sliznica opuchne - objaví sa upchatý nos a uvoľňuje sa z neho hlien;
• objavuje sa svrbenie, začervenanie kože, tvoria sa na nej všetky druhy vyrážok - od škvŕn po pľuzgiere;
• tráviaci trakt reaguje na zvýšenie hladiny histamínu v krvi spazmom hladkého svalstva orgánov - v bruchu sú výrazné kŕčovité bolesti, ako aj zvýšená sekrécia tráviacich enzýmov;
• zo strany kardiovaskulárneho systému a možno si ich všimnúť.

V tele sa nachádzajú špeciálne receptory, ku ktorým má histamín afinitu – H1, H2 a H3-histamínové receptory. Pri vzniku alergických reakcií zohrávajú úlohu najmä H1-histamínové receptory nachádzajúce sa v hladkých svaloch. vnútorné orgány najmä priedušiek, vo vnútornom obale - endoteli - ciev, v koži, ako aj v centrálnom nervovom systéme.

Antihistaminiká ovplyvňujú práve túto skupinu receptorov a blokujú pôsobenie histamínu typom kompetitívnej inhibície. To znamená, že liek nevytláča histamín už naviazaný na receptor, ale obsadzuje voľný receptor, čím bráni histamínu sa naň naviazať.

Ak sú obsadené všetky receptory, telo to rozpozná a dá signál na zníženie tvorby histamínu. Antihistaminiká teda zabraňujú uvoľňovaniu nových častí histamínu a sú tiež prostriedkom na zabránenie výskytu alergických reakcií.

Klasifikácia antihistaminík

Bolo vyvinutých niekoľko klasifikácií liekov v tejto skupine, ale žiadna z nich nie je všeobecne akceptovaná.

V závislosti od charakteristík chemickej štruktúry sú antihistaminiká rozdelené do nasledujúcich skupín:

• etyléndiamíny;
• etanolamíny;
• alkylamíny;
• deriváty chinuklidínu;
• deriváty alfakarbolínu;
• deriváty fenotiazínu;
• deriváty piperidínu;
• deriváty piperazínu.

V klinickej praxi sa čoraz viac používa klasifikácia antihistaminík podľa generácií, ktoré sa v súčasnosti rozlišujú podľa 3:

1. Antihistaminiká 1. generácie:

• difenhydramín (difenhydramín);
• doxylamín (donormil);
• klemastín (tavegil);
• chlórpyramín (suprastin);
• mebhydrolín (diazolín);
• prometazín (pipolfén);
• quifenadín (fencarol);
• cyproheptadín (peritol) a ďalšie.

1. Antihistaminiká druhej generácie:

• akrivastín (semprex);
• dimetinden (fenistil);
• terfenadín (histadin);
• azelastín (alergodil);
• loratadín (lorano);
• cetirizín (cetrín);
• bamipín (soventol).

1. Antihistaminiká 3. generácie:

• fexofenadín (telfast);
• deslorathodin (erius);
• levocetirizín.

Antihistaminiká 1. generácie

Podľa prevládajúceho vedľajšieho účinku sa lieky z tejto skupiny nazývajú aj sedatíva. Interagujú nielen s histamínovými receptormi, ale aj s množstvom ďalších receptorov, čo podmieňuje ich individuálne účinky. Pôsobia krátkodobo, preto si vyžadujú viac dávok počas dňa. Účinok sa dostaví rýchlo. Vyrábané v rôznych dávkové formy- na perorálne podanie (vo forme tabliet, kvapiek) a parenterálne podanie (vo forme injekčného roztoku). Cenovo dostupné.

Pri dlhodobom používaní týchto liekov sa ich antihistamínová účinnosť výrazne znižuje, čo si vyžaduje pravidelnú výmenu lieku - raz za 2-3 týždne.

Niektoré antihistaminiká 1. generácie sú súčasťou kombinovaných liekov na liečbu prechladnutia, ako aj liekov na spanie a sedatív.

Hlavné účinky antihistaminík 1. generácie sú:

• lokálne anestetikum - spojené so znížením priepustnosti membrány pre sodík; najsilnejšími lokálnymi anestetikami z liekov tejto skupiny sú prometazín a difenhydramín;
• sedatívum - v dôsledku vysokého stupňa prenikania liekov tejto skupiny cez hematoencefalickú bariéru (to znamená do mozgu); stupeň závažnosti tohto účinku u rôznych liekov je rôzny, najvýraznejší je u doxylamínu (často sa používa ako tabletka na spanie); sedatívny účinok sa zvyšuje pri súčasnom užívaní alkoholických nápojov alebo pri užívaní psychotropných liekov; pri užívaní extrémne vysokých dávok lieku je namiesto účinku sedácie zaznamenané výrazné vzrušenie;
• s prenikaním súvisí aj protiúzkostný, upokojujúci účinok účinná látka v centrálnom nervovom systéme; maximálne vyjadrené v hydroxyzíne;
• proti nevoľnosti a antiemetikum - niektorí zástupcovia liekov tejto skupiny inhibujú funkciu labyrintu vnútorného ucha a znižujú stimuláciu receptorov vestibulárneho aparátu - niekedy sa používajú pri Meniérovej chorobe a kinetóze v doprave; tento účinok je najvýraznejší pri liekoch, ako je difenhydramín, prometazín;
• účinok podobný atropínu - spôsobuje suchosť slizníc ústnej a nosnej dutiny, zrýchlenie srdcového tepu, poruchy videnia, zadržiavanie moču, zápchu; môže zhoršiť bronchiálnu obštrukciu, viesť k exacerbácii glaukómu a obštrukcii v - s týmito ochoreniami sa nepoužívajú; tieto účinky sú najvýraznejšie pri etyléndiamínoch a etanolamínoch;
• antitusiká - lieky tejto skupiny, najmä difenhydramín, pôsobia priamo na centrum kašľa umiestnené v medulla oblongata;
• antiparkinsonický účinok sa dosiahne inhibíciou účinkov acetylcholínu antihistaminikom;
• antiserotonínový účinok - liek sa viaže na serotonínové receptory, čím zmierňuje stav pacientov trpiacich migrénou; obzvlášť výrazné pri cyproheptadíne;
• rozšírenie periférnych ciev - vedie k zníženiu krvného tlaku; maximálne exprimovaný vo fenotiazínových prípravkoch.

Keďže lieky z tejto skupiny majú množstvo nežiaducich účinkov, nie sú liekmi prvej voľby pri liečbe alergií, no napriek tomu sa na ňu často používajú.

Nižšie sú uvedení jednotliví, najčastejšie používaných, zástupcovia liekov tejto skupiny.

difenhydramín (difenhydramín)

Jedno z prvých antihistaminík. Má výraznú antihistamínovú aktivitu, okrem toho má lokálny anestetický účinok a tiež uvoľňuje hladké svaly vnútorných orgánov a je slabým antiemetikom. Jeho sedatívny účinok je svojou silou podobný účinkom neuroleptík. Vo vysokých dávkach má aj hypnotický účinok.

Pri perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva a preniká hematoencefalickou bariérou. Jeho polčas rozpadu je približne 7 hodín. Prechádza biotransformáciou v pečeni, vylučuje sa obličkami.

Používa sa pri všetkých druhoch alergických ochorení, ako sedatívum a hypnotikum, ako aj pri komplexnej terapii chorôb z ožiarenia. Menej často sa používa na zvracanie tehotných žien, morskú chorobu.

Vnútri sa predpisuje vo forme tabliet 0,03-0,05 g 1-3 krát denne počas 10-14 dní alebo jedna tableta pred spaním (ako tabletka na spanie).

Intramuskulárne injikuje 1-5 ml 1% roztoku, intravenózne kvapkanie - 0,02-0,05 g liečiva v 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného.

Možno použiť vo forme očné kvapky, rektálne čapíky alebo krémy a masti.

Vedľajšie účinky tohto lieku sú: krátkodobá necitlivosť slizníc, bolesť hlavy, závraty, nevoľnosť, sucho v ústach, slabosť, ospalosť. Pass vedľajšie účinky nezávisle, po znížení dávky alebo úplnom vysadení lieku.

Kontraindikácie sú gravidita, laktácia, hypertrofia prostaty, glaukóm s uzavretým uhlom.

Chloropyramín (suprastin)

Má antihistamínovú, anticholinergnú, myotropickú antispazmodickú aktivitu. Má tiež protisvrbivé a sedatívne účinky.

Pri perorálnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje, maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje 2 hodiny po požití. Preniká cez hematoencefalickú bariéru. Biotransformirovatsya v pečeni, vylučované obličkami a stolicou.

Je predpísaný pre všetky druhy alergických reakcií.

Používa sa perorálne, intravenózne a intramuskulárne.

Vnútri sa má užívať 1 tableta (0,025 g) 2-3 krát denne s jedlom. Denná dávka sa môže zvýšiť na maximálne 6 tabliet.

V závažných prípadoch sa liek podáva parenterálne - intramuskulárne alebo intravenózne, 1-2 ml 2% roztoku.

Pri užívaní lieku sú možné vedľajšie účinky, ako je celková slabosť, ospalosť, znížená rýchlosť reakcie, zhoršená koordinácia pohybov, nevoľnosť, sucho v ústach.

Zvyšuje účinok liekov na spanie a sedatív, ako aj narkotické analgetiká a alkohol.

Kontraindikácie sú podobné ako pri difenhydramíne.

Clemastine (tavegil)

Podľa štruktúry a farmakologické vlastnosti veľmi blízko k difenhydramínu, pôsobí však kontinuálnejšie (do 8-12 hodín po podaní) a je aktívnejší.

Sedatívny účinok je vyjadrený stredne.

Užíva sa perorálne 1 tableta (0,001 g) pred jedlom, zapiť dostatočným množstvom vody, 2-krát denne. V závažných prípadoch môže byť denná dávka zvýšená o 2, maximálne - 3 krát. Priebeh liečby je 10-14 dní.

Môže sa použiť intramuskulárne alebo intravenózne (v priebehu 2-3 minút) - 2 ml 0,1% roztoku na dávku, 2-krát denne.

Vedľajšie účinky tohto lieku sú zriedkavé. Je možná bolesť hlavy, ospalosť, nevoľnosť a vracanie, zápcha.

Buďte opatrní pri menovaní osôb, ktorých povolanie si vyžaduje intenzívnu duševnú a fyzickú aktivitu.

Kontraindikácie sú štandardné.

mebhydrolín (diazolín)

Okrem antihistaminík má anticholinergné a. Sedatívne a hypnotické účinky sú extrémne slabé.

Pri perorálnom podaní sa pomaly vstrebáva. Polčas rozpadu je len 4 hodiny. Biotransformované v pečeni, vylučované močom.

Užíva sa perorálne, po jedle, v jednorazovej dávke 0,05-0,2 g, 1-2x denne počas 10-14 dní. Maximálna jednotlivá dávka pre dospelého je 0,3 g, denne - 0,6 g.

Vo všeobecnosti dobre znášaný. Niekedy môže spôsobiť závraty, podráždenie žalúdočnej sliznice, rozmazané videnie, zadržiavanie moču. Vo veľmi zriedkavých prípadoch - pri užívaní veľkej dávky lieku - spomalenie rýchlosti reakcií a ospalosť.

