Moderné metódy liečby imunitnej trombocytopénie. Perspektívy použitia rituximabu pri ľudských autoimunitných ochoreniach Interakcie s inými účinnými látkami

MabThera významne znižuje riziko závažného krvácania u ľudí so život ohrozujúcou autoimunitnou poruchou.
Nové údaje prezentované na 50. výročnom kongrese Americkej hematologickej spoločnosti ukázali, že tí pacienti s neliečenou idiopatickou trombocytopenickou purpurou, ktorí boli liečení MabTherou v kombinácii so štandardnou liečbou, výrazne menej krvácali. dlhý termín než tie, na ktoré MabThera nebola na zozname receptov. Liek pomohol udržať počet krvných doštičiek v krvi na úrovni, ktorá zabránila potenciálne život ohrozujúcemu krvácaniu v životne dôležitých orgánoch, ako je mozog.
Ľudia s chronickou idiopatickou trombocytopenickou purpurou a veľmi nízkym počtom krvných doštičiek žijú s neustálou hrozbou krvácania. Cieľom liečby je zastaviť pokles hladín krvných doštičiek a tým zabrániť možnosti krvácania. "Tieto nové údaje ukazujú, že MabThera dáva pacientom trpiacim touto nevyliečiteľnou chorobou skutočnú nádej na dlhší život," povedal Francesco Zaya, vedúci univerzity v Udine v Taliansku a vedúci výskumného tímu tohto lieku.
Idiopatická trombocytopenická purpura je autoimunitné ochorenie, pri ktorom telo ničí vlastnú krv a hematopoetické telieska nevytvárajú dostatok krviniek na svoju ochranu.
To znamená, že krv sa nezráža správne. Výsledkom je krvácanie z nosa, ďasien, vnútorností, či dokonca mozgu. Chronická idiopatická trombocytopenická purpura zvyčajne postihuje dospelých a je najčastejšia u žien.
Francesco Zaya sa domnieva, že „správa o objavení sa takéhoto lieku je mimoriadne dobrou správou pre nositeľov tohto potenciálne život ohrozujúceho ochorenia, pretože doteraz existujúce formy liečby viedli iba k úľave od symptómov, ale nie k úplnému vyliečeniu“. ."
Cieľom výskumu Francesca Zayu bolo zhodnotiť účinok monoklonálnych protilátok MabThery v kombinácii s kortikosteroidom dexametazónom u dospelých pacientov s neliečenou trombocytopenickou purpurou. Do štúdie, ktorá prebiehala od júla 2005 do júna 2007, bolo zaradených 101 pacientov s počtom krvných doštičiek nižším ako 20 x 10E 9 / l. Z toho 49 pacientov bolo liečených mabtherou v kombinácii s dexametazónom a 52 pacientov bolo liečených samotným dexametazónom. Po prvých šiestich mesiacoch liečby počet krvných doštičiek u pacientov z prvej skupiny prekročil 50 x 10E9 / l. Takéto výsledky nám nepochybne umožňujú dospieť k záveru, že existujú pozitívne indikácie na liečbu idiopatickej trombocytopenickej purpury pomocou MabThery.

Pri život ohrozujúcom krvácaní sa majú podávať transfúzie krvných doštičiek, intravenózne kortikosteroidy, intravenózny anti-D imunoglobulín a IVIG.

ITP je zvyčajne výsledkom pôsobenia autoprotilátok proti štrukturálnym antigénom krvných doštičiek. Počas detskej ITP môže byť autoprotilátka spojená s vírusovými antigénmi. Spúšťač u dospelých nie je známy.

Symptómy a príznaky imunitnej trombocytopénie

Symptómy a príznaky sú petechie, purpura a slizničné krvácanie. Gastrointestinálne krvácanie a hematúria sú pri ITP zriedkavé. Slezina nie je zväčšená, s výnimkou prípadov infekcie so sprievodnou vírusovou infekciou detí. ITP je tiež spojená so zvýšeným rizikom trombózy.

Diagnóza imunitnej trombocytopénie

U pacientov s izolovanou trombocytopéniou je podozrenie na ITP. Keďže neexistujú žiadne špecifické prejavy ITP, príčiny izolovanej trombocytopénie (napríklad drogy, alkohol, lymfoproliferatívne ochorenia, iné autoimunitné ochorenia, vírusové infekcie) by sa mali pri vykonávaní vylúčiť klinické hodnotenie a testovanie. Zvyčajne sú pacientom predpísané koagulačné štúdie, testy funkcie pečene a testy na hepatitídu C a HIV. Vyšetrenie protidoštičkových protilátok nemá pre diagnostiku a liečbu význam.

Diagnostikovať výskum kostná dreň nevyžaduje sa, ale má sa vykonať v prípadoch, keď sa okrem trombocytopénie zistia aj abnormality v krvi alebo krvnom nátere; kedy Klinické príznaky nie sú typické. U pacientov s ITP vyšetrenie kostnej drene odhalí normálny alebo mierne zvýšený počet megakaryocytov v inak normálnej vzorke kostnej drene.

Prognóza imunitnej trombocytopénie

Deti sa zvyčajne spontánne zotavia (aj zo závažnej trombocytopénie) počas niekoľkých týždňov alebo mesiacov.

Dospelí môžu zaznamenať spontánnu remisiu, ale zriedka sa to vyskytuje po prvom roku choroby. U mnohých pacientov však choroba prebieha v mierna forma(tj počet krvných doštičiek > 30 000 / μl) s minimálnym alebo žiadnym krvácaním; takéto prípady sú bežnejšie, ako sa predtým predpokladalo, mnohé z nich, ktoré sa predtým zistili pri automatizovanom počte krvných doštičiek, sa teraz určujú pomocou všeobecná analýza krvi. Iní pacienti majú významnú symptomatickú trombocytopéniu, hoci život ohrozujúce krvácanie a smrť sú zriedkavé.

Liečba imunitnej trombocytopénie

• Perorálne kortikosteroidy.
• Intravenózny imunoglobulín (IVIG).
• Intravenózny anti-D imunoglobulín.
• Splenektómia.
• Agonisty trombopoetínu.
• Rituximab.
• Iné imunosupresíva.
• Pre závažné krvácanie: IVIG, intravenózne podanie anti-D imunoglobulín, intravenózne kortikosteroidy a/alebo transfúzie krvných doštičiek.

Dospelí s krvácaním a počtom krvných doštičiek<30 000/мкл на начальном этапе обычно назначают пероральные кортикостероиды. Альтернативой (но менее эффективной) кортикостероидному режиму является дексаметазон. Если присутствует сильное кровотечение или есть необходимость быстро увеличить количество тромбоцитов, то к кортикостероидам может быть добавлен ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин, У большинства пациентов количество тромбоцитов увеличивается через 2-4 недели; однако при постепенном уменьшении применения кортикостероида у пациентов возникает рецидив. Повторное лечение кортикостероидами может быть эффективным, но увеличивает риск побочных эффектов. Прием кортикостероидов следует прекратить после первых нескольких месяцев; нужно попробовать другие препараты для избежания спленэктомии.

Splenektómiou možno dosiahnuť úplnú remisiu asi u dvoch tretín pacientov s relapsom, ale zvyčajne sa vykonáva u pacientov s ťažkou trombocytopéniou, krvácaním a nemusí byť vhodná pre pacientov s miernym ochorením. Ak možno trombocytopéniu kontrolovať medikamentóznou liečbou, splenektómia sa často odkladá o 6–12 mesiacov, aby sa umožnila spontánna remisia.

Druhá línia liečebnej terapie je pre pacientov, ktorí sa snažia odložiť splenektómiu v nádeji na spontánnu remisiu; tých, ktorí nie sú kandidátmi na splenektómiu alebo ju odmietajú, a tých, pre ktorých je splenektómia neúčinná. Títo pacienti majú zvyčajne počet krvných doštičiek<10 000 до 20 000/мкл (и, следовательно, подвержены риску кровотечения). Вторая линия медицинской терапии включает агонисты тромбопоэтина, ритуксимаб и другие иммунодепрессанты. Уровень восприимчивости к агонистам тромбоэтина, таким как ромипластин и эльтромбопаг, более 85%. Тем не менее, агонисты тромбоэтина нужно вводить непрерывно, чтобы поддерживать число тромбоцитов >50 000 / μl. Citlivosť na rituximab dosahuje 57 %, ale iba 21 % dospelých pacientov zostáva po 5 rokoch v remisii. Pacienti so závažnou symptomatickou trombocytopéniou, ktorí nereagujú na iné lieky, môžu vyžadovať intenzívnu imunosupresiu liekmi, ako sú cyklofosfamid a azatioprín.

