1. Klinický výskum drogy na lekárske použitie, vrátane medzinárodných multicentrických, multicentrických, poregistračných, sa vykonávajú v jednej alebo viacerých zdravotníckych organizáciách v súlade s pravidlami správnej klinickej praxe schválenými oprávneným federálnym výkonným orgánom, resp.

1) stanovenie bezpečnosti liekov pre zdravých dobrovoľníkov a (alebo) ich tolerancia pre zdravých dobrovoľníkov, s výnimkou takýchto štúdií liekov vyrobených mimo Ruská federácia;

3) stanovenie bezpečnosti lieku a jeho účinnosti pre pacientov s určitým ochorením, profylaktická účinnosť imunobiologických liekov pre zdravých dobrovoľníkov;

4) skúmanie možnosti rozšírenia indikácií na medicínske použitie a identifikácia doteraz neznámych vedľajších účinkov registrovaných liekov.

2. Pokiaľ ide o generické lieky na lekárske použitie, štúdie bioekvivalencie a (alebo) terapeutickej ekvivalencie sa vykonávajú spôsobom predpísaným oprávneným federálnym výkonným orgánom.

3. Organizácia klinického skúšania lieku na lekárske použitie je oprávnená:

1) vývojár lieku alebo ním poverená osoba;

2) vzdelávacích organizácií vyššie vzdelanie, organizácia doplnkového odborného vzdelávania;

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

3) výskumné organizácie.

4. Klinické skúšania lieku na lekárske použitie sa vykonávajú na základe povolenia na vykonávanie klinického skúšania lieku vydaného autorizovaným federálnym výkonným orgánom. Autorizovaný federálny výkonný orgán vedie register vydaných povolení na vykonávanie klinických skúšok lieku obsahujúci údaj o ich účele alebo cieľoch v súlade s postupom ustanoveným týmto orgánom.

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

6. Vývojár lieku sa môže podieľať na organizovaní klinických skúšok lieku na lekárske použitie právnické osoby akúkoľvek organizačnú a právnu formu za predpokladu, že tieto štúdie sú v súlade s požiadavkami tohto federálneho zákona.

7. Klinické skúšky liekov na lekárske použitie sa vykonávajú v lekárskych organizáciách akreditovaných oprávneným federálnym výkonným orgánom spôsobom predpísaným vládou Ruskej federácie.

8. Zoznam lekárske organizácie oprávnený vykonávať klinické skúšky liekov na lekárske použitie a register vydaných povolení na klinické skúšanie liekov uverejňuje a zverejňuje autorizovaný federálny výkonný orgán spôsobom, ktorý predpisuje, na jeho oficiálnej webovej stránke na internete.

Dnes v Rusku prebieha veľké množstvo medzinárodných klinických skúšok liekov. Čo to dáva ruským pacientom, aké sú požiadavky na akreditované centrá, ako sa stať účastníkom štúdie a či je možné sfalšovať jej výsledky, Tatiana Serebryakova, riaditeľka klinických skúšok v Rusku a krajinách SNŠ medzinárodnej farmaceutickej Spoločnosť MSD (Merck Sharp & Dohme), uviedla pre MedNews.

Tatiana Serebryaková. Foto: z osobného archívu

Akú cestu uberie liek od momentu jeho vynálezu až po vstup do siete lekární?

- Všetko to začína laboratóriom, kde sa vykonávajú predklinické štúdie. Pre zaistenie bezpečnosti nového lieku sa testuje na laboratórnych zvieratách. Ak sa počas predklinickej štúdie zistia niektoré riziká, napríklad teratogenita (schopnosť spôsobiť vrodené malformácie), takýto liek sa nepoužije.

Bol to nedostatok výskumu, ktorý viedol k hrozné následky užívanie lieku "Thalidomid" v 50. rokoch minulého storočia. Tehotné ženy, ktoré ju vzali, porodili deti s deformáciami. Toto je pozoruhodný príklad, ktorý je uvedený vo všetkých učebniciach klinickej farmakológie a ktorý tlačil celý svet k posilneniu kontroly nad uvádzaním nových liekov na trh, a preto bolo povinné vykonávať plnohodnotný výskumný program.

Klinický výskum pozostáva z niekoľkých fáz. Prvá spravidla zahŕňa zdravých dobrovoľníkov, tu je bezpečnosť lieku potvrdená. Druhá fáza hodnotí účinnosť lieku na liečbu ochorenia u malého počtu pacientov. V treťom sa ich počet rozširuje. A ak výsledky výskumu ukážu, že liek je účinný a bezpečný, môže byť zaregistrovaný na použitie. Zaoberá sa tým ministerstvo zdravotníctva.

Drogy vyvinuté v zahraničí v čase podávania dokumentov na registráciu v Rusku sú už spravidla registrované v USA (Úrad pre kontrolu kvality produkty na jedenie a lieky, FDA) alebo v Európe (Európska agentúra pre lieky, EMA). Na registráciu lieku v našej krajine sú potrebné údaje z klinických štúdií vykonaných v Rusku.