Kontraindikácie sú zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu, glaukóm s uzavretým uhlom a hypertrofia prostaty.

Antihistaminiká 2. generácie

Účelom vývoja liečiv v tejto skupine bolo minimalizovať sedatívne a iné vedľajšie účinky pri zachovaní alebo ešte silnejšej antialergickej aktivite. A podarilo sa! Antihistaminiká lieky 2. generácia má vysokú afinitu špecificky k H1-histamínovým receptorom, prakticky bez účinku na cholínové a serotonínové receptory. Výhody týchto liekov sú:

• rýchly nástup účinku;
• dlhá doba účinku (účinná látka sa viaže na bielkovinu, čím je zabezpečená jej dlhšia cirkulácia v organizme, navyše sa hromadí v orgánoch a tkanivách a pomaly sa aj vylučuje);
• ďalšie mechanizmy antialergických účinkov (potláčajú hromadenie eozinofilov v dýchacom trakte spojenú s príjmom alergénu a tiež stabilizujú membrány žírnych buniek), čo spôsobuje viac veľký rozsah indikácie na ich použitie (,);
• pri dlhodobom používaní sa účinnosť týchto liekov neznižuje, to znamená, že nedochádza k účinku tachyfylaxie - nie je potrebné pravidelne meniť liek;
• keďže tieto lieky neprenikajú alebo neprenikajú v extrémne malých množstvách cez hematoencefalickú bariéru, ich sedatívny účinok je minimálny a pozoruje sa len u pacientov, ktorí sú v tomto smere obzvlášť citliví;
• neinteragujte s psychotropnými liekmi a etylalkoholom.

Jedným z najnepriaznivejších účinkov antihistaminík 2. generácie je ich schopnosť spôsobiť fatálne arytmie. Mechanizmus ich vzniku je spojený s blokádou draslíkových kanálov srdcového svalu antialergickou látkou, čo vedie k predĺženiu QT intervalu a vzniku arytmie (zvyčajne komorovej fibrilácie alebo flutteru). Tento účinok je najvýraznejší pri liekoch, ako je terfenadín, astemizol a ebastín. Riziko jeho rozvoja výrazne stúpa pri predávkovaní týmito liekmi, ako aj v prípade kombinácie ich užívania s antidepresívami (paroxetín, fluoxetín), antimykotikami (itrakonazol a ketokonazol) a niektorými antibakteriálne látky(antibiotiká zo skupiny makrolidov - klaritromycín, oleandomycín, erytromycín), niektoré antiarytmiká (disopyramid, chinidín), kedy pacient konzumuje grapefruitový džús a exprimuje.

Hlavná forma uvoľňovania antihistaminík 2. generácie je tabletovaná, zatiaľ čo parenterálne chýbajú. Niektoré lieky (napríklad levokabastín, azelastín) sú dostupné ako krémy a masti a sú určené na lokálne podanie.

Zvážte hlavné lieky tejto skupiny podrobnejšie.

akrivastín (semprex)

Dobre sa vstrebáva, keď sa užíva perorálne, začína pôsobiť do 20-30 minút po požití. Polčas je 2-5,5 hodiny, v malom množstve preniká hematoencefalickou bariérou, vylučuje sa močom v nezmenenej forme.

Blokuje H1-histamínové receptory, v malej miere má sedatívny a anticholinergný účinok.

Používa sa na všetky druhy alergických ochorení.

Na pozadí prijatia je v niektorých prípadoch možná ospalosť a zníženie rýchlosti reakcie.

Liek je kontraindikovaný počas tehotenstva, počas laktácie, s ťažkými, ťažkými koronárnymi a ako aj deťmi mladšími ako 12 rokov.

Dimetinden (Fenistil)

Okrem antihistaminík má slabé anticholinergné, antibradykinínové a sedatívne účinky.

Pri perorálnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje, zatiaľ čo biologická dostupnosť (stupeň stráviteľnosti) je asi 70 % (v porovnaní s kožnými formami lieku je toto číslo oveľa nižšie - 10 %). Maximálna koncentrácia látky v krvi sa pozoruje 2 hodiny po požití, polčas je 6 hodín pre zvyčajnú a 11 hodín pre retardovanú formu. Cez hematoencefalickú bariéru preniká, vylučuje sa žlčou a močom vo forme metabolických produktov.

Aplikujte liek dovnútra a lokálne.

Vnútri užívajú dospelí 1 kapsulu retardu na noc alebo 20-40 kvapiek 3-krát denne. Priebeh liečby je 10-15 dní.

Gél sa aplikuje na postihnuté oblasti pokožky 3-4 krát denne.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé.

Kontraindikáciou je len 1. trimester gravidity.

Zvyšuje účinok alkoholu, liekov na spanie a sedatív na centrálny nervový systém.

Terfenadín (histadin)

Okrem antialergického účinku má slabý anticholinergný účinok. Nemá výrazný sedatívny účinok.

Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva (biologická dostupnosť je 70 %). Maximálna koncentrácia účinnej látky v krvi sa pozoruje po 60 minútach. Nepreniká hematoencefalickou bariérou. Biotransformovaný v pečeni s tvorbou fexofenadínu, vylučovaný stolicou a močom.

Antihistamínový účinok sa vyvíja po 1-2 hodinách, maximum dosahuje po 4-5 hodinách a trvá 12 hodín.

Indikácie sú rovnaké ako pri iných liekoch tejto skupiny.

Priraďte 60 mg 2-krát denne alebo 120 mg 1-krát denne ráno. Maximálna denná dávka je 480 mg.

V niektorých prípadoch sa u pacienta pri užívaní tohto lieku objavia vedľajšie účinky ako erytém, únava, bolesť hlavy, ospalosť, závraty, suchosť slizníc, galaktorea (výtok mlieka z mliečnych žliaz), zvýšená chuť do jedla, nevoľnosť, vracanie, v prípade predávkovanie - ventrikulárne arytmie.

Kontraindikácie sú gravidita a laktácia.

Azelastín (alergodil)

Blokuje H1-histamínové receptory a tiež zabraňuje uvoľňovaniu histamínu a iných mediátorov alergie zo žírnych buniek.

Rýchlo sa vstrebáva do tráviaci trakt a zo slizníc je polčas až 20 hodín. Vylučuje sa ako metabolity močom.

Zvyčajne sa používajú pri alergickej nádche a.

Pri užívaní lieku sú možné vedľajšie účinky, ako je suchosť a podráždenie nosovej sliznice, krvácanie z nej a poruchy chuti pri intranazálnom použití; podráždenie očných spojoviek a pocit horkosti v ústach - pri použití očných kvapiek.

Kontraindikácie: gravidita, laktácia, detstvo do 6 rokov.

Loratadín (lorano, klaritín, lorizal)

Dlhodobo pôsobiaci blokátor H1-histamínových receptorov. Účinok po jednej dávke lieku trvá jeden deň.

Neexistuje výrazný sedatívny účinok.

Pri perorálnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje, maximálnu koncentráciu v krvi dosiahne po 1,3-2,5 hodinách a po 8 hodinách sa z tela vylúči napoly. Biotransformované v pečeni.

Indikáciou sú akékoľvek alergické ochorenia.

Zvyčajne je dobre tolerovaný. V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť sucho v ústach, zvýšená chuť do jedla, nevoľnosť, vracanie, potenie, bolesť kĺbov a svalov, hyperkinéza.

Kontraindikáciou je precitlivenosť na loratadín a laktácia.

Buďte opatrní pri vymenovaní tehotných žien.

Bamipín (soventol)

Blokátor H1-histamínových receptorov na lokálne použitie. Predpisuje sa pri alergických kožných léziách (žihľavka), kontaktných alergiách, ako aj pri omrzlinách a popáleninách.

Gél sa nanáša v tenkej vrstve na postihnuté miesta pokožky. Po pol hodine je možné liek znovu aplikovať.

Cetirizín (Cetrin)

Metabolit hydroxyzínu.

Má schopnosť voľne prenikať do pokožky a rýchlo sa v nej hromadiť – to vedie k rýchlemu nástupu účinku a vysokej antihistamínovej aktivite tohto lieku. Neexistuje žiadny arytmogénny účinok.

Pri perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva, jeho maximálna koncentrácia v krvi sa pozoruje 1 hodinu po požití. Polčas je 7-10 hodín, no pri poruche funkcie obličiek sa predlžuje na 20 hodín.

Spektrum indikácií na použitie je rovnaké ako u iných antihistaminík. Vzhľadom na vlastnosti cetirizínu je však liekom voľby pri liečbe manifestovaných ochorení kožná vyrážka- Urtikária a alergická dermatitída.

Užívajte 0,01 g večer alebo 0,005 g dvakrát denne.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé. Toto je ospalosť, závrat a bolesť hlavy, sucho v ústach, nevoľnosť.

Antihistaminiká 3. generácie

Tieto lieky sú aktívnymi metabolitmi (metabolitmi) predchádzajúcej generácie. Nemajú kardiotoxický (arytmogénny) účinok, ale zachovali si výhody svojich predchodcov. Antihistaminiká 3. generácie majú navyše množstvo účinkov, ktoré zosilňujú ich antialergickú aktivitu, a preto je ich účinnosť pri liečbe alergií často vyššia ako u látok, z ktorých sa vyrábajú.

Fexofenadín (Telfast, Allegra)

Je to metabolit terfenadínu.

Blokuje H1-histamínové receptory, zabraňuje uvoľňovaniu mediátorov alergie zo žírnych buniek, neinteraguje s cholinergnými receptormi a netlmí centrálny nervový systém. Vylučuje sa v nezmenenej forme stolicou.

Antihistamínový účinok sa vyvíja do 60 minút po jednorazovej dávke lieku, dosahuje maximum po 2-3 hodinách, trvá 12 hodín.

Vedľajšie účinky ako závrat, bolesť hlavy, slabosť sú zriedkavé.

Desloratadín (erius, edém)

Je to aktívny metabolit loratadínu.

Má protialergické, protiedematózne a protisvrbivé účinky. Pri užívaní v terapeutických dávkach prakticky nemá sedatívny účinok.

Maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa dosiahne 2-6 hodín po požití. Polčas rozpadu je 20-30 hodín. Nepreniká hematoencefalickou bariérou. Metabolizuje sa v pečeni, vylučuje sa močom a stolicou.

V 2% prípadov sa na pozadí užívania lieku môže vyskytnúť bolesť hlavy, zvýšená únava a sucho v ústach.

Pri zlyhaní obličiek predpisujte opatrne.

Kontraindikáciou je precitlivenosť na desloratadín. Rovnako ako obdobia tehotenstva a laktácie.

Levocetirizín (Aleron, L-cet)

Derivát cetirizínu.

Afinita tohto lieku k H1-histamínovým receptorom je 2-krát vyššia ako afinita jeho predchodcu.

Uľahčuje priebeh alergických reakcií, pôsobí protiedematózne, protizápalovo, proti svrbeniu. Prakticky neinteraguje so serotonínovými a cholinergnými receptormi, nemá sedatívny účinok.