Deťom sa zvyčajne poskytuje podporná starostlivosť. väčšina z nich sa spontánne uzdraví. Dokonca aj po mesiacoch alebo rokoch trombocytopénie väčšina detí zažíva spontánne remisie. Ak dôjde ku krvácaniu zo sliznice, možno predpísať kortikosteroidy alebo IVIG. Použitie kortikosteroidov a IVIG je kontroverzné, pretože zvýšený počet krvných doštičiek nemusí zlepšiť klinický výsledok. Splenektómia sa u detí robí len zriedka. Ak sa však ťažká symptomatická trombocytopénia pozoruje 6 mesiacov alebo dlhšie, potom sa zvažuje možnosť splenektómie.

Fagocytárna blokáda sa dosiahne IVIG alebo anti-D imunoglobulínom. Vysoká dávka metylprednizolónu je lacnejšia ako IVIG alebo intravenózny anti-D imunoglobulín, ľahšie sa používa, ale je menej účinný. Pacientom s ITP a život ohrozujúcim krvácaním sa podávajú aj transfúzie krvných doštičiek. Transfúzia krvných doštičiek sa nepoužíva profylakticky.

Na dočasné zvýšenie počtu krvných doštičiek pri extrakcii zubov, pôrode alebo iných invazívnych zákrokoch možno použiť aj perorálne kortikosteroidy, IVIG alebo intravenózny anti-D imunoglobulín.

IAT je ochorenie charakterizované izolovaným poklesom počtu krvných doštičiek periférnej krvi (menej ako 150x10 * 9 / l) v dôsledku reakcie autoprotilátok s antigénmi krvných doštičiek a následnou deštrukciou v RES, najmä v slezine, a poklesom priemerná dĺžka života krvných doštičiek.

Epidemiológia.
Incidencia IAT je v priemere 60 prípadov na milión obyvateľov. Ženy ochorejú častejšie ako muži.

Etiológia nie je nainštalovaný.
Existuje súvislosť medzi výskytom IAT a vírusovou alebo menej často bakteriálnou infekciou.

Patogenéza.
IAT je protilátkové (autoimunitné) a imunokomplexné (heteroimunitné) ochorenie. Vyvíja sa v dôsledku vystavenia krvným doštičkám protidoštičkových AT, ktoré patria do Fg triedy G.
Hlavným miestom produkcie antitrombonitárneho AT je slezina.
Slúži tiež ako hlavné miesto deštrukcie krvných doštičiek naplnených AT.
Životnosť krvných doštičiek s IAT je znížená na niekoľko hodín, zatiaľ čo normálne je to 8-10 dní.

Klinické prejavy hemoragická diatéza petechiálno-škvrnitého typu sa vyvíja s trombocytopéniou menšou ako 30x10 * 9 / l.
Charakterizované tým, že sa na koži a slizniciach objavujú bezbolestné, bez známok zápalu, malé bodkovité hemoragické vyrážky - petechie a (alebo) bodkovité (asi 1-2 cm v priemere), nie napäté, neodlupujúce sa krvácania do tkaniva - "modriny" .
Vyskytuje sa opakované krvácanie z nosa, krvácanie z tráviaceho traktu, krvácanie z maternice, hematúria, krvácania do sietnice so stratou zraku a krvácania do mozgu a jeho membrán a iné vnútorné krvácania.
Lokalizácia hemoragických vyrážok je typická na dolných končatinách a dolnej polovici tela, hlavne pozdĺž prednej plochy brušnej steny. Krvácanie sa najčastejšie objavuje najskôr na miestach, kde je koža stlačená alebo odieraná odevom.
IAT môže byť akútna (častejšie u detí) a chronická (dospelí).

Diagnostika.
Prejavy hemoragickej diatézy petechiálno-škvrnitého typu. Periférna krv: prítomnosť IAT bude indikovaná izolovaným poklesom počtu krvných doštičiek bez zmeny iných parametrov hemogramu, často je veľkosť krvných doštičiek zvýšená.
Pri objemovej strate krvi sa môže vyvinúť retikulocytóza a hypochrómna (mikrocytárna) anémia.
ESR je zvyčajne zvýšená.
Trvanie Dukeho krvácania sa predĺžilo.
Čas zrážania krvi podľa Lee-Whiteovej metódy zostáva v normálnom rozmedzí. Sťahovanie krvnej zrazeniny sa spomalí.
Pri automatickom počítaní počtu krvných doštičiek na analyzátore pomocou EDTA je potrebné pamätať na možnosť pseudotrombocytopénie (artefakt).

Prítomnosť cirkulujúcich autoprotilátok sa zistí u menej ako 50 % pacientov.
Absencia protilátok proti krvným doštičkám neodmieta diagnózu IAT.
Na konečné overenie diagnózy je potrebné vykonať morfologické vyšetrenie kostnej drene a imunologickú štúdiu.

Patomorfológia kostná dreň: hyperplázia megakaryocytových elementov bez známok dysplázie.
Neexistujú žiadne zmeny v erytroidných a myeloidných zárodkoch.
Je zvýšený počet zrelých megakaryocytov, medzi nimi prevládajú bunky s veľkým jadrom a širokou cytoplazmou, z ktorých sa aktívne „oddeľujú“ krvné doštičky.
Pri IT s počtom krvných doštičiek menším ako (20-10) x10 * 9 / l prevládajú v kostnej dreni megakaryocyty bez známok aktívneho „šnurovania“, ktoré nie je spojené s dysfunkciou megakaryocytov, ale s účinkom zvýšeného spotreba.

Diferenciálna diagnostika.
Diagnóza IAT je založená na trombocytopénii, ak sú vylúčené všetky ostatné možné príčiny:
1. Vrodená neimunitná trombocytopénia.
2. Sekundárna autoimunitná trombocytopénia pri infekcii HIV, iných autoimunitných ochoreniach (kolagenóza, najmä SLE, CAH), chronických lymfoproliferáciách, pri užívaní liekov vyvolávajúcich autoimunitnú trombocytopéniu (heparínom indukovaná trombocytopénia).
3. Získaná imunitná trombocytopénia (lieková potransfúzna trombocytopénia – kinín, kinidín, zlato, sulfónamidy, digitoxín, tiazidy atď.).
4. Získaná neimunitná trombocytopénia (ťažké infekcie, trombotická trombocytopenická purpura, DIC, hadie uhryznutie, hypoxia, srdcové chyby, popáleniny, hypersplenizmus, lieky).
5. Trombocytopénia spojená s malígnymi ochoreniami.

Liečba.
Vyžaduje sa vyhľadávanie a sanitácia ložísk infekcie.
Pacienti s hladinou krvných doštičiek nad 30x10 * 9 / l nepotrebujú liečbu, ak nepodstúpia zákroky s možným rozvojom krvácania (operácie, extrakcie zubov, pôrod).

Prijateľné hladiny krvných doštičiek pre rôzne intervencie:
1. Stomatológia - viac ako 10x10 * 9 / l
2. Extrakcia zuba - viac ako 30x10 * 9 / l
3. Malé prevádzky - viac ako 50x10 * 9 / l
4. Veľké prevádzky - viac ako 80x10 * 9 / l.
Pri použití vyššie uvedených kritérií je však potrebné brať do úvahy individuálny prístup k pacientovi a prítomnosť prejavov hemoragickej diatézy.

Ako lieky prvej línie sa predpisuje GCS - perorálny prednizolón v dávke 2 mg / kg telesnej hmotnosti denne počas 2-4 týždňov. Známky účinnosti terapie sú absencia nových hemoragických vyrážok a (alebo) zastavenie krvácania. Počet krvných doštičiek sa začína zvyšovať 5. až 6. deň po začiatku liečby.