Výroba lieku začína vo fáze výskumu – v malých množstvách – a po registrácii sa zvyšuje. Niekoľko tovární sa nachádza v rozdielne krajiny Oh.

Prečo je také dôležité, aby sa na výskume podieľali Rusi?

- Hovoríme konkrétne o ruských pacientoch trpiacich špecifickými chorobami, tieto požiadavky sa nevzťahujú na zdravých dobrovoľníkov. Uistite sa, že pre Ruskí pacienti droga je rovnako bezpečná a účinná ako pre účastníkov výskumu v iných krajinách. Faktom je, že účinky lieku sa môžu líšiť v rôznych populáciách a regiónoch v závislosti od rôznych faktorov (genotyp, rezistencia na liečbu, štandardy starostlivosti).

Toto je obzvlášť dôležité, pokiaľ ide o vakcíny. Obyvatelia rôznych krajín môžu mať odlišnú imunitu, preto sú na registráciu novej vakcíny povinné klinické skúšky v Rusku.

Sú princípy vykonávania klinických skúšok v Rusku nejako odlišné od tých, ktoré sú akceptované vo svetovej praxi?

- Všetky klinické štúdie vo svete sa vykonávajú podľa jediného medzinárodného štandardu s názvom Správna klinická prax (GCP). V Rusku je tento štandard zahrnutý do systému GOST, jeho požiadavky sú zakotvené v legislatíve. Každá medzinárodná multicentrická štúdia sa vykonáva v súlade s protokolom (podrobné pokyny na uskutočnenie štúdie), rovnakým pre všetky krajiny a povinným pre všetky výskumné centrá, ktoré sa na nej zúčastňujú. Spojené kráľovstvo, Južná Afrika, Rusko, Čína a Spojené štáty americké sa môžu zúčastniť jednej štúdie. Vďaka jedinému protokolu však budú jeho podmienky rovnaké pre účastníkov zo všetkých krajín.

Úspešné klinické skúšky to zabezpečujú nový liek skutočne efektívne a bezpečné?

- Preto sú zadržiavaní. Výskumný protokol okrem iného určuje štatistické metódy spracovanie prijatých informácií, počet pacientov potrebný na získanie štatisticky spoľahlivých výsledkov. Okrem toho nie je uvedený záver o účinnosti a bezpečnosti lieku na základe výsledkov iba jednej štúdie. Spravidla sa vykonáva celý program doplnkových štúdií - na rôznych kategóriách pacientov v rôznych vekových skupinách.

Po registrácii a aplikácii v rutine lekárska prax monitorovanie účinnosti a bezpečnosti lieku pokračuje. Dokonca aj najväčšia štúdia zahŕňa nie viac ako niekoľko tisíc pacientov. A oveľa väčší počet ľudí bude po registrácii užívať tento liek. Výrobca naďalej zhromažďuje informácie o výskyte akýchkoľvek vedľajších účinkov lieku bez ohľadu na to, či boli zaregistrované a zahrnuté v návode na použitie alebo nie.

Kto je oprávnený vykonávať klinické skúšky?

- Pri plánovaní štúdie musí výrobná spoločnosť získať povolenie na jej vykonanie v konkrétnej krajine. V Rusku vydáva takéto povolenie ministerstvo zdravotníctva. Vedie tiež špeciálny register akreditovaných zdravotníckych zariadení na klinické skúšky. A v každej takejto inštitúcii musia byť splnené mnohé požiadavky – na personál, vybavenie, skúsenosti medicínskych výskumníkov. Spomedzi centier akreditovaných ministerstvom zdravotníctva si výrobca vyberá tie, ktoré sú vhodné pre jeho výskum. Zoznam centier vybraných pre konkrétnu štúdiu tiež vyžaduje súhlas ministerstva zdravotníctva.

Existuje veľa takýchto centier v Rusku? Kde sú koncentrované?

- Stovky akreditovaných stredísk. Tento údaj je nekonzistentný, pretože niekomu končí akreditácia a on už nemôže pracovať, a niektoré nové centrá sa naopak k výskumu pridávajú. Existujú centrá, ktoré pracujú iba na jednu chorobu, a existujú multidisciplinárne. Takéto centrá sa nachádzajú v rôznych regiónoch krajiny.

Kto platí za výskum?

- Výrobca lieku. Vystupuje ako objednávateľ štúdie a v súlade s normami legislatívy uhrádza výskumným centrám náklady na jej realizáciu.

A kto kontroluje ich kvalitu?

- Dobrá klinická prax (GCP) predpokladá, že celý výskum sa vykonáva podľa štandardizovaných pokynov na zaistenie kvality. Kontrola nad ich dodržiavaním sa vykonáva na rôzne úrovne... Je zodpovednosťou samotného výskumného centra zabezpečiť, aby bol výskum dobrej kvality, a na to dohliada určený hlavný vyšetrovateľ. Výrobná spoločnosť monitoruje priebeh štúdie a pravidelne posiela svojho zástupcu do výskumného centra. Existuje povinná prax vykonávania nezávislých, vrátane medzinárodných, auditov na overenie súladu so všetkými požiadavkami protokolu a noriem GCP. Ministerstvo zdravotníctva okrem toho vykonáva aj svoje kontroly a monitoruje dodržiavanie požiadaviek akreditovaných centier. Tento viacúrovňový monitorovací systém zaisťuje, aby informácie získané v štúdii boli presné a aby boli rešpektované práva pacientov.