Pri perorálnom podaní sa rýchlo vstrebáva, jeho biologická dostupnosť je 100 %. Účinok lieku sa vyvíja 12 minút po jednorazovej dávke. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa pozoruje po 50 minútach. Vylučuje sa hlavne obličkami. Prideľuje sa materským mliekom.

Kontraindikované v prípade precitlivenosti na levocetirizín, závažnej renálnej insuficiencie, závažnej intolerancie galaktózy, nedostatku enzýmu laktázy alebo zhoršenej absorpcie glukózy a galaktózy, ako aj počas tehotenstva a laktácie.

Vedľajšie účinky sú zriedkavé: bolesť hlavy, ospalosť, slabosť, únava, nevoľnosť, sucho v ústach, bolesť svalov, búšenie srdca.

Antihistaminiká a tehotenstvo, laktácia

Terapia alergických ochorení u tehotných žien je obmedzená, pretože mnohé lieky sú nebezpečné pre plod, najmä v prvých 12-16 týždňoch tehotenstva.

Pri predpisovaní antihistaminík tehotným ženám je potrebné vziať do úvahy stupeň ich teratogenity. Všetky liečivé látky, najmä antialergické, sa delia do 5 skupín podľa toho, aké nebezpečné sú pre plod:

A - špeciálne štúdie ukázali, že liek nemá škodlivý účinok na plod;

B - pri vykonávaní pokusov na zvieratách neboli zistené žiadne negatívne účinky na plod, špeciálne štúdie na ľuďoch neboli vykonané;

C - odhalené pokusy na zvieratách negatívny vplyv lieky na plod, ale vo vzťahu k osobe sa to nepreukázalo; lieky tejto skupiny sa predpisujú tehotnej žene iba vtedy, keď očakávaný účinok prevyšuje riziko jeho škodlivých účinkov;

D - osvedčené Negatívny vplyv tohto lieku na ľudský plod, avšak jeho podanie je opodstatnené v určitých život ohrozujúce matky, situácie, kde viac bezpečné lieky boli neúčinné;

X - liek je určite nebezpečný pre plod a jeho poškodenie prevyšuje akýkoľvek teoreticky možný prínos pre telo matky. Tieto lieky sú absolútne kontraindikované u tehotných žien.

Systémové antihistaminiká počas tehotenstva sa používajú len vtedy, keď očakávaný prínos preváži možné riziko pre plod.

Žiadne z liečiv v tejto skupine nie je zaradené do kategórie A. Kategória B zahŕňa lieky 1. generácie - tavegil, difenhydramín, periitol; 2. generácia - loratadín, cetirizín. Kategória C zahŕňa allergodil, pipolfen.

Cetirizín je liekom voľby na liečbu alergických ochorení počas tehotenstva. Odporúča sa tiež loratadín a fexofenadín.

Použitie astemizolu a terfenadínu je neprijateľné pre ich výrazné arytmogénne a embryotoxické účinky.

Desloratadín, suprastin, levocetirizín prechádzajú cez placentu, a preto sú prísne kontraindikované u tehotných žien.

Pokiaľ ide o obdobie laktácie, možno povedať nasledovné... Opäť platí, že nekontrolovaný príjem týchto liekov dojčiacou matkou je neprijateľný, pretože neboli vykonané žiadne štúdie na ľuďoch o stupni ich prenikania do materského mlieka. Ak je to potrebné, v týchto liekoch môže mladá matka užívať ten, ktorý má povolené užívať jej dieťa (v závislosti od veku).

Na záver by som rád poznamenal, že aj keď tento článok podrobne popisuje najčastejšie používané lieky v terapeutickej praxi a uvádza ich dávkovanie, pacient by ich mal začať užívať až po konzultácii s lekárom!

Takmer každý má moderný človek v domácej lekárničke sú antihistaminiká, ktoré sa používajú na zmiernenie alergickej reakcie. Ale nie každý, kto ich užíva, vie, ako takéto lieky fungujú, ako ich správne užívať a čo znamená pojem „histamín“. Preto je potrebné pochopiť, v akých prípadoch to sú lieky Aké sú ich indikácie a kontraindikácie?

Histamín je biologicky aktívna látka produkovaná bunkami imunitného systému. Pôsobením na receptory umiestnené v tkanivách vnútorných orgánov vyvoláva v organizme rôzne fyziologické a patologické procesy.

Antihistaminiká blokujú produkciu histamínu, čo ich robí nevyhnutnými pri liečbe alergií, gastrointestinálnych, neurologických a iných patológií.

Kedy sa podávajú antihistaminiká?

Indikácie na užívanie antihistaminík sú nasledujúce patologické stavy:

• alergická rinitída;
• alergická konjunktivitída;
• atopická dermatitída;
• angioedém;
• reakcia tela na uhryznutie hmyzom;
• alergická reakcia na domáci prach, chlpy domácich zvierat;
• neznášanlivosť liekov;
• anafylaktické reakcie;
• exsudatívny alebo alergický erytém;
• psoriáza;
• alergia na chlad, teplo, chemikálie pre domácnosť a iné toxické látky;
• alergický kašeľ;
• potravinová alergia;
• bronchiálna astma.

Druhy antialergických liekov

V telesných tkanivách je prítomných niekoľko typov histamínových receptorov. Tie obsahujú:

• H1 (priedušky, črevá, srdcové cievy, centrálny nervový systém);
• H2 (žalúdočná sliznica, tepny, centrálny nervový systém, srdce, myometrium, tukové tkanivo, krvinky);
• H3 (CNS, kardiovaskulárny systém, tráviace orgány, horné dýchacie cesty).

Každá kompozícia antihistaminík ovplyvňuje iba určité skupiny receptorov, preto by ich mal predpisovať iba lekár.

Prvá generácia antihistaminík blokuje citlivosť H1 receptorov a pokrýva aj skupinu iných receptorov. Účinná látka, ktorý je súčasťou týchto liekov, preniká cez hematoencefalickú bariéru, čo spôsobuje vývoj vedľajšieho účinku - sedatívny účinok. To znamená, že tieto antihistaminiká spôsobujú u človeka ospalosť sprevádzanú pocitom únavy.

Liečba antihistaminikami prvej generácie nie je povolená, ak práca osoby, ktorá ich užíva, súvisí s koncentráciou.

Tento typ antihistaminík má iné vedľajšie účinky. Tie obsahujú:

• suché sliznice;
• zúženie priesvitu priedušiek;
• porušenie kresla;
• porušenie srdcového rytmu.

Tieto prostriedky pôsobia veľmi rýchlo, avšak účinok po ich užití trvá krátko. Prvá generácia antihistaminík je navyše návyková, preto by sa nemali užívať dlhšie ako 10 dní. Nie sú predpísané pre choroby žalúdka, ktoré sa vyskytujú v akútnej forme, ako aj v kombinácii s antidiabetikami a psychotropnými liekmi.

Antihistaminiká prvej generácie zahŕňajú:

Vývoj druhej generácie antihistaminík odstránil väčšinu nežiaducich účinkov. Výhody týchto liekov zahŕňajú:

• nedostatok sedácie (u obzvlášť citlivých pacientov sa môže vyskytnúť mierna ospalosť);
• pacient udržiava normálnu fyzickú a duševnú aktivitu;
• trvanie terapeutického účinku pretrváva počas celého dňa;
• Terapeutický účinok liekov pretrváva 7 dní po vysadení.

Vo všeobecnosti je účinok antihistaminík podobný predchádzajúcim liekom. Nie sú však návykové, a preto sa dĺžka liečby môže pohybovať od 3 dní do jedného roka. Takéto lieky by sa mali užívať opatrne u ľudí trpiacich kardiovaskulárnymi ochoreniami.

Antialergické lieky druhej generácie zahŕňajú:

Antihistaminiká tretej generácie sú selektívne a ovplyvňujú iba H3 receptory. Nepôsobia na centrálny nervový systém, a preto nespôsobujú ospalosť a únavu.

Hoci sú tieto antihistaminiká derivátmi predchádzajúcich, pri ich vývoji boli zohľadnené všetky existujúce nedostatky. Preto nezostali prakticky žiadne vedľajšie účinky.

Pomocou tohto typu antihistaminík sa úspešne liečia tieto choroby:

• rinitída;
• žihľavka;
• dermatitída;
• rinokonjunktivitída.

Medzi najobľúbenejšie antihistaminiká patria:

Kedy nie sú antihistaminiká predpísané?

Alergia je spoločníkom mnohých moderných ľudí, čo výrazne zvyšuje popularitu antihistaminík. Na farmaceutickom trhu existujú tri generácie antihistaminík. Posledné dve generácie majú oveľa menej kontraindikácií na použitie. Preto je potrebné zvážiť tie stavy, pri ktorých väčšina antihistaminík nie je predpísaná:

• precitlivenosť alebo individuálna intolerancia na zložky, ktoré tvoria prípravky;
• obdobie nosenia dieťaťa a dojčenia;
• vekové obmedzenia;
• závažné štádiá zlyhania pečene alebo obličiek.

Dávkovanie antihistaminík sa má vypočítať individuálne. Preto by ste sa pred ich užívaním mali poradiť so svojím lekárom. Pri niektorých ochoreniach môže lekár upraviť dávkovanie antialergickej látky smerom nadol, čím sa zabráni vzniku nežiaducich účinkov.

Ale keďže najväčší počet kontraindikácií je prítomný v liekoch prvej generácie, mala by sa im venovať osobitná pozornosť. Tieto lieky sa neodporúčajú pri nasledujúcich stavoch:

• v prvom trimestri tehotenstva;
• s glaukómom;
• s bronchiálnou astmou;
• so zväčšenou prostatou;
• v starobe.

Ako bolo uvedené vyššie, antihistaminiká prvej generácie majú výrazný sedatívny účinok. Tento vedľajší účinok sa zvyšuje, ak sa užívajú v kombinácii s alkoholom, antipsychotikami, trankvilizérmi a inými liekmi.

Ďalšie vedľajšie účinky zahŕňajú nasledujúce:

• závraty;
• tinitus;
• znížená zraková ostrosť;
• chvenie končatín;
• nespavosť;
• zvýšená nervozita;
• únava.

Antialergické lieky pre deti

Na odstránenie alergických prejavov u detí sa používajú antialergické lieky prvej generácie. Tie obsahujú:

Nevýhodou týchto liekov sú viaceré vedľajšie účinky, prejavujúce sa porušením funkcií trávenia, činnosti kardiovaskulárneho systému a centrálneho nervového systému. Preto sú predpísané deťom len so závažnými alergickými reakciami.

Bohužiaľ, u mnohých detí sa vyvinú chronické formy alergických ochorení. Aby sa minimalizoval negatívny vplyv na rastúci organizmus, pri liečbe chronických alergií sa predpisujú antihistaminiká novej generácie. Pre najmenšie deti sa vyrábajú vo forme kvapiek a pre staršie deti - vo forme sirupov.