Po normalizácii parametrov periférnej krvi sa dávka prednizolónu pomaly znižuje až do úplného zrušenia.
Pri parenterálnom podaní sa má dávka GCS zvýšiť (pri intravenóznom podaní sa dávka zvýši trikrát v porovnaní s dávkou prijatou perorálne).
Intramuskulárny spôsob podávania akýchkoľvek liekov na trombocytopéniu akejkoľvek etiológie je neprijateľný z dôvodu vysokého rizika vzniku intramuskulárnych hematómov.
Ak sa účinok terapie nepozoruje v stanovenom časovom rámci alebo je výsledok neuspokojivý, potom sa dávka prednizolónu zvýši jeden a pol až dvakrát.
Po dosiahnutí účinku sa znižuje až do úplného zrušenia.
U 2/3 pacientov môže terapia GCS dosiahnuť úplnú odpoveď.
Ak po vysadení lieku alebo pri pokuse o zníženie dávky dôjde k relapsu ochorenia, je nutný návrat k pôvodným alebo vyšším dávkam hormónov.
Liečba kortikosteroidmi sa má prerušiť u pacientov bez odpovede po 4 týždňoch liečby.

Pri neúplnom alebo neuspokojivom účinku terapie GCS počas niekoľkých mesiacov (zvyčajne 3-4) sú indikácie na použitie opatrení druhej línie terapie - splenektómie, ktorá poskytuje stabilný pozitívny účinok u viac ako 3/4 pacientov s tým.

Prognosticky priaznivým znakom účinnosti splenektómie je dobrý, ale nestabilný efekt terapie GCS.
Miesto splenektómie v terapii IAT je v súčasnosti kontroverzné. Mnoho kliník stále používa splenektómiu ako druhú líniu terapie u pacientov rezistentných na terapiu GCS alebo so skorými relapsmi po GCS.

Iní autori uprednostňujú použitie splenektómie ako tretej a dokonca štvrtej línie po použití mabthery a imunoglobulínov.
Splenektómia sa vykonáva pri počte krvných doštičiek 30x10 * 9 / l a viac.
U pacientov s nižšími dávkami je potrebná terapia GCS (prednizolón 1-2 mg/kg/deň alebo dexametazón 40 mg/deň x 4 dni) alebo intravenózny imunoglobulín.

V niektorých prípadoch je počas operácie potrebná substitučná liečba suspenziou krvných doštičiek alebo čerstvou zmrazenou plazmou.

Pri splenektómii sa takmer okamžite po podviazaní ciev sleziny pozoruje zvýšenie hladín krvných doštičiek a v prvých dňoch po splenektómii sa často pozoruje trombocytóza, čo je prognosticky priaznivý znak.

Imunoglobulíny.
V niektorých krajinách sa ako prvá línia terapie používajú imunoglobulíny v kombinácii s kortikosteroidmi.
Ukázalo sa tiež použitie imunoglobulínov ako druhej línie.
IV imunoglobulíny sú účinné u 75% pacientov, žiaľ, efekt monoterapie imunoglobulínmi u väčšiny pacientov nepresiahne 3-4 týždne, a preto je hlavnou indikáciou tejto terapie nutnosť rýchleho zvýšenia hladiny krvných doštičiek pred plánovanými operáciami .

Rituximab (mabthera) - MCA k antigénu B-lymfocytov CD20, sa v súčasnosti čoraz častejšie používa ako druhá alebo tretia línia pred splenektómiou: 375 mg/m2 IV po kvapkách 1 krát za nel až 4 infúzie.
Liečba pacientov s recidivujúcou IAT po splenektómii alebo v prítomnosti kontraindikácií (odmietnutia) splenektómie zahŕňa:
1. Vysoké dávky GCS
A. Dexametazón 40 mg x 4 dni perorálne každých 28 dní x 6 cyklov. B. Metylprednizolón 30 mg / kg / deň IV x 3 dni s následným znížením dávky na 20 mg / kg / deň počas 4 dní; 5 mg / kg / deň x 1 týždeň; 2 mg / kg / deň x 1 týždeň; 1 mg/kg/deň x 1 týždeň
Hladina krvných doštičiek sa u všetkých pacientov zvyšuje o 3-5 dní, ale trvanie účinku nepresahuje niekoľko týždňov a je porovnateľné s imunoglobulínmi.
Odporúča sa pri rýchlom prechodnom zvýšení počtu krvných doštičiek.

2. Vysoké dávky intravenóznych imunoglobulínov: 1 g / kg denne x 2 dni, často v kombinácii s kortikosteroidmi.
Intravenózny anti-D imunoglobulín je indikovaný len u Rh + pacientov a zvyšuje počet krvných doštičiek u 79 – 90 % dospelých pacientov.

3. Alkaloidy vinca ružového (vinkristín, vinblastín).
Vinkristín 1 mg IV 1-krát týždenne x 4-6 týždňov.
Vinblastín 5-10 mg IV týždenne x 4-6 týždňov

4. Danazol 200 mg x 2-4 krát denne minimálne 2 mesiace.
Odpoveď sa pozoruje u 60% pacientov.
Pri kontinuálnom užívaní viac ako rok pretrvávajú remisie aj po vysadení lieku.
Pri aplikácii po dobu 6 mesiacov alebo menej sa pozorujú časté recidívy.
5. Imunosupresíva: azatioprín 2 mg/kg (maximálne 150 mg/deň) alebo cyklofosfamid 200-400 mg/deň v kúrovej dávke 6-8 g.
cyklosporín A; dapson - 75-100 mg / deň perorálne, odpoveď sa pozoruje u 50% pacientov.

6. Interferón-a.
7. Rituximab (mabthera) MCA na CD20.
8. Campath (campath-1H) MCA až CD 56.
9. Sell-sept (mekofenolát mofetil).

Je tiež možné uskutočniť imunoadsorpciu a lasmaferézu.
Symptomatická liečba hemoragickej diatézy zahŕňa najmä lokálne prostriedky: hemostatickú špongiu, kryoterapiu, elektrokoaguláciu, tampóny s kyselinou e-aminokaprónovou.
V niektorých prípadoch môžete použiť lieky, ktoré zlepšujú agregáty krvných doštičiek - etamsylát alebo dicinón.

Transfúzia krvných doštičiek by sa mala vykonávať len v prípade prísnych indikácií, ako je hrozba krvácania do mozgu alebo ťažké neliečiteľné krvácanie.

Je potrebné použiť kvalitnú (maximálne očistenú od zvyšných bunkových elementov periférnej krvi) doštičkovú hmotu získanú metódou hardvérovej trombocytaferézy od minimálneho počtu darcov.

Predpoveď.
Pri adekvátnej terapii je prognóza pacientov s IAT priaznivá. Letalita je asi 10%.
Hlavnou príčinou smrti pacientov je cerebrálne krvácanie.
Prevencia. Neexistuje žiadna účinná prevencia IAT.
Riziko vzniku IAT v dôsledku užívania liekov možno znížiť racionálnym užívaním liekov, pri ktorých sú známe vedľajšie účinky ako IAT.

Trombocytopénia

- patologický stav charakterizovaný poklesom množstva

krvných doštičiek

(červené krvné doštičky) v krvnom obehu až do 140 000 / μl a menej (normálne 150 000 - 400 000 / μl).

Príčiny a patogenéza trombocytopénie

Imunitný systém sa pod vplyvom vírusu alebo iného provokujúceho faktora pomýli a začne produkovať autoprotilátky ( imunoglobulíny IgG alebo IgM ), ktoré sa viažu na povrch krvných doštičiek. Bunky retikuloendotelového systému v slezine odoberajú krvné doštičky potiahnuté protilátkou. Imunitné komplexy zároveň poškodzujú stenu malých ciev, čím sa stávajú priepustnými pre krv.

Klasifikácia

Klasifikácia trombocytopénie podľa mechanizmu vývoja je nepohodlná vzhľadom na skutočnosť, že pri mnohých ochoreniach sa podieľa niekoľko mechanizmov rozvoja trombocytopénie.