Je možné sfalšovať výsledky výskumu? Napríklad v záujme klientskej spoločnosti?

- Výrobná spoločnosť má predovšetkým záujem na získaní spoľahlivého výsledku. Ak sa v dôsledku zle vykonanej štúdie po použití lieku zdravotný stav pacientov zhorší, môže to mať za následok súdne konania a mnohomiliónové pokuty.

V procese výskumu sa na ľuďoch testuje nový liek. Aké je to nebezpečné?

Tehotná Alison Lapperová (sochár Mark Quinn). Umelkyňa Alison Lapper je jednou z najznámejších obetí fokomélie, vrodenej chyby spojenej s matkou užívajúcou talidomid počas tehotenstva. Foto: Gaellery / Flickr

- Nebezpečenstvo je vždy a všade. Nový liek sa však skúma na ľuďoch, keď prínosy liečby prevažujú nad rizikami. Pre mnohých pacientov, najmä tých, ktorí majú závažnú rakovinu, je klinický výskum šancou získať prístup k najnovším liekom, najlepšej terapii v súčasnosti. Samotné štúdie sú navrhnuté tak, aby minimalizovali riziká pre účastníkov, najskôr sa liek testuje v malej skupine. Pre pacientov existujú aj prísne výberové kritériá. Pre všetkých účastníkov výskumu je vystavené špeciálne poistenie.

Účasť na výskume je vedomou voľbou pacienta. Lekár mu povie o všetkých rizikách a možných prínosoch liečby skúšaným liekom. A pacient podpíše dokument potvrdzujúci, že je informovaný a súhlasí s účasťou na štúdii. Do výskumu sú zahrnutí aj zdraví dobrovoľníci, ktorí dostávajú poplatok za účasť. No treba povedať, že pre dobrovoľníkov je dôležitá najmä morálna a etická stránka, pochopenie, že účasťou na výskume pomáhajú chorým ľuďom.

Ako sa môže chorý človek podieľať na výskume nových liekov?

- Ak je pacient liečený na klinike, na základe ktorej sa štúdia vykonáva, s najväčšou pravdepodobnosťou mu bude ponúknuté, aby sa stal jeho účastníkom. Na takúto kliniku sa môžete obrátiť aj sami a informovať sa o možnosti zaradenia do štúdie. V Rusku napríklad v súčasnosti prebieha asi 30 štúdií nášho nového imuno-onkologického lieku. Zúčastňuje sa na nich viac ako 300 akreditovaných výskumných centier po celej krajine. Špeciálne sme otvorili „horúcu linku“ (+7 495 916 71 00, ext. 391), prostredníctvom ktorej môžu lekári, pacienti a ich príbuzní získať informácie o mestách a zdravotníckych zariadeniach, v ktorých sa tieto štúdie vykonávajú, ako aj o možnosť zúčastniť sa ich.

Klinické štúdie

Klinický výskum- vedecký výskum účinnosti, bezpečnosti a tolerancie liekov (vrátane liekov) u ľudí. Štandard pre správnu klinickú prax naznačuje, že tento termín je úplne synonymom tohto výrazu. klinická štúdia, čo je však z etických dôvodov menej výhodné.

V zdravotníctve Klinické štúdie vykonávané s cieľom zhromaždiť údaje o bezpečnosti a účinnosti nových liekov alebo zariadení. Takéto skúšky sa vykonávajú až po zozbieraní uspokojivých informácií o kvalite výrobku, o jeho predklinickej bezpečnosti a udelení povolenia príslušným zdravotným úradom / etickým výborom krajiny, v ktorej sa klinické skúšanie vykonáva.

V závislosti od typu produktu a jeho štádia vývoja výskumníci zapájajú zdravých dobrovoľníkov a/alebo pacientov spočiatku do malých pilotných „pozorovacích“ štúdií, po ktorých nasledujú väčšie štúdie pacientov, pričom tento nový produkt často porovnávajú s predpísanou liečbou. Keď sa zbierajú pozitívne údaje o bezpečnosti a účinnosti, počet pacientov sa spravidla zvyšuje. Klinické štúdie môžu mať rozsah od jedného centra v jednej krajine až po multicentrické štúdie pokrývajúce centrá v mnohých krajinách.

Potreba klinických skúšok

Každý nový medicínsky produkt (liek, pomôcka) musí prejsť klinickým testovaním. Osobitná pozornosť bola venovaná klinickým skúškam na konci 20. storočia, v súvislosti s vývojom konceptu medicíny založenej na dôkazoch.