Antihistaminiká 1. generácie

Autor: chemická štruktúra tieto lieky sú rozdelené do nasledujúcich skupín:

1) deriváty aminoalkyléterov - difenhydramín (difenhydramín, benadryl, alfadryl), amidryl atď.
2) deriváty etyléndiamínu - antergan (suprastin), alergan, dehistín, mepyramín atď.
3) deriváty fenotiazínov - prometazín (pipolfén, diprazín, fenergan), doxergan atď.
4) deriváty alkylamínov - feniramín (trimeton), triprolidín (actadil), dimetindín (fenostil) atď.
5) deriváty benzhydryléterov - klemastín (tavegil).
6) deriváty piperidínu - cyproheptadín (peritol), cyprodin, astonín atď.
7) deriváty chinuklidínu - quifenadín (fencarol), sequifenadín (bicarfen).
8) deriváty piperazínu - cyklizín, meklizín, chlórcyklizín atď.
9) deriváty alfakarbolínu - diazolín (omeril).

difenhydramín(difenhydramín, alfadril a pod.) má dosť vysokú antihistamínovú aktivitu, pôsobí lokálne anesteticky (znecitlivenie slizníc), znižuje kŕče hladkého svalstva, má lipofilitu a preniká hematoencefalickou bariérou, preto má výrazný sedatívum účinok, podobný účinku neuroleptických liekov, vo veľkých dávkach má hypnotický účinok. Tento liek a jeho analógy inhibujú vedenie nervovej excitácie v autonómnych gangliách a majú centrálny anticholinergný účinok, v súvislosti s tým zvyšujú suchosť slizníc a viskozitu sekrétov, môžu spôsobiť excitáciu, bolesť hlavy, chvenie, sucho v ústach, retencia moču, tachykardia, zápcha. Pridelené vnútri 2-3 krát denne, intramuskulárne.

Suprastin(chloropyramín) má výrazný antihistamínový a M-anticholinergný účinok, preniká hematoencefalickou bariérou, spôsobuje ospalosť, celkovú slabosť, suchosť slizníc a zvyšuje viskozitu sekrétov, podráždenie sliznice tráviaceho traktu, bolesti hlavy, sucho v ústach, zadržiavanie moču, tachykardia, glaukóm. Pridelené vnútri 2-3 krát denne, intramuskulárne.

prometazín(pipolfen, diprazin) má silnú antihistamínovú aktivitu, dobre sa vstrebáva a ľahko preniká hematoencefalickou bariérou pri rôznych spôsoboch podania, a preto má výraznú sedatívnu aktivitu, zvyšuje účinok narkotických, hypnotických, analgetických a lokálnych anestetík, znižuje telesný stav teplota, zabraňuje a upokojuje zvracanie. Má mierny centrálny a periférny anticholinergný účinok. o intravenózne podanie môže spôsobiť pokles systémového krvného tlaku, kolaps. Podávajú sa perorálne a intramuskulárne.

klemastin(tavegil) patrí medzi najbežnejšie a najúčinnejšie antihistaminiká 1. generácie, selektívne a aktívne blokuje H1 receptory, pôsobí dlhšie (8-12 hodín), zle preniká hematoencefalickou bariérou, preto nemá sedatívny účinok a nespôsobuje pokles krvného tlaku. Odporúča sa podávať pri akútnych alergických reakciách parenterálne (anafylaktický šok, ťažké formy alergickej dermatózy).

diazolin(omeril) má menšiu antihistamínovú aktivitu, ale prakticky nepreniká hematoencefalickou bariérou a nespôsobuje sedatívne a hypnotické účinky, je dobre znášaný.

Fenkarol(quifenadín) je originálne antihistaminikum, stredne blokuje H1 receptory a znižuje obsah histamínu v tkanivách, má nízku lipofilitu, nepreniká hematoencefalickou bariérou a nemá sedatívne a hypnotické účinky, nemá adrenolytické a anticholinergné činnosť, má antiarytmické pôsobenie. Deťom do 3 rokov sa predpisuje 0,005 g, od 3 do 12 rokov - 0,01 g, nad 12 rokov - 0,025 g 2-3 krát denne.

Peritol(cyproheptadín) stredne blokuje H1 receptory, má silnú antiserotonínovú aktivitu, ako aj M-anticholinergný účinok, preniká hematoencefalickou bariérou a má výrazný sedatívny účinok, znižuje hypersekréciu ACTH a somatotropínu, zvyšuje chuť do jedla a znižuje sekrécia žalúdočnej šťavy. Predpisuje sa deťom od 2 do 6 rokov - 6 mg v troch dávkach, starším ako 6 rokov - 4 mg 3-krát denne.

Porovnávacie charakteristiky najbežnejších antihistaminík 1. generácie sú uvedené v tabuľke. 3.

Tabuľka 3 Antihistaminiká 1. generácie odporúčané na liečbu alergickej patológie u detí

Možnosti / Akcie	difenhydramín	Tavegil	Suprastin	Fenkarol	diazolin	Peritol	Pipolfen
Sedácia	++	+/-	+	--	--	-	+++
M-cholinergný. Effect	+	+	+	--	+	+/-	+
Začiatok akcie	2 hodiny	2 hodiny	2 hodiny	2 hodiny	2 hodiny	2 hodiny	20 minút.
Polovičný život	4-6 hodín	1-2 hodiny	6-8 hodín	4-6 hodín	6-8 hodín	4-6 hodín	8-12 hodín
Frekvencia podávania za deň	3-4 krát	2 krát	2-3 krát	3-4 krát	1-3 krát	3-4 krát	2-3 krát
Čas aplikácie	po jedle	po jedle	pri jedení	po jedle	po jedle	po jedle	po jedle
Interakcia s inými liekmi	zvyšuje účinok hypnotík, neuroleptík, antikonvulzív	zvyšuje účinok hypnotík a inhibítorov MAO	mierne zvyšuje účinok hypnotík a neuroleptík	znižuje obsah histamínu v tkanivách, pôsobí antiarytmicky	-	má antiserotonínový účinok, znižuje sekréciu ACTH	zvyšuje účinok narkotických, hypnotických, lokálnych anestetík
Vedľajšie účinky	nepokoj, pokles krvného tlaku, sucho v ústach, ťažkosti s dýchaním	nie je predpísané pred 1 rokom, bronchospazmus, obštrukcia moču, zápcha	sucho v ústach, zvýšené hladiny transamináz, podráždenie žalúdočnej sliznice a 12-prst. vnútornosti	sucho v ústach, niekedy nevoľnosť	sucho v ústach, podráždenie sliznice žalúdka a 12-prst. vnútornosti	sucho v ústach, ospalosť, nevoľnosť	krátkodobý pokles krvného tlaku, zvýšené hladiny transamináz, fotosenzibilizačný účinok

Vlastnosti farmakologických účinkov antihistaminík 1. generácie

Ako je uvedené v tabuľke. 3, antihistaminiká prvej generácie nekompetitívnou a reverzibilnou inhibíciou H1 receptorov blokujú iné formácie receptorov, najmä cholinergné muskarínové receptory, a tak majú M1 cholinergný účinok. Ich pôsobenie podobné atropínu môže spôsobiť suchosť slizníc a zhoršiť bronchiálnu obštrukciu. Na dosiahnutie výrazného antihistamínového účinku sú potrebné vysoké koncentrácie týchto liekov v krvi, čo si vyžaduje použitie veľkých dávok. Okrem toho tieto zlúčeniny pôsobia rýchlo po podaní, avšak krátkodobo, čo si vyžaduje ich opakované použitie (4-6 krát) počas dňa. Je dôležité poznamenať, že antihistaminiká majú účinok na centrálny nervový systém, prenikajú cez hematoencefalickú bariéru a môžu spôsobiť blokádu H1 receptorov v bunkách centrálnej nervový systém, čo spôsobuje ich nežiaduci sedatívny účinok.

Najdôležitejšou vlastnosťou týchto liečiv, ktorá určuje ľahkosť prenikania cez hematoencefalickú bariéru, je ich lipofilita. Sedatívne účinky týchto liekov, od miernej ospalosti až po hlboký spánok, sa môžu často vyskytnúť aj pri ich zvyčajných terapeutických dávkach. V podstate všetky antihistaminiká 1. generácie majú výrazný sedatívny účinok v rôznej miere, najvýraznejší u fenotiazínov (pipolfén), etanolamínov (difenhydramín), piperidínov (peritol), etyléndiamínov (suprastin), v menšej miere u alkylamínov a derivátov benzhydryléteru (klemastín , tavegil). Sedatívny účinok prakticky chýba u derivátov chinuklidínu (fencarol).

Ďalšími nežiaducimi prejavmi pôsobenia týchto liekov na centrálny nervový systém sú poruchy koordinácie, závraty, pocit letargie, znížená schopnosť koncentrácie. Niektoré antihistaminiká 1. generácie vykazujú vlastnosti lokálnych anestetík, majú schopnosť stabilizovať biomembrány a predĺžením refraktérnej fázy môžu spôsobiť srdcové arytmie. Niektoré lieky tejto skupiny (pipolfen), potencujúce účinky katecholamínov, spôsobujú kolísanie krvného tlaku (tab. 3).

Z nežiaducich účinkov týchto liekov treba poznamenať aj zvýšenie chuti do jedla, najvýraznejšie u piperidínov (peritol) a výskyt funkčných porúch tráviaceho traktu (nauzea, vracanie, dyskomfort v epigastrickej oblasti), častejšie sa prejavujúce pri užívaní etyléndiamínov (suprastin, diazolin). U väčšiny antihistaminík 1. generácie sa maximálne koncentrácie dosiahnu po 2 hodinách. Negatívnou charakteristikou H1-antagonistov 1. generácie je však pomerne častý rozvoj tachyfylaxie - zníženie terapeutickej účinnosti pri ich dlhodobom užívaní (tab. 4).

Tabuľka 4 Nežiaduce vedľajšie účinky antihistaminík prvej generácie:

• 1. Výrazný sedatívny a hypnotický účinok
• 2. Negatívny vplyv na centrálny nervový systém - zhoršená koordinácia, závraty, znížená koncentrácia
• 3. M-cholinergný (atropínu podobný) účinok
• 4. Rozvoj tachyfylaxie
• 5. Krátka doba pôsobenia a opakované použitie

Kvôli zvláštnostiam farmakologické pôsobenie Antihistaminiká 1. generácie majú v súčasnosti určité obmedzenia na ich použitie (tab. 5). Preto, aby sa zabránilo tachyfylaxii, pri predpisovaní týchto liekov by sa mali striedať každých 7-10 dní.