• akútne - príznaky a zmeny v krvi sa pozorujú až do 6 mesiacov
• chronické - trvá viac ako 6 mesiacov

Príznaky akútnej aj chronickej idiopatickej purpury sú úplne rovnaké!

Príčiny trombocytopénie

Presná príčina idiopatickej trombocytopenickej purpury nie je známa. U detí sa najčastejšie objavuje po vírusovej infekcii a u dospelých na pozadí chronických infekcií, napríklad v žalúdku Helicobacter pylori alebo infekciách v močových cestách.

Niektoré lieky sú schopné vyprovokovať prvý útok.

Porušenie ktorejkoľvek z vyššie uvedených úrovní môže viesť k zníženiu počtu krvných doštičiek cirkulujúcich v periférnej krvi.

V závislosti od príčiny a mechanizmu vývoja sa rozlišujú:

• dedičná trombocytopénia;
• produktívna trombocytopénia;
• deštrukcia trombocytopénie;
• spotreba trombocytopénie;
• redistribúcia trombocytopénie;
• zriedená trombocytopénia.

Dedičná trombocytopénia

Symptómy u detí a dospelých

• petechie - drobné bodkovité krvácania na ktorejkoľvek časti tela, najčastejšie na nohách a miestach otlačenia kože - na hodinky, opasok, gumičku z ľanu
• modriny alebo modriny aj po najmenšom poškodení
• krvácanie a krvácanie po minimálnej traume a aj bez nej
• petechie - referenčný príznak idiopatickej trombocytopenickej purpury - nemusia existovať, ich výskyt je mimoriadne individuálny
• ak je krvných doštičiek menej ako 25 * 10 9 / l, mali by ste hľadať petechie nielen na koži, ale aj na sliznici úst, nosa, hltanu

• krvácanie z nosa s vysmrkaním alebo bez neho, krvácanie z ďasien pri čistení zubov
• krvácanie z gastrointestinálneho traktu - krvavé vracanie, čierne výkaly s nepríjemným zápachom(melena)
• krvácanie z močových ciest - krv v moči (hematúria) viditeľné voľným okom alebo len pod mikroskopom
• silný menštruačné krvácanie u žien

Pretože funkciou krvných doštičiek je hemostáza ( zastavenie krvácania

Povinné analýzy!

V prvom rade, ak máte podozrenie na trombocytopéniu, musíte urobiť kompletný krvný obraz.

na stanovenie počtu bunkových elementov a na overenie (potvrdenie) diagnózy trombocytopénie.

Potom je potrebné vykonať všeobecné vyšetrenie na vylúčenie sekundárnej trombocytopénie.

Mnohé choroby vyskytujúce sa s trombocytopéniou majú skôr živé symptómy, preto sú rozdielne diagnostika v takýchto prípadoch to nie je ťažké.

Týka sa to predovšetkým závažných onkologických ochorení (leukémia, metastázy malígnych nádorov v kostnej dreni, myelóm atď.), Systémové ochorenia spojivového tkaniva (systémový lupus erythematosus), cirhóza pečene atď.

V niektorých prípadoch starostlivé odobratie anamnézy (umelé chlopne srdcia potransfúzne komplikácie).

Často je však potrebné vykonať ďalší výskum ( prepichnutie kostná dreň, imunologické testy atď.)

Na diagnostiku primárnej idiopatickej autoimunitnej trombocytopenickej purpury sú potrebné nasledujúce kritériá:

Nižšie je uvedený zoznam testov, bez ktorých nie je možné diagnostikovať idiopatickú trombocytopenickú purpuru.

• všeobecný rozbor moču - možno zvýšený počet červených krviniek a červenkastý odtieň moču
• chémia krvi - pečeňových funkčných testov (celkový bilirubín , ALT , AST , GGT , alkalický fosfát ), obličkové testy (kreatinínu , močovina , kyselina močová), glukózy
• ESR , C-reaktívny proteín
• zrážanie krvi (protrombínový čas , APTT , fibrinogén , antitrombínu , D-diméry ) - v rámci normálnych limitov
• analýzy pre Hiv a vírusové hepatitídu C , testy na Helicobacter pylori - na vylúčenie sekundárnych príčin trombocytopénie
• protidoštičkové protilátky - v 40-50% prípadov idiopatickej trombocytopenickej purpury sú negatívne

• Wiskott-Aldrichov syndróm
• Trombocytopénia spojená s HIV
• trombotická trombocytopenická purpura
• hemolytický uremický syndróm
• DIC syndróm
• IIb typ von Willebrandova choroba
• hypersplenizmus
• aplastická anémia
• akútna leukémia
• myelodysplázia
• lymfómy
• amegakaryocytárna trombocytopénia
• nádorové metastázy

Ak máte akékoľvek pochybnosti o diagnóze idiopatickej trombocytopenickej purpury, je nevyhnutné vykonať štúdiu kostnej drene. Ak je diagnóza jasná, v prípade potreby okamžite začnite liečbu.

Vo väčšine prípadov je pokles počtu krvných doštičiek príznakom konkrétneho ochorenia alebo stavu. Stanovenie príčiny a mechanizmu rozvoja trombocytopénie umožňuje presnejšiu diagnostiku a vhodnú liečbu.

Pri diagnostike trombocytopénie a jej príčin sa používajú:

Liečba akútnej formy

Liečba primárnej autoimunitnej trombocytopénie u detí

Pre väčšinu detí s idiopatickou trombocytopenickou purpurou je prognóza priaznivá, pretože vo väčšine prípadov bez medikamentóznej terapie dôjde k zotaveniu za 4-6 mesiacov. Takže pri absencii hrozby intrakraniálneho krvácania alebo silného krvácania zo slizníc sa vykonáva očakávaná taktika.

Liečba akútnej idiopatickej trombocytopenickej purpury začína až kritickým znížením počtu krvných doštičiek!

80% detí nemá príznaky zvýšeného krvácania, takže nie je potrebné injekčne podávať lieky s pomerne veľkým zoznamom vedľajších účinkov.

• indikácia na liečbu idiopatickej trombocytopenickej purpury - nutnosť zvýšenia krvných doštičiek na bezpečnú úroveň pred operáciou, s príznakmi krvácania do mozgu alebo miechy, pred očkovaním
• hladina trombocytov 10-20 * 10 9 / l je potenciálne život ohrozujúca, ale neliečia sa vyšetrenia, ale pacient so špecifickými prejavmi ochorenia (zvážia sa všetky pre a proti)
• pri liečbe akútnej idiopatickej trombocytopenickej purpury sa používa jeden z viacerých režimov na báze kortikosteroidov – hormónov blokujúcich funkciu makrofágov, dochádza k „chemickému odstráneniu sleziny“

• vysokodávkové imunoglobulíny (HD-IVIG)
• anti-D imunoglobulín
• transfúzia krvných doštičiek - zriedkavo, iba pri život ohrozujúcom krvácaní
• odstránenie sleziny pri akútnej idiopatickej trombocytopenickej purpure sa nevykonáva

Na otázku potreby liečby akútnej idiopatickej trombocytopenickej purpury u detí neexistuje jednoznačná odpoveď! Neexistuje ani všeobecne uznávaný algoritmus!