Poverené kontrolné orgány

Vo väčšine krajín sveta majú ministerstvá zdravotníctva špeciálne oddelenia zodpovedné za kontrolu výsledkov klinických skúšok vykonaných na nových liekoch a vydávanie povolení na vstup lieku (lieku, prístroja) do siete lekární.

V SPOJENÝCH ŠTÁTOCH AMERICKÝCH

Napríklad v USA je takéto oddelenie Úrad pre potraviny a liečivá (

V Rusku

V Rusku dohliada na klinické skúšky vykonávané v Rusku Federálna služba pre dohľad nad zdravotnou starostlivosťou a sociálnym rozvojom (Roszdravnadzor Ruskej federácie).

Od začiatku éry klinických skúšok (CI) na začiatku 90. rokov 20. storočia počet štúdií realizovaných v Rusku z roka na rok neustále rástol. Je to obzvlášť zrejmé na príklade medzinárodných multicentrických klinických štúdií (IMCT), ktorých počet sa za posledných desať rokov zvýšil takmer päťnásobne, zo 75 v roku 1997 na 369 v roku 2007. Rastie aj podiel IMCT na celkovom objeme KI v Rusku – ak pred desiatimi rokmi boli len 36 %, tak v roku 2007 sa ich podiel zvýšil na 66 % z celkového počtu KI. Toto je dôležitý pozitívny ukazovateľ „zdravia“ trhu, ktorý odzrkadľuje vysoký stupeň dôvery zahraničných sponzorov v Rusko ako rozvíjajúci sa trh KI.

Údaje získané z ruských výskumných centier zahraničné regulačné úrady pri registrácii nových liekov určite akceptujú. Týka sa to amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) aj Európskej agentúry pre hodnotenie liečiv (EMEA). Napríklad šesť z 19 nových molekulárnych látok schválených FDA v roku 2007 prešlo CI za účasti ruských výskumných centier.

Ďalším dôležitým faktorom nárastu počtu IMCT v Rusku je rast jeho obchodnej atraktivity pre zahraničných sponzorov. Tempo rastu maloobchodného komerčného trhu v Rusku je tri až štyrikrát vyššie ako tempo rastu farmaceutických trhov v Európe alebo Spojených štátoch. V roku 2007 bol rast v Rusku 16,5 % a absolútny objem predaja všetkých liekov dosiahol 7,8 miliardy USD. Tento trend bude pokračovať aj v budúcnosti vzhľadom na efektívny dopyt obyvateľstva, ktorý podľa prognóz špecialistov z ministerstva hospodárstva a rozvoja obchodu bude v priebehu nasledujúcich ôsmich rokov stabilne rásť. To naznačuje, že ak sa Rusko spoločným úsilím účastníkov trhu dokáže priblížiť k celoeurópskym termínom na získanie súhlasov pre CT, potom sa svojím dobrým náborom pacientov a ďalšou stabilizáciou politickej a regulačnej klímy čoskoro stane jedným z popredné svetové trhy pre klinické skúšky.

V roku 2007 vydal Roszdravnadzor Ruskej federácie 563 povolení na všetky typy klinických skúšok, čo je o 11 % viac ako v roku 2006. Nárast ukazovateľov je spôsobený predovšetkým zvýšením počtu medzinárodných multicentrických klinických štúdií (IMCT) (o 14%) a lokálne vedených klinických skúšok (nárast o 18% ročne). Podľa prognóz spoločnosti Synergy Research Group, ktorá vykonáva štvrťročné monitorovanie trhu s klinickými skúškami v Rusku (Orange Book), v roku 2008 bude počet nových pokusov kolísať na čísle 650 a do roku 2012 dosiahne tisíce nových CT za rok.

Kontrolná prax v iných krajinách

Podobné inštitúcie existujú aj v iných krajinách.

Medzinárodné požiadavky

Základom pre vykonávanie klinických skúšok (skúšok) je dokument medzinárodnej organizácie " Medzinárodná konferencia o harmonizácii “(ICG). Tento dokument sa nazýva Smernica pre správnu klinickú prax (štandardný popis GCP; Správna klinická prax sa prekladá ako správna klinická prax).

V oblasti klinického výskumu zvyčajne okrem lekárov pracujú aj iní odborníci na klinický výskum.

Klinický výskum sa musí vykonávať v súlade so základnými etickými zásadami Helsinskej deklarácie, štandardom GCP a platnými regulačnými požiadavkami. Pred začatím klinického skúšania sa má posúdiť pomer predvídateľného rizika k očakávanému prínosu pre subjekt a spoločnosť. V popredí je zásada priority práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Predmet môže byť zaradený do štúdie len na základe dobrovoľný informovaný súhlas(IS) získané po podrobnom oboznámení sa s materiálmi výskumu. Tento súhlas je osvedčený podpisom pacienta (subjekt, dobrovoľník).

Klinický výskum by mal byť vedecky podložený, podrobný a jasne popísaný vo výskumnom protokole. Posúdenie rizika a prínosu, ako aj preskúmanie a schválenie protokolu štúdie a inej dokumentácie súvisiacej s vykonávaním klinických skúšok sú v kompetencii Rady expertov / Nezávislého etického výboru organizácie (IRB / IEC). Po získaní súhlasu od ESP / IEC sa môže začať klinické skúšanie.