Tabuľka 5 Obmedzenia klinického použitia antihistaminík prvej generácie:

• asteno-depresívny syndróm;
• bronchiálna astma, glaukóm;
• spastické javy v oblasti pyloru alebo dvanástnika;
• atónia čriev a močového mechúra;
• všetky činnosti, ktoré si vyžadujú aktívnu pozornosť a rýchlu reakciu

Nežiaduce účinky antihistaminík 1. generácie tak obmedzujú najmä v posledných rokoch ich použitie v lekárskej praxi. Avšak relatívne nízke náklady na tieto lieky a rýchla akcia dovoľte nám odporučiť tieto lieky na liečbu akútneho obdobia alergických ochorení u detí v krátkom priebehu (7 dní). V akútnom období a najmä pri ťažkých formách alergickej dermatózy u detí, kedy je potrebná parenterálna aplikácia antihistaminík a s prihliadnutím na skutočnosť, že zatiaľ neexistujú takéto lieky 2. generácie, je najúčinnejší tavegil, ktorý pôsobí dlhšie ( 8-12 hodín), má mierne sedatívny účinok a nespôsobuje pokles krvného tlaku. o anafylaktický šok tavegil je tiež liekom voľby. Menej účinný v takýchto prípadoch je suprastin. Pri subakútnom priebehu alergických dermatóz a najmä pri ich svrbivých formách (atopická dermatitída, akútna a chronická žihľavka). u detí s astenodepresívnym syndrómom možno použiť antihistaminiká 1. generácie, hlavne bez sedácie - fenkarol a diazolín, ktoré treba predpisovať krátkodobo - 7-10 dní. Pri alergickej rinitíde (sezónnej a celoročnej) a polinóze je použitie antihistaminík 1. generácie nežiaduce, pretože s M-cholinergným účinkom môžu spôsobiť vysušenie slizníc, zvýšiť viskozitu sekrétu a prispieť k rozvoju sinusitída a sinusitída a pri bronchiálnej astme - spôsobujú alebo zhoršujú bronchospazmus. Vzhľadom na výrazný kardiovaskulárny účinok je použitie pipolfénu v rôzne formy ach alergické ochorenia sú teraz výrazne obmedzené.

Antihistaminiká 2. generácie

V alergologickej praxi sa v posledných rokoch hojne využívajú antihistaminiká 2. generácie. Tieto lieky majú oproti liekom 1. generácie množstvo výhod (tabuľka 6)

Tabuľka 6 Účinky antihistaminík druhej generácie

• 1. Majú veľmi vysokú špecifickosť a afinitu k H1 receptorom
• 2. Nevyvolávajte blokádu iných typov receptorov
• 3. Nemajú M-anticholinergný účinok
• 4. V terapeutických dávkach neprenikajú hematoencefalickou bariérou, nemajú sedatívne a hypnotické účinky
• 5. Majú rýchly nástup účinku a výrazné trvanie hlavného účinku (až 24 hodín)
• 6. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu
• 7. Nezistil sa žiadny vzťah medzi absorpciou lieku a príjmom potravy
• 8. Dá sa aplikovať kedykoľvek
• 9. Nevyvolávajte tachyfylaxiu
• 10. Jednoduché použitie (1 krát za deň)

Je zrejmé, že tieto lieky spĺňajú základné požiadavky na ideálne antihistaminiká, ktoré by mali rýchlo prejaviť účinok, pôsobiť dlhodobo (do 24 hodín) a byť pre pacientov bezpečné. Tieto požiadavky z veľkej časti spĺňajú antihistaminiká 2. generácie: klaritín (loratadín), zyrtec (cetirizín), kestin (ebastín) (tabuľka 7).

Tabuľka 7 Antihistaminiká 2. generácie odporúčané na liečbu alergickej patológie u detí

možnosti akcie	terfenadín (terfen)	Astemizol (hismanal)	Claritin (loratadín)	Zyrtec (cytirizín)	Kestin (ebastine)
Sedácia	nie	možno	nie	možno	nie
M-cholinergný. Effect	existuje	existuje	nie	nie	nie
Začiatok akcie	1-3 hodiny	2-5 dní	30 minút	30 minút	30 minút
Polovičný život	4-6 hodín	8-10 dní	12-20 hodín	7-9 hodín	24 hodín
Frekvencia podávania za deň	1-2 krát	1-2 krát	1krát	1krát	1krát
Spojte sa s jedlom	nie	Áno	nie	nie	nie
Čas aplikácie	kedykoľvek, najlepšie nalačno	nalačno alebo 1 hodinu pred jedlom	Kedykoľvek	v 2. polovici dňa, lepšie pred spaním	Kedykoľvek
Farmakologická inkompatibilita s inými liekmi		Erytromycín, oleandomycín, klaritromycín, mykosolón			Erytromycín, kenolon
Vedľajšie účinky	Komorové arytmie, predĺženie Q-T interval bradykardia, synkopa, bronchospazmus, hypokaliémia, hypomagneziémia, zvýšená aktivita transamináz	Ventrikulárne arytmie, bradykardia, synkopa, bronchospazmus, zvýšená aktivita transamináz, nie je indikované pre deti do 12 rokov	Sucho v ústach (zriedkavé)	Sucho v ústach (niekedy)	Sucho v ústach (zriedkavé), bolesť brucha (zriedkavé)
Účinnosť pri
atopická dermatitída:	+/-	+/-	++	++	++
s urtikáriou	+/-	+/-	+++	++	+++
Nabrať váhu	nie	do 5-8 kg za 2 mesiace	nie	nie	nie

klaritín (loratadín) je najrozšírenejším antihistaminikom, má špecifický blokujúci účinok na H1 receptory, ku ktorým má veľmi vysokú afinitu, nevykazuje anticholinergnú aktivitu a preto nespôsobuje suchosť slizníc a bronchospazmus.

Claritin rýchlo pôsobí na obe fázy alergickej reakcie, inhibuje produkciu veľkého množstva cytokínov, priamo inhibuje expresiu bunkových adhéznych molekúl (ICAM-1, VCAM-1, LFA-3, P-selektíny a E-selektíny) , znižuje tvorbu leukotriénu C4, tromboxánu A2, faktorov chemotaxie eozinofilov a aktivácie krvných doštičiek. Klaritín teda účinne zabraňuje vzniku alergického zápalu a má výrazný antialergický účinok (Leung D., 1997). Tieto vlastnosti klaritínu boli základom pre jeho použitie ako základného lieku pri liečbe takých alergických ochorení, akými sú alergická nádcha, konjunktivitída a senná nádcha.

Claritin tiež pomáha znižovať bronchiálnu hyperreaktivitu, zvyšuje úsilný výdychový objem (FEV1) a špičkový výdychový prietok, čo podmieňuje jeho priaznivý účinok pri bronchiálnej astme u detí.

Claritin je účinný a v súčasnosti je možné ho použiť ako alternatívnu protizápalovú liečbu najmä pri ľahkej perzistujúcej bronchiálnej astme, ako aj pri takzvanej kašľovej variante bronchiálnej astmy. Okrem toho tento liek nepreniká hematoencefalickou bariérou, neovplyvňuje aktivitu NKS a nezosilňuje účinok sedatív a alkoholu. Sedatívny účinok klaritínu nie je väčší ako 4 %, to znamená, že sa zisťuje na úrovni placeba.

Claritin neovplyvňuje nepriaznivo kardiovaskulárny systém dokonca aj pri koncentráciách prevyšujúcich terapeutickú dávku 16-krát. Zrejme je to dané prítomnosťou niekoľkých ciest jeho metabolizmu (hlavná cesta vedie cez oxygenázovú aktivitu izoenzýmu CYP3A4 systému cytochrómu P-450 a alternatívna cesta cez izoenzým CYP2D6), takže klaritín je kompatibilný s makrolidy a antimykotiká deriváty imidazolu (ketokonazol a pod.), ako aj s množstvom iných liekov, čo je kľúčové pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Claritin je dostupný v tabletách po 10 mg a vo forme sirupu, z ktorých 5 ml obsahuje 5 mg liečiva.

Tablety Claritin sa predpisujú deťom od 2 rokov v primeranom veku. Maximálna plazmatická hladina liečiva sa dosiahne do 1 hodiny po požití, čo zaisťuje rýchly nástup účinku. Príjem potravy, porucha funkcie pečene a obličiek neovplyvňujú farmakokinetiku klaritínu. Uvoľňovanie klaritínu nastáva po 24 hodinách, čo vám umožňuje užívať ho 1 krát denne. Dlhodobé užívanie Claritinu nespôsobuje tachyfylaxiu a závislosť, čo je dôležité najmä pri liečbe svrbivých foriem alergickej dermatózy (atopická dermatitída, akútna a chronická žihľavka a strofulus) u detí. Účinnosť klaritínu sme skúmali u 147 pacientov s rôznymi formami alergických dermatóz s dobrým terapeutickým účinkom v 88,4 % prípadov. najlepší efekt získané pri liečbe akútnej a najmä chronickej urtikárie (92,2 %), ako aj atopickej dermatitídy a strofulusu (76,5 %). Vzhľadom na vysokú účinnosť klaritínu v liečbe alergickej dermatózy a jeho schopnosť inhibovať produkciu leukotriénov sme študovali jeho vplyv na aktivitu biosyntézy eikozanoidov granulocytmi periférnej krvi u pacientov s atopickou dermatitídou. Biosyntéza prostanoidov leukocytmi periférnej krvi bola študovaná rádioizotopovou metódou s použitím značenej kyseliny arachidónovej v podmienkach in vitro.

Počas liečby klaritínom u pacientov s atopickou dermatitídou sa zistilo zníženie biosyntézy študovaných eikosanoidov. Zároveň najvýraznejšie klesla biosyntéza PgE2 – o 54,4 %. Produkcia PgF2a, TxB2 a LTV4 sa znížila v priemere o 30,3 % a biosyntéza prostacyklínu sa znížila o 17,2 % v porovnaní s úrovňou pred liečbou. Tieto údaje poukazujú na významný vplyv klaritínu na mechanizmy vzniku atopickej dermatitídy u detí. Je zrejmé, že zníženie tvorby prozápalového PTV4 a proagregátového TxB2 na pozadí relatívne nezmenenej biosyntézy prostacyklínu je dôležitým príspevkom klaritínu k normalizácii mikrocirkulácie a zníženiu zápalu pri liečbe atopickej dermatitídy. Preto by sa pri komplexnej terapii alergických dermatóz u detí mali brať do úvahy odhalené zákonitosti účinkov klaritínu na mediátorové funkcie eikosanoidov. Naše údaje nám umožňujú dospieť k záveru, že vymenovanie klaritínu je obzvlášť vhodné pri alergických kožných ochoreniach u detí. Pri dermorespiračnom syndróme u detí je účinným liekom aj klaritín, ktorý môže súčasne ovplyvniť kožné a respiračné prejavy alergií. Užívanie klaritínu pri dermorespiračnom syndróme počas 6-8 týždňov pomáha zlepšiť priebeh atopickej dermatitídy, redukovať príznaky astmy, optimalizovať vonkajšie dýchanie, znižovať bronchiálnu hyperreaktivitu a redukovať prejavy alergickej rinitídy.

Zyrtec(Cetirizín) je farmakologicky aktívny nemetabolizovateľný produkt, ktorý má špecifický blokujúci účinok na H1 receptory. Liek má výrazný antialergický účinok, pretože inhibuje histamínovo závislú (skorú) fázu alergickej reakcie, znižuje migráciu zápalových buniek a inhibuje uvoľňovanie mediátorov zapojených do neskorej fázy alergickej reakcie.

Zyrtec znižuje hyperreaktivitu bronchiálneho stromu, nemá M-anticholinergný účinok, preto je široko používaný pri liečbe alergickej rinitídy, konjunktivitídy, pollinózy, ako aj v kombinácii s bronchiálna astma. Droga nemá nepriaznivý vplyv na srdce.