• len pri poklese krvných doštičiek pod 25 * 10 9 / l alebo objavení sa viditeľných symptómov (napríklad petechie) sa začne okamžitá liečba
• liečba neovplyvňuje trvanie ochorenia, ale iba zvyšuje počet krvných doštičiek na bezpečnú úroveň
• povinné - odpočinok v posteli
• základom liečby chronickej formy idiopatickej trombocytopenickej purpury je blokovanie zvýšenej aktivity imunitného systému - prednizón 0,5-1 mg/kg, po dosiahnutí bezpečného počtu trombocytov sa dávka znižuje na minimálnu udržiavaciu dávku, ktorá je vždy vybrané individuálne

• metylprednizolón 10-30 mg/kg/deň IV počas 30 minút počas 3 dní, potom prechod na prednizón 1-2 mg/kg/deň počas 10-20 dní
• alternatívna liečba - bolusy metylprednizolónu

• HDIVIG - len pri veľmi nízkych hladinách trombocytov, lieky 7S (Endobulin, Phlebogamma, Venimmun) v dávke 800 mg/kg/deň IV alebo 400 mg/kg/deň IV/5 dní, opakovane s nedostatočnou účinnosťou, v 80 % detské trombocyty stúpnu na 100 * 109 / l
• agonisty trombopoetínového receptora - romiprostim (Nplate), eltrombopag (Revolide)
• koncentrát krvných doštičiek a plazmaferéza - len pre život ohrozujúcu trombocytopéniu
• danazol
• cyklosporín
• odstránenie sleziny - len s preukázanou hromadnou smrťou v slezine
• rituximab - anti-CD20 protilátka
• imunoglobulíny vo vysokých dávkach
• hemostatické lieky na krvácanie

Liečbu trombocytopénie má predpísať hematológ po dôkladnom vyšetrení pacienta.

Aká je závažnosť stavu pacientov s trombocytopéniou?

Rozhodnutie o potrebe špecifickej liečby sa robí v závislosti od závažnosti ochorenia, ktorá je určená hladinou krvných doštičiek v krvi a závažnosťou prejavov hemoragického syndrómu (

krvácajúci

Trombocytopénia môže byť:

• Mierna závažnosť. Koncentrácia krvných doštičiek je od 50 do 150 tisíc v jednom mikrolitri krvi. Toto množstvo je dostatočné na udržanie normálneho stavu kapilárnych stien a na zabránenie odchodu krvi z cievneho riečiska. Krvácanie s miernou trombocytopéniou sa nevyvíja. Lieky sa zvyčajne nevyžadujú. Odporúča sa vyčkávací prístup a určí sa príčina poklesu krvných doštičiek.
• Stredná závažnosť. Koncentrácia krvných doštičiek je od 20 do 50 tisíc v jednom mikrolitri krvi. Môžu sa vyskytnúť krvácania do ústnej sliznice, zvýšená krvácavosť ďasien, zvýšená frekvencia krvácania z nosa. Pri pomliaždeninách a poraneniach sa môžu vytvárať rozsiahle krvácania do kože, ktoré nezodpovedajú objemu poškodenia. Medikamentózna liečba sa odporúča len vtedy, ak existujú faktory, ktoré zvyšujú riziko krvácania ( gastrointestinálne vredy , profesionálna činnosť alebo športy spojené s častými zraneniami).
• Ťažký stupeň. Koncentrácia krvných doštičiek v krvi je pod 20 tisíc v jednom mikrolitri. Charakterizované spontánnym, hojným krvácaním do kože, slizníc úst, častým a hojným krvácaním z nosa a inými prejavmi hemoragického syndrómu. Celkový stav spravidla nezodpovedá závažnosti laboratórnych údajov - pacienti sa cítia pohodlne a sťažujú sa iba na kozmetickú chybu v dôsledku kožných krvácaní.

Potrebujem hospitalizáciu na liečbu trombocytopénie?

Pacienti s miernou trombocytopéniou zvyčajne nepotrebujú hospitalizáciu ani žiadnu liečbu. Dôrazne sa však odporúča, aby ste sa poradili s hematológom a podstúpili komplexné vyšetrenie na identifikáciu príčiny poklesu počtu krvných doštičiek.

V prípade miernej trombocytopénie bez výrazných prejavov hemoragického syndrómu je predpísaná liečba doma. Pacienti sú informovaní o povahe svojho ochorenia, o rizikách krvácania z úrazov a možných následkoch. Počas liečby sa im odporúča obmedziť aktívny životný štýl a užívať všetky lieky predpísané hematológom.

Všetci pacienti, ktorých počet krvných doštičiek je nižší ako 20 000 v jednom mikrolitri krvi, podliehajú povinnej hospitalizácii, pretože ide o život ohrozujúci stav a vyžaduje si okamžitú liečbu pod neustálym dohľadom zdravotníckeho personálu.

Všetci pacienti s profúznym krvácaním do tváre, ústnej sliznice, profúznym krvácaním z nosa, bez ohľadu na hladinu krvných doštičiek v krvi, musia byť bezpodmienečne hospitalizovaní. Závažnosť týchto príznakov naznačuje nepriaznivý priebeh ochorenia a možné krvácanie do mozgu.

Medikamentózna liečba

Medikamentózna terapia sa najčastejšie používa na liečbu imunitných trombocytopénií spôsobených tvorbou protidoštičkových protilátok, po ktorých nasleduje deštrukcia krvných doštičiek v slezine.

Ciele protidrogovej liečby sú:

• odstránenie hemoragického syndrómu;
• odstránenie bezprostrednej príčiny trombocytopénie;
• liečba ochorenia, ktoré spôsobilo trombocytopéniu.

Lieky používané na liečbu trombocytopénie

Liečba bez liekov

Zahŕňa rôzne terapeutické a chirurgické opatrenia zamerané na odstránenie trombocytopénie a príčin, ktoré ju spôsobili.

Kuzmich A.

9. mestská klinická nemocnica v Minsku, Bielorusko

Moderné metódy liečby imunitnej trombocytopénie

Zhrnutie. Uvádza sa krátke kritické hodnotenie dôkazovej základne o účinnosti a bezpečnosti liečby prvej a druhej línie imunitnej trombocytopénie (ITP). Dospelo sa k záveru, že je potrebné zaviesť nové liečebné stratégie s lepším profilom účinnosti/bezpečnosti na základe objektívnych informácií získaných vo vysokokvalitných klinických štúdiách. V práci sú prezentované moderné údaje o výsledkoch klinickej štúdie ITP inovatívneho perorálne aktívneho liečiva s unikátnym mechanizmom účinku (agonistu trombopoetínového receptora) – eltrombopagu. Záver bol potvrdený, že eltrombopag, ktorý má vysokú účinnosť a priaznivý bezpečnostný profil, otvára nové možnosti pre krátkodobý a dlhodobý manažment pacientov s ITP, čo si vyžaduje prioritné zváženie otázky zaradenia eltrombopagu do národných noriem na monitorovanie a liečbu ITP.

Kľúčové slová: chronická imunitná trombocytopénia, klinická účinnosť, bezpečnosť, eltrombopag, rituximab, splenektómia, medicína založená na dôkazoch.

Zhrnutie. Prehľad je venovaný hlavným problémom a spôsobom zlepšenia liečebného programu pri chronickej imunitnej trombocytopénii (CIT) u dospelých pacientov. Existuje krátke hodnotenie dôkazovej základne o účinnosti a bezpečnosti liečebných metód používaných na primárnu a sekundárnu liečbu CIT. Dospelo sa k záveru o dôležitosti zavedenia nových liečebných stratégií s lepším profilom účinnosti/bezpečnosti. Tieto stratégie by mali byť založené na objektívnych informáciách získaných v rámci klinického výskumu. Sú uvedené moderné údaje o výsledkoch klinickej štúdie inovatívneho perorálne aktívneho lieku s jedinečným mechanizmom účinku (antagonista trombopoetínového receptora) - eltrombopagu. Bolo dokázané, že eltrombopag je veľmi účinný a bezpečný liek. Otvára nové možnosti v manažmente pacientov s CIT, čo znamená možné zaradenie eltrombopagu do národných štandardov manažmentu CIT.

Kľúčové slová: chronická imunitná trombocytopénia, klinická účinnosť, bezpečnosť, eltrombopag, rituximab, splenektómia, medicína založená na dôkazoch.

Meditsinskie novosti. - 2014. - N3. - S. 11-14.

Chronická imunitná (idiopatická) trombocytopénia (ITP) je imunitne sprostredkované ochorenie charakterizované zvýšenou deštrukciou a poruchou tvorby krvných doštičiek, sprevádzané prechodným alebo pretrvávajúcim poklesom počtu krvných doštičiek pod 100x109/l. Každý rok pripadá v Európe asi 50 nových prípadov ITP na milión ľudí.