Typy klinických skúšok

Pilot Cieľom štúdie je získať predbežné údaje, ktoré sú dôležité pre plánovanie ďalších etáp štúdie (stanovenie uskutočniteľnosti vykonania štúdie vo väčšom počte predmetov, veľkosť vzorky v budúcej štúdii, požadovaná sila výskumu atď.).

Randomizované klinická štúdia, v ktorej sú pacienti náhodne zaradení do liečebných skupín (postup randomizácie) a majú rovnakú príležitosť dostať skúšaný alebo kontrolný liek (komparátor alebo placebo). V nerandomizovanej štúdii sa postup randomizácie nevykonáva.

Riadené(niekedy sa používa ako synonymum „porovnávací“) klinická štúdia, v ktorej sa skúšaný liek, ktorého účinnosť a bezpečnosť ešte nebola úplne študovaná, porovnáva s liekom, ktorého účinnosť a bezpečnosť sú dobre známe (porovnávací liek). Môže to byť placebo (placebom kontrolovaná štúdia), štandardná liečba alebo žiadna liečba. V nekontrolovanej (nekomparatívnej) štúdii sa nepoužije kontrolná/porovnávacia skupina (skupina subjektov užívajúcich porovnávacie liečivo). V širšom zmysle znamená kontrolovaný výskum akýkoľvek výskum, v ktorom sú kontrolované potenciálne zdroje zaujatosti (ak je to možné, minimalizované alebo vylúčené) (to znamená, že sa vykonáva v prísnom súlade s protokolom, monitoruje sa atď.).

Pri dirigovaní paralelné subjekty štúdie v rôznych skupinách dostávajú buď iba študovaný liek, alebo iba porovnávací liek / placebo. V. kríž V štúdiách dostáva každý pacient spravidla porovnanie oboch liečiv v náhodnom poradí.

Výskum môže byť otvorené keď všetci účastníci štúdie vedia, ktorý liek pacient dostáva, a slepý(skryté), keď jedna (jednoducho zaslepená štúdia) alebo viacerí účastníci štúdie (dvojito zaslepená, trojito zaslepená alebo úplne zaslepená štúdia) sú udržiavaní v nevedomosti o rozdelení pacientov podľa liečebnej skupiny.

Budúceštúdia sa uskutočňuje tak, že sa účastníci rozdelia do skupín, ktoré študovaný liek dostanú alebo nedostanú skôr, ako sa dostaví výsledok. Naproti tomu retrospektívna (historická) štúdia skúma výsledky predchádzajúcich klinických štúdií, to znamená, že sa výsledky dostavia pred začatím štúdie.

V závislosti od počtu výskumných centier, v ktorých sa výskum vykonáva v súlade s jediným protokolom, je výskum jednostredové a multicentrické... Ak sa štúdia vykonáva vo viacerých krajinách, nazýva sa medzinárodná.

V. paralelnéŠtúdia porovnáva dve alebo viac skupín subjektov, z ktorých jeden alebo viacerí dostávajú skúšaný liek a jedna skupina je kontrolná skupina. Niektoré paralelné štúdie porovnávajú rôzne druhy liečbu bez zahrnutia kontrolnej skupiny. (Tento dizajn sa nazýva nezávislý skupinový dizajn.)

KohortaŠtúdia je observačná štúdia, v ktorej je vybraná skupina ľudí (kohorta) sledovaná počas určitého časového obdobia. Výsledky pre subjekty v rôznych podskupinách tejto kohorty, tých, ktorí boli alebo neboli (alebo boli vystavení rôznej miere) sa porovnáva liečba študovaným liekom. V. perspektívna kohortaštudijné kohorty sa skladajú v súčasnosti a pozorujú sa v budúcnosti. V retrospektívnej (alebo historickej) kohortovej štúdii sa kohorty porovnávajú z archívnych záznamov a ich výsledky sa sledujú odvtedy až do súčasnosti. Kohortové skúšky sa nepoužívajú na testovanie liekov, ale skôr na stanovenie rizika expozičných faktorov, ktoré nemožno kontrolovať ani eticky kontrolovať (fajčenie, nadváha atď.).

Vo výskume prípadová kontrola(synonymum: štúdium podobných prípadov) porovnávanie ľudí s konkrétnou chorobou alebo dôsledkami ("prípad") s ľuďmi v rovnakej populácii, ktorí nemajú túto chorobu alebo ktorí nemali daný výsledok ("kontrola"), s cieľom identifikovať vzťah medzi výsledkom a predchádzajúce vystavenie určitým rizikám, faktory. V prípadovej sérii štúdií je pozorovaných viac jedincov, ktorí zvyčajne dostávajú rovnakú liečbu, bez použitia kontrolnej skupiny. V popise prípadu (synonymá: prípad z praxe, anamnéza ochorenia, popis jedného prípadu) je vedená štúdia liečby a výsledku jednej osoby.

Dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia- metóda testovania medicínskeho produktu (alebo liečebnej techniky), pri ktorej sa zohľadňuje vplyv neznámych faktorov a faktorov psychologického vplyvu na pacienta a z výsledkov sa vylučuje. Účelom testu je otestovať účinok iba lieku (alebo techniky) a ničoho iného.

Pri testovaní lieku alebo techniky experimentátori zvyčajne nemajú dostatok času a kapacity na spoľahlivé zistenie, či testovaná technika prináša dostatočný účinok, preto sa v obmedzenom klinickom skúšaní používajú štatistické metódy. Mnoho chorôb je veľmi ťažké liečiť a lekári musia bojovať o každý krok k uzdraveniu. Test preto monitoruje mnohé symptómy ochorenia a ich zmeny pri expozícii.

Krutý vtip môže zahrať skutočnosť, že mnohé príznaky nie sú striktne spojené s chorobou. Nie sú pre rôznych ľudí jednoznačné a sú ovplyvnené psychikou aj jednotlivca: pod vplyvom vľúdnych slov a/alebo dôvery lekára sa môže zlepšiť miera optimizmu, symptómy a pohoda pacienta a objektívnosť ukazovatele imunity sa často zvyšujú. Je tiež možné, že k skutočnému zlepšeniu nedôjde, ale subjektívna kvalita života sa zvýši. Príznaky môžu byť ovplyvnené nezapočítanými faktormi, ako sú rasa pacienta, vek, pohlavie atď., Ktoré tiež naznačujú nie účinok skúšaného lieku, ale niečo iné.

Na odstránenie týchto a iných lubrikačných účinkov liečebnej metódy účinkov sa používajú tieto techniky:

• výskum sa robí placebom kontrolované... To znamená, že pacienti sú rozdelení do dvoch skupín, pričom jedna - hlavná - dostane študovaný liek a druhá, kontrolná skupina, dostane placebo - atrapu.

• výskum sa robí slepý(angl. jednoduchá roleta). To znamená, že pacienti si neuvedomujú, že niektorí z nich dostávajú placebo, nie skúšaný nový liek. Výsledkom je, že pacienti v skupine s placebom si tiež myslia, že dostávajú liečbu, keď v skutočnosti dostávajú figurínu. Pozitívna dynamika placebo efektu preto prebieha v oboch skupinách a pri porovnaní klesá.

V. dvojitá slepá V (dvojito zaslepenej) štúdii nielen pacienti, ale aj lekári a sestry, ktorí podávajú lieky pacientom, a dokonca ani vedenie kliniky samy nevedia, čo im dávajú - či je to skutočne študovaný liek alebo placebo. Eliminuje sa tak pozitívny vplyv dôvery zo strany lekárov, vedenia kliniky a ošetrujúceho personálu.

KAPITOLA 9. KLINICKÉ SKÚŠKY NOVÝCH DROG. LEKÁRSTVO DÔKAZ

Bezpečnosť a účinnosť nových liekov sa musí stanoviť v klinických skúškach. Klinická štúdia – akákoľvek štúdia vykonaná za účasti človeka ako subjektu s cieľom identifikovať alebo potvrdiť klinické a/alebo farmakologické účinky skúšaných produktov a/alebo identifikovať nežiaduce reakcie na skúšané produkty a/alebo študovať ich absorpciu, distribúciu, metabolizmus a vylučovanie v poradí vyhodnotiť ich bezpečnosť a / alebo účinnosť. Pred začiatkom klinických štúdií však potenciálny liek prechádza ťažkou fázou predklinického výskumu.

PREKLINICKÉ ŠTÚDIE

Predklinické štúdie začínajú krátko po syntéze novej potenciálne účinnej molekuly liečiva. Nový liek by mal byť primerane testovaný in vitro a na zvieratách pred jeho predpísaním ľuďom. Účelom predklinických štúdií je získať informácie o farmakologických charakteristikách testovanej zlúčeniny: farmakokinetika, farmakodynamika, potenciálna toxicita a bezpečnosť lieku.

Vo farmakologickej štúdii potenciálnych liekov sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Na stanovenie aktivity a selektivity účinku látky sa používajú rôzne skríningové testy, ktoré sa vykonávajú v porovnaní s referenčným liekom. Výber a počet testov závisí od cieľov výskumu. Aby sme študovali potenciálne antihypertenzíva, ktoré pravdepodobne pôsobia ako antagonisty α-adrenergných receptorov krvných ciev, skúmame in vitro väzba na tieto receptory. V budúcnosti sa antihypertenzná aktivita zlúčeniny študuje na zvieracích modeloch experimentálnej arteriálnej hypertenzie, ako aj možné vedľajšie účinky... Dôležitým aspektom štúdie je štúdium farmakokinetiky látok (absorpcia, distribúcia

lention, metabolizmus, vylučovanie). Osobitná pozornosť sa venuje štúdiu metabolických dráh samotnej látky a jej hlavných metabolitov. Dnes existuje alternatíva k pokusom na zvieratách - to je výskum bunkových kultúr. in vitro(mikrozómy, hepatocyty alebo vzorky tkaniva), ktoré umožňujú posúdenie dôležitých farmakokinetických parametrov. V dôsledku takýchto štúdií môže byť potrebné chemicky modifikovať molekulu látky, aby sa dosiahli žiadanejšie farmakokinetické alebo farmakodynamické vlastnosti.