Zyrtec je dostupný v tabletách po 10 mg a kvapkách (1 ml = 20 kvapiek = 10 mg), ktoré sa vyznačujú rýchlym nástupom klinického účinku a predĺženým účinkom v dôsledku jeho nevýznamného metabolizmu. Predpisuje sa deťom vo veku od dvoch rokov: od 2 do 6 rokov, 0,5 tablety alebo 10 kvapiek 1-2 krát denne, pre deti vo veku 6-12 rokov - 1 tableta alebo 20 kvapiek 1-2 krát denne.

Liečivo nespôsobuje tachyfylaxiu a môže sa používať dlhodobo, čo je dôležité pri liečbe alergických kožných lézií u detí. Napriek náznakom absencie výrazného sedatívneho účinku pri užívaní Zyrtecu sme v 18,3 % pozorovaní zistili, že liek aj v terapeutických dávkach vyvoláva sedatívny účinok. V tejto súvislosti je potrebná opatrnosť pri užívaní Zyrtecu spolu so sedatívami z dôvodu možného zosilnenia ich účinku, ako aj pri patológii pečene a obličiek. Pozitívny terapeutický účinok použitia Zirteku sme dosiahli v 83,2% prípadov liečby alergických dermatóz u detí. Tento účinok bol obzvlášť výrazný pri svrbivých formách alergických dermatóz.

Kestin(Ebastín) má výrazný selektívny H1-blokujúci účinok bez toho, aby spôsoboval anticholinergné a sedatívne účinky, rýchlo sa vstrebáva a takmer úplne metabolizuje v pečeni a črevách, pričom sa mení na aktívny metabolit karbastin. Užívanie kestínu s mastnými jedlami zvyšuje jeho vstrebávanie a tvorbu carebastinu o 50 %, čo však neovplyvňuje klinický účinok. Liečivo je dostupné v tabletách po 10 mg a používa sa u detí starších ako 12 rokov. Výrazný antihistamínový účinok nastáva 1 hodinu po požití a trvá 48 hodín.

Kestin je účinný pri liečbe alergickej nádchy, konjunktivitídy, polinózy, ako aj pri komplexnej terapii rôznych foriem alergickej dermatózy - najmä chronickej recidivujúcej žihľavky a atopickej dermatitídy.

Kestin nespôsobuje tachyfylaxiu a môže sa používať dlhodobo. Zároveň sa neodporúča prekračovať jeho terapeutické dávky a byť opatrný pri predpisovaní ketínu v kombinácii s makrolidmi a niektorými antimykotickými liekmi, pretože môže spôsobiť kardiotoxický účinok. Napriek rozšíreniu liekov 2. generácie, ako je terfenadín a astemizol, neodporúčame ich použitie pri liečbe alergických ochorení u detí, pretože po určitom čase od začiatku používania týchto liekov (od roku 1986) sa objavili klinické a farmakologické údaje, ktoré naznačujú škodlivý účinok týchto liekov na kardiovaskulárny systém a pečeň (srdcové arytmie, predĺženie Q-T intervalu, bradykardia, hepatotoxicita). Úmrtnosť bola stanovená u 20 % pacientov liečených týmito liekmi. Preto sa tieto lieky majú používať opatrne, neprekračovať terapeutickú dávku a nepoužívať u pacientov s hypokaliémiou, srdcovými arytmiami, vrodeným predĺžením QT intervalu a najmä v kombinácii s makrolidmi a antimykotikami.

Farmakoterapia alergických ochorení u detí sa tak v posledných rokoch dopĺňa nová skupinaúčinné antagonisty H1 receptora, ktoré nemajú množstvo negatívnych vlastností liekov prvej generácie. Podľa moderných predstáv by ideálne antihistaminikum malo rýchlo vykazovať účinok, pôsobiť dlhodobo (až 24 hodín) a byť pre pacientov bezpečné. Výber takéhoto lieku by sa mal vykonávať s prihliadnutím na individualitu pacienta a charakteristiky klinické prejavy alergickej patológie, ako aj pri zohľadnení zákonov farmakokinetiky lieku. Spolu s tým by sa pri hodnotení priority predpisovania moderných antagonistov H1 receptorov mala venovať osobitná pozornosť klinickej účinnosti a bezpečnosti takýchto liekov pre pacienta. Výberové kritériá pre antihistaminiká druhej generácie sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8 Kritériá výberu antihistaminík druhej generácie

	Claritin	Zyrtec	Astemizol	terfenadín	Kestin
Klinická účinnosť
Celoročná alergická rinitída	++	++	++	++	++
Sezónne	+++	+++	+++	+++	+++
Atopická dermatitída	++	++	++	++	++
Úle	+++	+++	+++	+++	+++
Strofulus	+++	+++	+++	+++	+++
Toxidermia	+++	+++	+++	+++	+++
Bezpečnosť
Sedácia	nie	Áno	nie	nie	nie
Posilnenie účinku sedatív	nie	Áno	nie	nie	nie
Kardiotoxický účinok: Rozšírenie Q-T, hypokaliémia	nie	nie	Áno	Áno	v dávke vyššej ako 20 mg
Súbežné podávanie s makrolidmi a niektorými antimykotickými liekmi	nespôsobuje vedľajšie účinky	nespôsobuje vedľajšie účinky	kardiotoxický účinok	kardiotoxický účinok	v dávke vyššej ako 20 mg je možný vplyv na krvný obeh
Interakcia s jedlom	nie	nie	Áno	nie	nie
Anticholinergný účinok	nie	nie	nie	nie	nie

Naše štúdie a klinické pozorovania naznačujú, že takéto antihistaminikum druhej generácie, ktoré spĺňa vyššie uvedené podmienky, je klinicky účinné a bezpečné pri liečbe alergických ochorení u detí, je predovšetkým klaritínu, a potom - zyrtec.

Histamínová patofyziológia aH 1- histamínové receptory

Histamín a jeho účinky sprostredkované cez H1 receptory

Stimulácia H 1 receptorov u ľudí vedie k zvýšeniu tonusu hladkého svalstva, vaskulárnej permeabilite, svrbeniu, spomaleniu atrioventrikulárneho vedenia, tachykardii, aktivácii vetiev blúdivého nervu, ktorý inervuje dýchacie cesty, zvýšeniu hladín cGMP, zvýšeniu pri tvorbe prostaglandínov atď. V tabuľke. 19-1 znázorňuje lokalizáciu H 1 receptory a cez ne sprostredkované účinky histamínu.

Tabuľka 19-1. Lokalizácia H 1 receptory a cez ne sprostredkované účinky histamínu

Úloha histamínu v patogenéze alergie

Histamín hrá vedúcu úlohu pri rozvoji atopického syndrómu. Pri alergických reakciách sprostredkovaných IgE veľké množstvo histamínu vstupuje do tkanív zo žírnych buniek, čo pôsobením na H 1 receptory spôsobuje výskyt nasledujúcich účinkov.

V hladkých svaloch veľkých ciev, priedušiek a čriev spôsobuje aktivácia H1 receptorov zmenu v konformácii Gp proteínu, čo následne vedie k aktivácii fosfolipázy C, ktorá katalyzuje hydrolýzu inozitoldifosfátu na inozitoltrifosfát. a diacylglyceroly. Zvýšenie koncentrácie inozitoltrifosfátu vedie k otvoreniu vápnikových kanálov v ER („kalcium depot“), čo spôsobí uvoľnenie vápnika do cytoplazmy a zvýšenie jeho koncentrácie vo vnútri bunky. To vedie k aktivácii kalcium/kalmodulín-dependentnej kinázy ľahkých reťazcov myozínu, a teda ku kontrakcii buniek hladkého svalstva. V experimente histamín spôsobuje dvojfázovú kontrakciu hladkého svalstva priedušnice, ktorá pozostáva z rýchlej fázovej kontrakcie a pomalej tonickej zložky. Experimenty ukázali, že rýchla fáza kontrakcie týchto hladkých svalov závisí od intracelulárneho vápnika, zatiaľ čo pomalá fáza závisí od vstupu extracelulárneho vápnika cez pomalé vápnikové kanály odblokované antagonistami vápnika. Histamín, ktorý pôsobí prostredníctvom H 1 receptorov, spôsobuje kontrakciu hladkých svalov dýchacieho traktu, vrátane priedušiek. V horných úsekoch dýchacieho traktu je viac histamínových H1 receptorov ako v dolných, čo je podstatné v stupni závažnosti bronchospazmu v bronchioloch pri interakcii histamínu s týmito receptormi. Histamín vyvoláva bronchiálnu obštrukciu v dôsledku priameho účinku na hladké svaly dýchacieho traktu, pričom reaguje s histamínovými H 1 receptormi. Okrem toho histamín prostredníctvom H 1 receptorov zvyšuje sekréciu tekutín a elektrolytov v dýchacích cestách a spôsobuje zvýšenú tvorbu hlienu a edém dýchacích ciest. Pacienti s bronchiálnou astmou sú pri vykonávaní histamínového provokačného testu 100-krát citlivejší na histamín ako zdraví jedinci.

V endoteli malých ciev (postkapilárne venuly) je vazodilatačný účinok histamínu sprostredkovaný cez H 1 receptory pri alergických reakciách reaginového typu (cez H 2 receptory buniek hladkého svalstva venulov, pozdĺž adenylátcyklázovej dráhy). Aktivácia H 1 receptorov vedie (cez fosfolipázovú dráhu) k zvýšeniu intracelulárnej hladiny vápnika, ktorý spolu s diacylglycerolom aktivuje fosfolipázu A 2, čo spôsobuje nasledovné účinky.

Lokálne uvoľňovanie endotel-relaxačného faktora. Vstupuje do susedných buniek hladkého svalstva a aktivuje guanylátcyklázu. V dôsledku toho sa zvyšuje koncentrácia cGMP, ktorá aktivuje cGMP-dependentnú proteínkinázu, čo vedie k zníženiu intracelulárneho vápnika. Pri súčasnom znížení hladiny vápnika a zvýšení hladiny cGMP dochádza k relaxácii buniek hladkého svalstva postkapilárnych venul, čo vedie k rozvoju edému a erytému.

Pri aktivácii fosfolipázy A2 sa zvyšuje syntéza prostaglandínov, hlavne vazodilatátora prostacyklínu, čo tiež prispieva k tvorbe edému a erytému.

Klasifikácia antihistaminík

Existuje niekoľko klasifikácií antihistaminík (blokátorov histamínových H1 receptorov), hoci žiadna z nich sa nepovažuje za všeobecne akceptovanú. Podľa jednej z najpopulárnejších klasifikácií sú antihistaminiká rozdelené na lieky I a II generácie podľa času vzniku. Lieky prvej generácie sa bežne nazývajú aj sedatíva (podľa dominantného nežiaduceho účinku), na rozdiel od nesedatív druhej generácie. Medzi antihistaminiká prvej generácie patria: difenhydramín (difenhydramín*), prometazín (diprazín*, pipolfen*), klemastín, chlórpyramín (suprastin*), hifenadín (fenkarol*), sequifenadín (bicarfen*). Antihistaminiká druhej generácie: terfenadín*, astemizol*, cetirizín, loratadín, ebastín, cyproheptadín, oxatomid*9, azelastín, akrivastín, mebhydrolín, dimetinden.