Najprv diagnostikovaná ITP sa rozlišuje, perzistentná (od 3 do 12 mesiacov) a chronická, definovaná ako jej prítomnosť viac ako 12 mesiacov od dátumu diagnózy. U 50 – 60 % pacientov s ITP sú krvné doštičky viazané protilátkami – imunoglobulínmi triedy G (IgG), ktoré rozpoznávajú jeden z mnohých glykoproteínov na povrchu membrány krvných doštičiek. Krvné doštičky naviazané na protilátky sú rozpoznávané receptormi tkanivových makrofágov, v ktorých sú v dôsledku toho fagocytované. V periférnej krvi a slezine pacientov s ITP možno detegovať T a B lymfocyty reaktívne s autoantigénmi krvných doštičiek a bola preukázaná aj tvorba autoprotilátok bunkami sleziny, krvi a kostnej drene. Štúdie životného cyklu krvných doštičiek u pacientov s ITP častejšie ukazujú normálnu alebo zníženú produkciu krvných doštičiek. To naznačuje tak inhibíciu produkcie, ako aj zvýšenie deštrukcie krvných doštičiek. Nedávny výskum in vitro ukázali pokles produkcie a dozrievania megakaryocytov v prítomnosti plazmy ITP pacienta, čo pravdepodobne svedčí v prospech protilátkami indukovanej supresie megakaryocytov.

Primárna ITP sa diagnostikuje vylúčením. Pri odbere anamnézy je potrebné vylúčiť infekciu vírusom ľudskej imunodeficiencie a/alebo vírusom hepatitídy C, dedičnú trombocytopéniu, potransfúznu purpuru, ako aj užívanie liekov, ktoré by mohli spôsobiť sekundárnu trombocytopéniu. ITP sa môže vyvinúť u pacientov so systémovým lupus erythematosus, antifosfolipidovým syndrómom, B-bunkovými nádormi a u pacientov, ktorí podstúpili autológnu transplantáciu krvotvorných kmeňových buniek.

Na potrebu stanovenia protidoštičkových protilátok existujú rôzne názory. Antigénovo špecifické metódy používané na detekciu protidoštičkových protilátok majú pri porovnaní pacientov s ITP so zdravými jedincami senzitivitu približne 49 – 66 %, špecificitu 78 – 92 % a diagnostickú hodnotu 80 – 83 %. Pozitívny antigén špecifický test jednoznačne potvrdzuje diagnózu imunitnej trombocytopénie, negatívny test však nemôže byť vyvrátením.

AktuálneProblémy zlepšenieprogramy liečbeATĎ

Hlavným terapeutickým cieľom pri ITP je vykonať minimálne potrebné terapeutické opatrenia na udržanie dostatočnej hladiny krvných doštičiek na odstránenie hemoragického syndrómu (viac ako 30x109/l) s čo najmenším počtom vedľajších účinkov. V usmerneniach Americkej hematologickej spoločnosti sa počet krvných doštičiek 30-50 × 10 9 / l bez iných rizikových faktorov považuje za dostatočný na prevenciu závažných komplikácií ITP (intracerebrálne alebo závažné gastrointestinálne krvácanie) a počet krvných doštičiek nad 50 × 10 9 / L je definovaný ako „bezpečný »Na vykonávanie invazívnych intervencií.

Rôzne výskumné skupiny a klinické usmernenia odporúčajú glukokortikosteroidy (GCS) ako liečbu prvej línie. Prednizolón 0,5-2 mg/kg/deň je všeobecne akceptovaná počiatočná dávka pre pacientov s ITP. Po dosiahnutí počtu krvných doštičiek 50 × 10 9 / l sa odporúča znížiť dávku na minimum účinné, postačujúce na udržanie hladiny krvných doštičiek na úrovni 30-50 × 10 9 / l. Jeden až štyri cykly dexametazónu 40 mg/deň počas 4 dní sú prevládajúcim režimom kortikosteroidov s mierou odpovede 50 – 80 % u dospelých pacientov s novodiagnostikovanou ITP. Podľa medzinárodného konsenzu venovaného výskumu a liečbe ITP sú prednizolón, dexametazón alebo metylprednizolón rovnako prijateľné ako liečba prvej línie. Pri rezistencii na GCS by dĺžka liečby nemala presiahnuť 4 týždne.

Intravenózny imunoglobulín a imunoglobulín proti rhesus (anti-D) sú účinné na zvýšenie počtu krvných doštičiek, ale účinok je zvyčajne prechodný. Tieto lieky sa odporúčajú ako liečba prvej línie v núdzových prípadoch.

U pacientov s chronickou ITP, ktorí neodpovedali na kortikosteroidy alebo majú závažné vedľajšie účinky, sa splenektómia považuje za terapiu druhej línie. Približne 15 – 20 % pacientov však na splenektómiu nereaguje a u ďalších 15 – 20 % respondentov dochádza k relapsom po týždňoch, mesiacoch alebo rokoch. Okrem toho mnohí pacienti s chronickou ITP odmietajú splenektómiu pre možné komplikácie, akými sú krvácanie, infekcia, trombóza a riziko úmrtia (0,2 – 1,0 %), ako aj z dôvodu náboženstva (Svedkovia Jehovovi).

Celosvetové skúsenosti s použitím vinkristínu, cyklofosfamidu, azatioprínu, dapsónu, cyklosporínu A, mykofenolátmofetilu a rituximabu u pacientov refraktérnych na splenektómiu, recidivujúcich po splenektómii alebo u pacientov kontraindikovaných na operáciu. Miera odpovede na vyššie uvedené terapie sa pohybovala od 20 do 80 %. Väčšina štúdií hodnotiacich účinnosť imunosupresívnych liekov však nebola randomizovaná, čo naznačuje, že silná základňa dôkazov o účinnosti a bezpečnosti takýchto predpisov je nedostatočná. Ich dlhodobé užívanie môže byť navyše sprevádzané závažnými vedľajšími účinkami, najmä vznikom sekundárnych nádorov a infekčnými komplikáciami.

V prospektívnej klinickej štúdii fázy II u pacientov s ITP teda použitie rituximabu v dávke 375 mg/m 2 týždenne počas 4 týždňov umožnilo počet krvných doštičiek 50x109/l a vyšší u jednej tretiny pacientov. V štúdii N. Coopera a kol. u jednej tretiny pacientov sa zistilo dosiahnutie stabilnej úplnej alebo čiastočnej remisie, nezaznamenalo sa však dlhé obdobie bez relapsu. Rituximab v súčasnosti nemá schválenú indikáciu na liečbu chronickej ITP. Podľa Fianchi et al., Rituximab môže spôsobiť fulminantnú hepatitídu u ľudí s infekciou hepatitídou B, takže jeho použitie je kontraindikované u pacientov s aktívnou hepatitídou B. Okrem toho bolo u pacientov s lymfómom a systémovým lupus erythematosus hlásených viac ako 50 prípadov progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie spojenej s rituximabom. Predtým, ako bude možné odporučiť rituximab ako štandardnú liečbu ITP, je potrebné získať výsledky ďalších štúdií na posúdenie jeho účinnosti a bezpečnosti pri tejto patológii.

Vyššie uvedené problémy a obmedzenia v manažmente pacientov s ITP si vyžiadali hľadanie nových liekov s lepším profilom preukázanej účinnosti a bezpečnosti, vrátane tých, ktoré sú založené na nových patofyziologických a farmakologických prístupoch.

Početné štúdie preukázali zhoršenie tvorby krvných doštičiek u mnohých pacientov s ITP. Preto môže byť stimulácia megakaryocytopoézy trombopoetínom alebo trombopoetínom podobnými látkami patogeneticky opodstatnená pri liečbe ITP. Použitie rekombinantného trombopoetínu preukázalo možnosť zvýšenia počtu krvných doštičiek u pacientov s ITP, ale bolo spojené s tvorbou autoprotilátok, ktoré neutralizujú endogénny trombopoetín, čo vedie k závažnej trombocytopénii.

Začiatkom roku 2000 boli na liečbu chronickej ITP licencovaní dvaja agonisti trombopoetínového receptora (TPO-R), romiplostim (Nplate; Amgen) a eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline). Podľa odporúčaní vyššie uvedeného medzinárodného konsenzu sú agonisty trombopoetínových receptorov indikované u recidivujúcich splenektomizovaných pacientov s chronickou ITP refraktérnou na inú liečbu alebo u dospelých nesplenektómiovaných pacientov, u ktorých je splenektómia kontraindikovaná.