Bezpečnosť novej zlúčeniny sa posudzuje podľa výsledkov štúdie jej toxicity v experimentoch na zvieracích modeloch. Ide o štúdie všeobecnej toxicity (stanovenie akútnej, subchronickej a chronickej toxicity). Paralelne sa lieky testujú na špecifickú toxicitu (mutagenita, reprodukčná toxicita vrátane teratogenity a embryotoxicity, imunotoxicita, alergénnosť a karcinogenita s použitím rôznych dávkovacích režimov). Použitie fyziologických, farmakologických, biochemických, hematologických a iných metód výskumu na zvieratách umožňuje posúdiť toxické vlastnosti lieku a predpovedať stupeň bezpečnosti jeho použitia na klinike. Je však potrebné mať na pamäti, že získané informácie nemožno úplne extrapolovať na osobu a zriedkavé nežiaduce reakcie sa zvyčajne zistia iba vo fáze klinických skúšok. Celková dĺžka predklinických štúdií pôvodného lieku presahuje 5 až 6 rokov. Výsledkom tejto práce je, že z 5-10 tisíc nových zlúčenín je vybraných asi 250 potenciálnych liekov.

Konečnou úlohou predklinického výskumu je výber spôsobu výroby skúšaného liečiva (napríklad chemická syntéza, genetické inžinierstvo). Povinnou súčasťou predklinického vývoja liečiv je hodnotenie jeho stability v dávkovej forme a vývoj analytických metód na kontrolu liečiv.

KLINICKÉ VÝSKUMY

Vplyv klinickej farmakológie na proces vytvárania nových liekov sa prejavuje počas klinických skúšok. Mnohé z výsledkov farmakologických štúdií na zvieratách boli predtým automaticky prenesené na ľudí. Keď sa zistila potreba štúdií na ľuďoch, uskutočnili sa klinické štúdie na pacientoch bez ich súhlasu. Sú známe prípady

vedome nebezpečný výskum na sociálne nechránených osobách (väzni, duševne chorí a pod.). Trvalo dlho, kým sa návrh porovnávacej štúdie (prítomnosť „testovacej“ skupiny a porovnávacej skupiny) stal všeobecne akceptovaným. Pravdepodobne to boli chyby pri plánovaní štúdií a analýze ich výsledkov a niekedy ich falšovanie, ktoré spôsobili množstvo humanitárnych katastrof spojených s uvoľňovaním toxických drog, napríklad roztoku sulfónamidu v etylénglykole ( 1937), ako aj talidomid (1961), ktorý bol predpísaný ako antiemetikum skoré termíny tehotenstvo. V tejto dobe lekári nevedeli o schopnosti talidomidu inhibovať angiogenézu, čo viedlo k narodeniu viac ako 10 000 detí s fokomeliiou (vrodená anomália) dolné končatiny). V roku 1962 bol talidomid zakázaný na lekárske použitie. V roku 1998 bolo použitie talidomidu schválené Američanom FDA(USA FDA, Jedlo a Správa liečiv) na použitie pri liečbe lepry a v súčasnosti je v klinických skúškach na liečbu refraktérneho mnohopočetného myelómu a gliómu. Prvá vládna agentúra, ktorá regulovala klinické skúšky, bola FDA, navrhol v roku 1977 koncept kvalitnej klinickej praxe (Správna klinická prax, GCP). Najdôležitejším dokumentom definujúcim práva a povinnosti účastníkov klinického skúšania je Helsinská deklarácia Svetovej lekárskej asociácie (1964). Po mnohých revíziách je teraz k dispozícii konečný dokument, Príručka správnej klinickej praxe. (Konsolidovaná smernica pre správnu klinickú prax, GCP) Medzinárodná konferencia o harmonizácii technických požiadaviek na registráciu farmaceutických výrobkov na humánne použitie (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Ustanovenia ICH GCP sú v súlade s požiadavkami na klinické skúšky liekov v Ruskej federácii a sú premietnuté do federálneho zákona „Dňa lieky ah “(? 86-ФЗ z 22.06.98 v platnom znení 02.01.2000). Hlavným oficiálnym dokumentom upravujúcim vykonávanie klinických skúšok v Ruskej federácii je národná norma Ruskej federácie „Správna klinická prax“ (schválená nariadením Federálnej agentúry pre technickú reguláciu a metrológiu z 27. septembra 2005? 232-st. ), ktorý je identický ICH GCP.