V súčasnosti je zvykom izolovať tretiu generáciu antihistaminík. Zahŕňa zásadne nové lieky - aktívne metabolity, ktoré sa okrem vysokej antihistamínovej aktivity vyznačujú absenciou sedatívnych účinkov a kardiotoxickým účinkom charakteristickým pre lieky druhej generácie. III. generácia antihistaminík zahŕňa fexofenadín (telfast *), desloratadín.

Okrem toho tým chemická štruktúra antihistaminiká sa delia do niekoľkých skupín (etanolamíny, etyléndiamíny, alkylamíny, deriváty alfakarbolínu, chinuklidín, fenotiazín *, piperazín * a piperidín *).

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky antihistaminík

Väčšina používaných antihistaminík má špecifické farmakologické vlastnosti, čo ich charakterizuje ako samostatnú skupinu. Patria sem tieto účinky: antipruritické, dekongestívne, antispastické, anticholinergné, antiserotonínové, sedatívne a lokálne anestetikum, ako aj prevencia bronchospazmu vyvolaného histamínom.

Antihistaminiká sú antagonistami histamínového Hi receptora a ich afinita k týmto receptorom je oveľa nižšia ako afinita histamínu (tabuľka 19-2). Preto tieto lieky nie sú schopné vytesniť histamín spojený s receptorom, len blokujú neobsadené alebo uvoľnené receptory.

Tabuľka 19-2. Porovnávacia účinnosť antihistaminík podľa stupňa blokády H 1- histamínové receptory

V súlade s tým, blokátory H 1 Histamínové receptory sú najúčinnejšie v prevencii okamžitých alergických reakcií a v prípade rozvinutej reakcie zabraňujú uvoľňovaniu nových častí histamínu. Väzba antihistaminík na receptory je reverzibilná a počet blokovaných receptorov je priamo úmerný koncentrácii liečiva v mieste receptora.

Molekulárny mechanizmus účinku antihistaminík možno znázorniť schémou: blokáda H 1 receptora - blokáda fosfoinozitidovej dráhy v bunke - blokáda účinkov histamínu. Väzba liečiv na histamínový H 1 receptor vedie k „blokácii“ receptora, t.j. zabraňuje naviazaniu histamínu na receptor a spusteniu kaskády v bunke pozdĺž fosfoinozitidovej dráhy. Väzba antihistamínového liečiva na receptor teda spôsobuje spomalenie aktivácie fosfolipázy C, čo vedie k zníženiu tvorby inozitoltrifosfátu a diacylglycerolu z fosfatidylinozitolu, v dôsledku čoho sa spomaľuje uvoľňovanie vápnika z intracelulárnych zásob. . Zníženie uvoľňovania vápnika z intracelulárnych organel do cytoplazmy v rôznych typoch buniek vedie k zníženiu podielu aktivovaných enzýmov, ktoré sprostredkovávajú účinky histamínu v týchto bunkách. V hladkých svaloch priedušiek (ako aj v gastrointestinálnom trakte a veľkých cievach) sa spomaľuje aktivácia kalcium-kalmodulín-dependentnej kinázy ľahkých reťazcov myozínu. To zabraňuje kontrakcii hladkých svalov spôsobených histamínom, najmä u pacientov s bronchiálnou astmou. Pri bronchiálnej astme je však koncentrácia histamínu v pľúcnom tkanive taká vysoká, že moderné H1-blokátory nie sú schopné týmto mechanizmom blokovať účinky histamínu na priedušky. V endotelových bunkách všetkých postkapilárnych venulov bránia antihistaminiká vazodilatačnému účinku histamínu (priamo aj prostredníctvom prostaglandínov) pri lokálnych a generalizovaných alergických reakciách (histamín pôsobí aj cez histamínové H 2 receptory buniek hladkého svalstva

venula cez adenylátcyklázovú dráhu). Blokáda histamínových H1 receptorov v týchto bunkách bráni zvýšeniu intracelulárnych hladín vápnika, v konečnom dôsledku spomaľuje aktiváciu fosfolipázy A2, čo vedie k rozvoju nasledujúcich účinkov:

Spomalenie lokálneho uvoľňovania endotel-relaxačného faktora, ktorý preniká do susedných buniek hladkého svalstva a aktivuje guanylátcyklázu. Inhibícia aktivácie guanylátcyklázy znižuje koncentráciu cGMP, potom klesá frakcia aktivovanej cGMP-dependentnej proteínkinázy, čo zabraňuje poklesu hladín vápnika. Normalizácia hladiny vápnika a cGMP zároveň bráni relaxácii buniek hladkého svalstva postkapilárnych venul, to znamená, že zabraňuje vzniku edému a erytému spôsobeného histamínom;

Zníženie aktivovanej frakcie fosfolipázy A2 a zníženie syntézy prostaglandínov (hlavne prostacyklínu), vazodilatácia je blokovaná, čo zabraňuje vzniku edému a erytému spôsobeného histamínom jeho druhým mechanizmom účinku na tieto bunky.

Na základe mechanizmu účinku antihistaminík by sa tieto lieky mali predpisovať na prevenciu alergických reakcií typu reagin. Vymenovanie týchto liekov v prípade rozvinutej alergickej reakcie je menej účinné, pretože neodstraňujú príznaky rozvinutej alergie, ale zabraňujú ich výskytu. Blokátory histamínových H1-receptorov zabraňujú reakcii hladkého svalstva priedušiek na histamín, znižujú svrbenie a zabraňujú histamínom sprostredkovanej expanzii malých ciev a ich priepustnosti.

Farmakokinetika antihistaminík

Farmakokinetika blokátorov histamínu prvej generácie H1-receptorov sa zásadne líši od farmakokinetiky liekov druhej generácie (tabuľka 19-3).

Prienik antihistaminík prvej generácie cez BBB vedie k výraznému sedatívnemu účinku, ktorý sa považuje za významnú nevýhodu tejto skupiny liekov a výrazne obmedzuje ich použitie.

Antihistaminiká druhej generácie sú relatívne hydrofilné, a preto neprenikajú do BBB, a preto nespôsobujú sedatívny účinok. Je známe, že 80 % astemizolu* sa vylúči 14 dní po poslednej dávke a terfenadín* o 12 dní neskôr.

Výrazná ionizácia difenhydramínu pri fyziologických hodnotách pH a aktívna nešpecifická interakcia so sérom

Perorálny albumín spôsobuje jeho účinok na H1-histamínové receptory umiestnené v rôznych tkanivách, čo vedie k pomerne výrazným vedľajším účinkom tohto lieku. V krvnej plazme sa maximálna koncentrácia liečiva stanoví 4 hodiny po jeho podaní a rovná sa 75-90 ng / l (v dávke 50 mg). Polčas rozpadu je 7 hodín.

Maximálna koncentrácia klemastínu sa dosiahne 3-5 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 2 mg. Polčas rozpadu je 4-6 hodín.

Terfenadín* sa pri perorálnom podaní rýchlo vstrebáva. Metabolizované v pečeni. Maximálna koncentrácia v tkanivách sa stanoví 0,5-1-2 hodiny po užití lieku, polčas je

Maximálna hladina nezmeneného astemizolu * sa zaznamená do 1-4 hodín po užití lieku. Jedlo znižuje absorpciu astemizolu * o 60 %. Najvyššia koncentrácia liečiva v krvi pri jednorazovom perorálnom užití nastáva po 1 hodine.Polčas liečiva je 104 hodín.Hydroxyastemizol a norastemizol sú jeho aktívne metabolity. Astemizol * prechádza placentou v malom množstve - do materského mlieka.

Maximálna koncentrácia oxatomidu * v krvi sa stanoví 2-4 hodiny po požití. Polčas rozpadu je 32-48 hodín Hlavnou metabolickou cestou je aromatická hydroxylácia a oxidatívna dealkylácia na dusíku. 76 % absorbovaného liečiva sa viaže na plazmatický albumín, 5 až 15 % sa vylučuje do materského mlieka.

Tabuľka 19-3. Farmakokinetické parametre niektorých antihistaminík

Maximálna hladina cetirizínu v krvi (0,3 μg / ml) sa stanoví 30-60 minút po užití tohto lieku v dávke 10 mg. Renálna

klírens cetirizínu je 30 mg / min, polčas je asi 9 hodín.Liek je stabilne spojený s krvnými bielkovinami.

Maximálna plazmatická koncentrácia akrivastínu sa dosiahne 1,4-2 hodiny po podaní. Polčas je 1,5-1,7 hod.Dve tretiny liečiva sa vylučujú v nezmenenej forme obličkami.

Loratadín sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte a po 15 minútach sa stanoví v krvnej plazme. Jedlo neovplyvňuje stupeň absorpcie liekov. Polčas rozpadu lieku je 24 hodín.

Antihistaminiká 1. generácie

Pre blokátory H 1 -receptorov histamínu prvej generácie sú niektoré znaky charakteristické.

sedatívne pôsobenie. Väčšina antihistaminík prvej generácie, ľahko rozpustných v lipidoch, dobre preniká cez BBB a viaže sa na H1 receptory mozgu. Zdá sa, že sedatívny účinok sa vyvíja s blokádou centrálnych serotonínových a m-cholinergných receptorov. Stupeň rozvoja sedatívneho účinku sa mení od stredného po závažný a zvyšuje sa pri kombinácii s alkoholom a psychotropnými liekmi. Niektoré lieky z tejto skupiny sa používajú ako lieky na spanie (doxylamín). Zriedkavo sa namiesto sedácie objavuje psychomotorická agitácia (častejšie v stredných terapeutických dávkach u detí a vo vysokých toxických dávkach u dospelých). Vzhľadom na sedatívny účinok liekov sa nemôžu používať počas obdobia práce vyžadujúcej pozornosť. Všetky blokátory H 1 -receptorov histamínu prvej generácie zosilňujú účinok sedatív a hypnotík, narkotických a nenarkotických analgetík, inhibítorov monoaminooxidázy a alkoholu.

anxiolytický účinok, charakteristické pre hydroxyzín. Tento účinok sa pravdepodobne vyskytuje v dôsledku potlačenia aktivity niektorých častí subkortikálnych útvarov mozgu hydroxyzínom.

účinok podobný atropínu. Tento účinok je spojený s blokádou m-cholinergných receptorov, najcharakteristickejších pre etanolamíny a etyléndiamíny. Charakterizované suchom v ústach, retenciou moču, zápchou, tachykardiou a rozmazaným videním. Pri nealergickej rinitíde sa účinnosť týchto liekov zvyšuje v dôsledku blokády m-cholinergných receptorov. Je však možné zvýšiť bronchiálnu obštrukciu v dôsledku zvýšenia viskozity spúta, čo je nebezpečné pri bronchiálnej astme. Blokátory H1-receptorov generácie histamínu I môžu exacerbovať glaukóm a spôsobiť akútnu retenciu moču pri adenóme prostaty.