Eltrombopag- prvý perorálny nízkomolekulárny syntetický nepeptidový agonista trombopoetínového receptora registrovaný v Bielorusku. Liečivo má dobrú perorálnu biologickú dostupnosť s maximálnou plazmatickou koncentráciou za 2-6 hodín a polčasom 21-32 hodín. Mechanizmus účinku eltrombopagu je zvýšiť produkciu krvných doštičiek indukciou proliferácie a diferenciácie prekurzorov kostnej drene megakaryocytovej línie. Má vysokú afinitu k ľudským plazmatickým proteínom (> 99 %). Na rozdiel od natívneho trombopoetínu, ktorý sa viaže na extracelulárnu doménu trombopoetínového receptora, eltrombopag sa selektívne viaže na transmembránovú oblasť receptora a nesúťaží s endogénnym trombopoetínom. Liek je indikovaný u pacientov po splenektómii s ITP, ktorí sú refraktérni na inú liečbu (napr. kortikosteroidy, imunoglobulíny). Odporúčaná počiatočná dávka eltrombopagu je 50 mg jedenkrát denne. Ak po 2-3 týždňoch od prijatia nedôjde k zvýšeniu počtu krvných doštičiek, dávka sa môže zvýšiť. Po dosiahnutí stabilnej hladiny krvných doštičiek sa má dávka ďalej upraviť na najnižšiu hladinu, aby sa udržala hladina krvných doštičiek približne 50x109/l s minimálnymi hemoragickými prejavmi.

Stručný prehľad hlavný klinický výskumu na aplikácie eltrombopag pri ATĎ

Klinická účinnosť eltrombopagu pri chronickej ITP bola hodnotená v 6-týždňovej štúdii, 6-týždňovej a 6-mesačnej štúdii fázy III, v ďalšej prebiehajúcej štúdii a v štúdii o možnostiach intermitentnej liečby ITP.

Cieľom prvej 6-týždňovej štúdie bolo určiť optimálnu účinnú dávku eltrombopagu. Celkovo 118 pacientov s chronickou ITP bolo randomizovaných tak, aby dostávali 30 mg, 50 mg, 75 mg eltrombopagu alebo placebo denne počas 6 týždňov. Kritériá zaradenia do štúdie boli prítomnosť ITP u pacientov počas najmenej 6 mesiacov a východiskový počet krvných doštičiek nižší ako 30x109/l. Anamnesticky títo pacienti nereagovali na predchádzajúcu liečbu, vrátane splenektómie, alebo sa ochorenie vrátilo do 3 mesiacov od predchádzajúcej liečby. Hlavným účelom predpisovania eltrombopagu bolo dosiahnuť hladinu krvných doštičiek viac ako 50x109/l. V priemere na 43. deň bol počet krvných doštičiek u pacientov s dávkou 50 a 75 mg / deň Eltrombopagu 128 x 10 9 / l a 183 x 10 9 / l v skupine s placebom - 16 x 10 9 / l. Toto zvýšenie počtu krvných doštičiek v skupinách s eltrombopagom bolo sprevádzané významným znížením príznakov krvácania. Hladiny trombopoetínu boli v rámci normálneho rozsahu vo všetkých štyroch skupinách (54-57 ng/l) a počas liečby eltrombopagom zostali nezmenené.

Tieto zistenia tvorili základ pre plánovanie 6-týždňovej štúdie fázy III, v ktorej bolo 114 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na liečbu eltrombopagom 50 mg/deň alebo placebo s použitím podobných kritérií zaradenia. Signifikantne viac pacientov v skupine s eltrombopagom (n = 73) vykazovalo odpoveď s hladinou krvných doštičiek vyššou ako 50 × 10 9 / l za deň v porovnaní so skupinou s placebom (n = 37) (59 % oproti 16 %; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

V oboch 6-týždňových štúdiách sa pozorovala podobná odpoveď na liečbu eltrombopagom bez ohľadu na splenektómiu v anamnéze, súbežnú liečbu ITP a východiskový počet krvných doštičiek nižší ako 15x109/l. U pacientov, ktorí odpovedali na terapiu, sa počet krvných doštičiek začal zvyšovať po 1. týždni podávania a dosiahol maximum po 2. týždni.

V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej 6-mesačnej štúdii fázy III RAISE sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť dlhodobého používania eltrombopagu u pacientov s ITP. Celkovo 197 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na liečbu eltrombopagom 50 mg/deň (n = 135) alebo placebom (n = 62). Približne 80 % pacientov v skupinách s placebom a eltrombopagom dostalo aspoň dve predchádzajúce liečby a viac ako 50 % v každej skupine absolvovalo tri alebo viac predchádzajúcich liečení. Výsledkom štúdie bolo, že u pacientov užívajúcich eltrombopag bola 8-krát vyššia pravdepodobnosť, že dosiahnu hladiny krvných doštičiek medzi 50 a 400 × 109/l v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

EXTEND, multicentrická, prebiehajúca, otvorená štúdia, bola zameraná na posúdenie dlhodobej bezpečnosti a znášanlivosti eltrombopagu na základe klinických laboratórnych testov a výskytu vedľajších účinkov. K dispozícii je analýza údajov od 299 pacientov liečených eltrombopagom počas 3 rokov. Frekvencia dosiahnutia hladiny krvných doštičiek 50 × 10 9/l a viac u pacientov po splenektómii bola 80 % a u pacientov bez splenektómie 88 %. Pri dlhodobom používaní eltrombopagu zostal tento účinok stabilný, čo umožnilo u niektorých pacientov (69 zo 100, ktorí dostávali dodatočnú liečbu) pokúsiť sa zrušiť alebo znížiť dávky súčasne podávaných liekov, čo bolo úspešné u 65 % prípadov. Frekvencia symptómov krvácania, ktorá bola pri vstupe do štúdie 56 %, sa po 2 rokoch liečby znížila na 20 % a po 3 rokoch liečby na 11 %.

Nekomparatívna štúdia REPEAT hodnotiaca intermitentné užívanie eltrombopagu zahŕňala pacientov s predliečenou chronickou ITP a východiskovým počtom krvných doštičiek 20-50x109/l (n = 66). Pacienti dostávali 3 cykly Eltrombopagu v dávke 50 mg/deň počas až 6 týždňov s prerušením liečby až na 4 týždne. Odpoveď na terapiu bola definovaná ako dosiahnutie počtu krvných doštičiek viac ako 50x109/l. Pacienti, ktorí nereagovali na liečbu v 1. cykle, boli zo štúdie vylúčení. Konečným bodom štúdie bolo zistenie existencie vzoru – zachovanie pomeru pacientov, ktorí odpovedali v 1. cykle a odpovedali aj v 2. alebo 3. cykle. Celkovo 80 % pacientov odpovedalo v 1. cykle a bolo prijatých, aby pokračovali v štúdii, 87 % respondentov v 1. cykle odpovedalo aj v 2. alebo 3. cykle. Priemerný počet krvných doštičiek zostal nad 70x109/l po 8. dni užívania eltrombopag vo všetkých troch cykloch.

V štúdii G. Chenga a spol. malo 13 z 301 pacientov (4,5 %) dlhodobú remisiu (priemer 50 týždňov) bez ďalšej liečby ITP po vysadení eltrombopagu.

Prehľadmožné klinickyvýznamný kolaterálúčinkyeltrombopag

Približne 10 % pacientov užívajúcich eltrombopag v štúdiách analyzovaných vyššie malo trojnásobné zvýšenie ALT v porovnaní s hornou hranicou normy v porovnaní s 3 % v skupine s placebom (p> 0,05). U týchto pacientov sa zvýšené hladiny ALT vrátili do normálu počas užívania eltrombopagu alebo krátko po jeho vysadení. V štúdii EXTEND boli zaznamenané epizódy zvýšeného bilirubínu v dôsledku nepriamej frakcie, ktorá nie je indikátorom vážneho poškodenia pečene.