Antiemetický a antihypertenzívny účinok. Tieto účinky môžu súvisieť aj s centrálnym m-anticholinergným účinkom týchto liekov. Difenhydramín, prometazín, cyklizín*, mecli-

zine * znižuje stimuláciu vestibulárnych receptorov a inhibuje funkciu labyrintu, a preto sa môže použiť pri kinetóze.

Niektoré blokátory H 1 -receptorov histamínu znižujú príznaky parkinsonizmu, ktorý je spôsobený blokádou centrálnych m-cholinergných receptorov.

Antitusický účinok. Najcharakteristickejší pre difenhydramín sa realizuje v dôsledku priameho pôsobenia na centrum kašľa v predĺženej mieche.

Antiserotonínový účinok. V najväčšej miere ho má cyproheptadín, preto sa používa pri migréne.

Účinok blokády adrenalínových receptorov 1 s periférnou vazodilatáciou je charakteristický najmä pre lieky fenotiazínovej série. To môže viesť k prechodnému zníženiu krvného tlaku.

Lokálne anestetikumúčinok je typický pre väčšinu liekov tejto skupiny. Lokálny anestetický účinok difenhydramínu a prometazínu je silnejší ako účinok novokaínu*.

Tachyfylaxia- Znížený antihistamínový účinok dlhodobé užívanie potvrdzujúce potrebu striedania liekov každé 2-3 týždne.

Farmakodynamika blokátorov H1-receptorov generácie histamínu I

Všetky blokátory H 1 -receptorov histamínu prvej generácie sú lipofilné a okrem H 1 -receptorov histamínu blokujú aj m-cholínergné receptory a serotonínové receptory.

Pri predpisovaní blokátorov histamínových receptorov je potrebné vziať do úvahy fázový priebeh alergického procesu. Blokátory histamínových H1 receptorov by sa mali používať najmä na prevenciu patogenetických zmien pri údajnom stretnutí pacienta s alergénom.

Blokátory H 1 -receptorov generácie histamínu I neovplyvňujú syntézu histamínu. Vo vysokých koncentráciách sú tieto lieky schopné spôsobiť degranuláciu mastocytov a uvoľnenie histamínu z nich. Blokátory H1-receptorov histamínu sú účinnejšie v prevencii pôsobenia histamínu ako v odstraňovaní následkov jeho vplyvu. Tieto lieky inhibujú reakciu hladkého svalstva priedušiek na histamín, znižujú svrbenie, zabraňujú histamínu zvyšovať vazodilatáciu a zvyšujú ich priepustnosť a znižujú sekréciu žliaz s vnútornou sekréciou. Je dokázané, že blokátory H 1 -receptorov histamínu 1. generácie majú priamy bronchodilatačný účinok a čo je najdôležitejšie, zabraňujú uvoľňovaniu histamínu zo žírnych buniek a krvných bazofilov, čo sa považuje za základ užívania týchto liekov .

ako preventívne opatrenie. V terapeutických dávkach výrazne neovplyvňujú kardiovaskulárny systém. Pri nútenom intravenóznom podaní môžu spôsobiť zníženie krvného tlaku.

Blokátory H1-receptorov histamínu I. generácie sú účinné v prevencii a liečbe alergickej rinitídy (účinnosť asi 80 %), konjunktivitídy, svrbenia, dermatitídy a žihľavky, angioedém, niektoré typy ekzémov, anafylaktický šok, s edémom spôsobeným hypotermiou. Blokátory H 1 -receptorov histamínu prvej generácie sa používajú spolu so sympatomimetikami pri alergickej rinoree. Piperazín* a deriváty fenotiazínu* sa používajú na prevenciu nevoľnosti, vracania a závratov spôsobených náhlymi pohybmi pri Meniérovej chorobe, zvracaním po anestézii, nevoľnosti z ožiarenia a ranným zvracaním u tehotných žien.

Lokálna aplikácia týchto liekov zohľadňuje ich antipruritický, anestetický a analgetický účinok. Neodporúča sa ich užívať dlhodobo, pretože mnohé z nich môžu spôsobiť precitlivenosť a majú fotosenzibilizačný účinok.

Farmakokinetika blokátorov histamínových H-receptorov 1. generácie

Blokátory H 1 -receptorov histamínu prvej generácie sa od liekov druhej generácie líšia krátkou dobou účinku s relatívne rýchlym nástupom klinického účinku. Účinok týchto liekov nastáva v priemere 30 minút po užití lieku, vrchol dosahuje do 1-2 hodín Trvanie účinku antihistaminík prvej generácie je 4-12 hodín.metabolizmus a vylučovanie obličkami.

Väčšina blokátorov histamínu prvej generácie H1-receptorov sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Tieto lieky prechádzajú cez BBB, placentu a tiež vstupujú do materského mlieka. Najvyššie koncentrácie týchto liekov sa nachádzajú v pľúcach, pečeni, mozgu, obličkách, slezine a svaloch.

Väčšina blokátorov H 1 -receptorov generácie histamínu I sa metabolizuje v pečeni zo 70-90%. Indukujú mikrozomálne enzýmy, ktoré pri dlhšom užívaní môžu znížiť ich terapeutický účinok, ako aj účinok iných liekov. Metabolity mnohých antihistaminík sa vylučujú do 24 hodín močom a len malé množstvá sa vylučujú nezmenené.

Vedľajšie účinky a kontraindikácie na vymenovanie

Nežiaduce účinky spôsobené H1 blokátormi histamínových receptorov prvej generácie sú uvedené v tabuľke. 19-4.

Tabuľka 19-4. Nežiaduce účinky antihistaminík 1. generácie

Veľké dávky blokátorov histamínových H1 receptorov môžu spôsobiť nepokoj a kŕče, najmä u detí. Pri týchto príznakoch by sa nemali používať barbituráty, pretože to spôsobí aditívny účinok a výraznú depresiu dýchacieho centra. Cyklizín* a chlórcyklizín* sú teratogénne a nemali by sa používať na zvracanie u tehotných žien.

Liekové interakcie

Blokátory H 1 -receptorov histamínovej I generácie zosilňujú účinky narkotických analgetík, etanolu, tabletky na spanie, trankvilizéry. Môže zvýšiť účinok stimulantov CNS u detí. Pri dlhodobom používaní tieto lieky znižujú účinnosť steroidov, antikoagulancií, fenylbutazónu (butadión *) a iných liekov, ktoré sa metabolizujú v pečeni. Ich kombinované použitie s anticholinergikami môže viesť k nadmernému zvýšeniu ich účinkov. Inhibítory MAO zvyšujú účinok antihistaminík. Niektoré lieky prvej generácie zosilňujú účinok adrenalínu a norepinefrínu na kardiovaskulárny systém. Blokátory histamínových H1-receptorov prvej generácie sa predpisujú na prevenciu klinických príznakov alergie, najmä rinitídy, ktorá často sprevádza atopickú bronchiálnu astmu, na zmiernenie anafylaktického šoku.

Antihistaminiká II a III generácie

Lieky druhej generácie zahŕňajú terfenadín *, astemizol *, cetirizín, mekvipazín *, fexofenadín, loratadín, ebastín až po tretiu generáciu blokátorov histamínových H1-receptorov - fexofenadín (telfast *).

Blokátory H1-receptorov generácií histamínu II a III možno rozlíšiť nasledovne:

Vysoká špecifickosť a vysoká afinita k Hi histamínovým receptorom bez účinku na serotonínové a m-cholinergné receptory;

Rýchly nástup klinického účinku a trvanie účinku, ktoré sa zvyčajne dosiahne vysokým stupňom väzby na bielkoviny, akumuláciou liečiva alebo jeho metabolitu v tele a oneskoreným vylučovaním;

Minimálny sedatívny účinok pri použití liekov v terapeutických dávkach; niektorí pacienti môžu pociťovať miernu ospalosť, ktorá je zriedkavo dôvodom na prerušenie liečby;

Nedostatok tachyfylaxie pri dlhodobom používaní;

Schopnosť blokovať draslíkové kanály v bunkách prevodového systému srdca, čo je spojené s predĺžením intervalu Q-T a porušenie srdcového rytmu (ventrikulárna tachykardia typu "pirueta").

V tabuľke. 19-5 prezentované Porovnávacie charakteristiky niektoré blokátory H 1 -receptorov histamínu II generácie.

Tabuľka 19-5. Porovnávacie charakteristiky blokátorov H1-receptorov generácie histamínu II

Koniec tabuľky. 19-5

Farmakodynamika blokátorov histamínových H-receptorov II generácie

Astemizol * a terfenadín * nemajú cholínový a β-adrenergný blokátor. Astemizol * blokuje α-adrenergné a serotonínové receptory len vo vysokých dávkach. Blokátory histamínových H1 receptorov druhej generácie majú slabý terapeutický účinok pri bronchiálnej astme, pretože hladké svaly priedušiek a prieduškových žliaz sú ovplyvnené nielen histamínom, ale aj leukotriénmi, faktorom aktivujúcim krvné doštičky, cytokínmi a inými mediátormi, ktoré spôsobujú rozvoj choroba. Použitie iba blokátorov H 1 -receptorov histamínu nezaručuje úplnú úľavu od alergického bronchospazmu.

Vlastnosti farmakokinetiky blokátorov H1-receptorov generácie histamínu II Všetky blokátory H 1 -receptorov generácie histamínu II pôsobia dlhodobo (24-48 hodín) a čas na rozvoj účinku je krátky - 30-60 minút. Asi 80 % astemizolu * sa vylúči 14 dní po poslednej dávke a terfenadín * - po 12 dňoch. Kumulatívny účinok týchto liekov, ktorý sa vyskytuje bez zmeny funkcií centrálneho nervového systému, umožňuje ich široké využitie v ambulantnej praxi u pacientov so sennou nádchou, žihľavkou, nádchou, neurodermatitídou atď. Blokátory H 1 -receptorov histamínu II. generácie sa používajú pri liečbe pacientov s bronchiálnou astmou s individuálnym výberom dávok.

Pre blokátory H1-receptorov generácie histamínu II je v rôznej miere charakteristický kardiotoxický účinok v dôsledku blokovania

každý draslíkový kanál kardiomyocytov a vyjadrené predĺžením intervalu Q-T a arytmia na elektrokardiograme.

Riziko tohto vedľajší účinok zvyšuje pri kombinácii antihistaminík s inhibítormi izoenzýmu cytochrómu P-450 3A4 (príloha 1.3): antimykotiká (ketokonazol a itrakonazol *), makrolidy (erytromycín, oleandomycín a klaritromycín), antidepresíva (fluoxetín, sertralín), pri pití a parox grapefruitovej šťavy a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Kombinované použitie vyššie uvedených makrolidov s astemizolom * a terfenadínom * vedie v 10 % prípadov ku kardiotoxickému účinku spojenému s predĺžením intervalu QT. Azitromycín a diritromycín * sú makrolidy, ktoré neinhibujú izoenzým 3A4, a preto nespôsobujú predĺženie intervalu Q-T pri súčasnom užívaní s blokátormi H 1 -receptorov histamínu druhej generácie.