V súčasnosti teda neexistuje žiadny klinický dôkaz, že eltrombopag v odporúčanej dávke môže spôsobiť závažné ireverzibilné poškodenie pečene. Je však potrebné pravidelne vykonávať pečeňové testy a ak dôjde k progresívnemu zvýšeniu sérových aminotransferáz, liek sa má vysadiť.

V štúdii RAISE sa u troch pacientov (2 %) liečených eltrombopagom vyvinuli tromboembolické príhody súvisiace s liečbou. Všetci traja pacienti mali rizikové faktory pre rozvoj venóznej trombózy a počet krvných doštičiek počas obdobia trombotických príhod bol nižší ako 50x109/l. V štúdii EXTEND sa u 16 pacientov (5 %) vyvinulo 20 potvrdených tromboembolických príhod; hlboká žilová trombóza (n = 9) a cerebrovaskulárna trombóza (n = 5) boli najčastejšie. Všetkých 16 pacientov malo aspoň jeden rizikový faktor trombózy, ako je hypertenzia, fajčenie alebo obezita. Výskyt tromboembolických príhod u pacientov liečených eltrombopagom v štúdii EXTEND bol porovnateľný s výskytom v populácii pacientov s ITP.

Údaje svetových štúdií teda neumožňujú dospieť k záveru, že pri užívaní eltrombopagu dochádza k výraznému zvýšeniu rizika tromboembolických komplikácií. U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre trombózu sa však má eltrombopag používať opatrne, za starostlivého monitorovania počtu krvných doštičiek a stavu, že minimálna hladina krvných doštičiek je dostatočná na zastavenie hemoragického syndrómu.

Existujú teoretické úvahy o možnosti zvýšenia rizika ukladania retikulínových vlákien v kostnej dreni pri užívaní agonistov trombopoetínového receptora. Štúdia EXTEND analyzovala 147 vzoriek kostnej drene od viac ako 100 pacientov na dlhodobej liečbe eltrombopagom. Neexistoval žiadny presvedčivý dôkaz o vývoji alebo progresii fibrózy.

Záver

Podľa svetových štúdií hodnotiacich rôzne spôsoby liečby pacientov s chronickou ITP majú vysokú preukázanú účinnosť len dve metódy: splenektómia a konzervatívna liečba agonistami trombopoetínových receptorov. Riziko operácie, pooperačné komplikácie a celoživotné riziko infekcie však obmedzujú použitie splenektómie. Eltrombopag, prvý zástupca agonistov trombopoetínových receptorov, registrovaný v Bieloruskej republike a odporúčaný na liečbu chronickej ITP u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na predchádzajúcu liečbu, tak otvára nové možnosti liečby pre tento komplexný kontingent pacientov na základe rigoróznych dôkazov. -založená medicína.

Hlavnými výhodami konzervatívnej liečby eltrombopagom sú výrazná klinická účinnosť (až 80 %) a vysoká bezpečnosť, vrátane absencie imunosupresívnych alebo malígnych účinkov, potvrdených vysoko kvalitnými kontrolovanými randomizovanými štúdiami. Okrem toho dôležitými pozitívnymi vlastnosťami tejto novej stratégie na liečbu ITP sú možnosť perorálneho podávania raz denne, postupné zvyšovanie alebo znižovanie dávky, ak je to klinicky nevyhnutné, a absencia údajov o znížení účinnosti pri dlhodobom podávaní termínová administratíva. Vzhľadom na vysoké náklady na tento nový farmakoterapeutický prístup však poprední svetoví odborníci na farmakoekonomické úvahy odporúčajú individuálny prístup k manažmentu pacientov s ITP, založený na dôkladnom zhodnotení klinickej situácie a potrieb pacienta s prihliadnutím na najnovšie vedecké poznatky. dôkazy a zváženie všetkých moderných možností liečby, vrátane agonistov.trombopoetínových receptorov.

V tejto súvislosti by som rád upozornil odborníkov, že u väčšiny pacientov odpovedajúcich na terapiu eltrombopagom sa počet krvných doštičiek začína zvyšovať po prvom týždni terapie a vrchol dosahuje v druhom týždni, t.j. táto stratégia nie je prostriedkom poskytovania neodkladnej starostlivosti a pohotovostnej liečby. Zároveň je možné eltrombopag použiť na navodenie remisie pri príprave pacientov s chronickou ITP 2 týždne pred plánovanou operáciou.

Prezentované moderné vedecké informácie nám umožňujú robiť informované rozhodnutia o zaradení inovatívneho lieku eltrombopag (Revolide) do národných štandardov pre pozorovanie a liečbu ITP s ich následnou aktualizáciou podľa nových údajov.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Vol.3 (3). - S.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K... // Krv. -1999. - zväzok 94. - S.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. a kol. // Krv. - 2008. - Vol.113. - S.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. - 2000. - Vol.37. - S.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. investovať. - 1998. - Vol.102. - S.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. a kol. // J. Immunol. - 2003. - Vol.168. - S.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Produkcia protidoštičkových protilátok slezinou a kostnou dreňou pri imunitnej trombocytopenickej purpure / Immunoaspects of the Spleen, ed. J. R. Battisto, J. W. Streinlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - S.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H... a kol. // Krv. - 1985. - Vol.65. - S.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. a kol. // Krv. - 2004. - Vol.103. - S.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. a kol. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol.122. - S.966-974.

11.Drachman J.G.// Krv. - 2004. - Vol.103. - S.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. a kol. // Krv. - 1996. - Vol.88. - S.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. a kol. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.104. - S.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P... // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Vol.1. - S.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. a kol. // Krv. - 2010. - zväzok 115 (2). - S.168-186.

16. George J.N.// Clev. Clin. J. Med. - 2004. - zväzok 71 (4). - S.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - zväzok 346. - S.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. a kol. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - S.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. a kol. // Krv. - 2007. - Vol.109. - S.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Veselý S.K. a kol. // Am. J. Hematol - 2003. - zväzok 74. - S.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Am. J. Hematol. - 2008. - Vol.83. - S.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. a kol. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.72. - S.94-98.

23.Kojouri K., Veselý S.K., Terrell D.R., George J.N... // Krv. - 2004. - Vol.104. - S.2623-2634.

24. Herná ndez F., Linares M., Colomina P. a kol. // Br. J. Haematol. - 1995. - zväzok 90. - S.473-475.

25.Reiner A., ​​​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Krv. - 1995. - Vol.85. - S.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B... // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol.114. - S.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. a kol. // Am. J. Med. - 2004. - Zv. 116. - S.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C... a kol. // Eur. J. Haematol. - 2005. - Vol.75. - S.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Krv. - 2007. - Vol.110. - S.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Krv. - 2008. - Vol.112. - S.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. a kol. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.124. - S.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. - 2007. - Vol.86. - S.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Krv. - 2009. - Vol.113. - S.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. a kol. // Krv. - 2004. - Vol.103. - S.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. a kol. // Krv. - 2002. - Vol.100. - S.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M... a kol. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - S.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. a kol. // Krv. - 2001. - Zv. 98. - S.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Krv. - 2002. - Vol.99. - S.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. - S.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Exp. Hematol. - 2005. - Vol.33. - S.85-93.

41. Promacta (tablety eltrombopagu): Informácie o predpisovaní v USA. Dostupný vhttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. a kol. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - S.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. a kol. // The Lancet. - 2009. - Vol.373. - S.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// The Lancet. - 2011. - Vol.377. - S.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. a kol. // Krv. - 2013. - Zväzok 121. - S.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M... a kol. // Krv. - 2008. - Vol.112. - S.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. a kol. // Hematológia. - 2011. - Vol. 96 (Suppl. 2). - S.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. a kol. // Hematológia. - 2010. - Vol.95. - S.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C... // Am. J. Clin. Pathol. -2002. - zväzok 117. - S.844-850.

Lekárske novinky. - 2014. - č. 3. - S. 11-14.

Pozor!Článok je určený pre lekárov. Pretlač tohto článku alebo jeho častí na internete bez hypertextového odkazu na zdroj sa považuje za porušenie autorských práv