Podľa tohto dokumentu Správna klinická prax (GCP)- medzinárodný etický a vedecký „štandard pre plánovanie, implementáciu, monitorovanie, audit a dokumentáciu“

klinické skúšky, ako aj spracovanie a prezentácia ich výsledkov; štandard, ktorý slúži ako záruka pre spoločnosť za spoľahlivosť a presnosť získaných údajov a prezentovaných výsledkov, ako aj ochrany práv, zdravia a anonymity subjektov výskumu.

Súlad so zásadami správnej klinickej praxe je zaistený týmito základnými podmienkami: účasť kvalifikovaných výskumných pracovníkov, rozdelenie zodpovednosti medzi účastníkov výskumu, vedecký prístup k návrhu štúdie, zaznamenávaniu údajov a analýze predložených výsledkov.

Realizácia klinických skúšok vo všetkých fázach podlieha mnohostrannej kontrole: sponzor štúdie, štátne kontrolné orgány a nezávislá etická komisia a všetky činnosti vo všeobecnosti sa vykonávajú v súlade so zásadami Helsinskej deklarácie.

Ciele klinického skúšania

Cieľom klinického skúšania je študovať farmakologický účinok lieku na osobu, stanoviť terapeutickú (terapeutickú) účinnosť alebo potvrdiť terapeutickú účinnosť v porovnaní s inými liekmi, študovať bezpečnosť a znášanlivosť liekov a určiť terapeutické využitie, teda „výklenok“, ktorý môže tento liek obsadiť.liek v modernej farmakoterapii.

Výskum môže byť fázou prípravy lieku na registráciu, podporovať propagáciu už registrovaného lieku na trhu alebo slúžiť ako nástroj na riešenie vedeckých problémov.

Etické a právne usmernenia pre klinický výskum

Zaručenie práv subjektov výskumu a dodržiavanie etických noriem je v klinických skúškach komplexným problémom. Upravujú ich vyššie uvedené dokumenty, ako garant dodržiavania práv pacientov slúži Nezávislá etická komisia, ktorej súhlas je potrebné získať pred začatím klinických skúšok. Hlavnou úlohou Nezávislej etickej komisie je chrániť práva a zdravie výskumných subjektov, ako aj zaručiť ich bezpečnosť. Nezávislá etická komisia posudzuje informácie o liekoch, návrh protokolu klinického skúšania, obsah informovaného súhlasu a biografie vyšetrovateľov, po ktorých nasleduje posúdenie očakávaného prínosu / rizika pre pacienta.

Subjekt sa môže zúčastniť klinických skúšok iba s plným a vedomým dobrovoľným súhlasom. Každý účastník výskumu musí byť vopred informovaný o cieľoch, metódach, očakávaných rizikách a výhodách, pričom sa uistite, že je to nevyhnutné. lekárska pomoc v prípade zistenia nežiaducich reakcií počas testu poistenie pre prípad poškodenia zdravia spojeného s účasťou na tejto štúdii. Vyšetrovateľ musí od subjektu získať podpísaný a datovaný informovaný súhlas s účasťou na štúdii. Každý účastník by si mal byť vedomý toho, že jeho účasť v štúdii je dobrovoľná a že zo štúdie môže kedykoľvek odstúpiť. Zásada informovaného súhlasu je základným kameňom etického klinického výskumu. Dôležitým aspektom ochrany práv subjektov výskumu je dôvernosť.

Účastníci klinickej štúdie

Prvým článkom klinického skúšania je zadávateľ (zvyčajne farmaceutická spoločnosť), druhým je zdravotnícke zariadenie, na základe ktorého sa klinické skúšanie vykonáva a tretím je predmet štúdie. Spojenie medzi sponzorom a zdravotnícke zariadenie Môžu existovať zmluvné výskumné organizácie, ktoré preberajú úlohy a zodpovednosti sponzora a dohliadajú na štúdiu.

Poradie výskumu

Formulácia výskumnej otázky (napr. Skutočne liek X znižuje krvný tlak alebo je liek X skutočne schopný znížiť krvný tlak účinnejšie ako liek Y?). Jedna štúdia môže odpovedať na niekoľko otázok naraz.

Vývoj výskumného protokolu.

Študovať dizajn. V prvom prípade je vhodnejšia porovnávacia placebom kontrolovaná štúdia (liek X a placebo) a v druhom prípade je potrebné porovnať lieky X a Y navzájom.

Veľkosť vzorky. V protokole je potrebné presne určiť, koľko subjektov bude potrebných na preukázanie počiatočnej hypotézy (veľkosť veľkosti vzorky sa vypočíta matematicky na základe zákonov štatistiky).

Trvanie štúdie. Malo by sa uviesť trvanie štúdie (napríklad antihypertenzný účinok klonidínu sa zaznamená po jednorazovej dávke

štúdium moderných inhibítorov ACE môže vyžadovať dlhšie obdobia).

Kritériá pre zaradenie a vylúčenie pacientov. V tomto prípade štúdia neposkytne spoľahlivé výsledky, ak sú subjektmi ľudia s normálnym krvným tlakom. Na druhej strane pri zaradení pacientov s hypertenziou do štúdií musia vedci zaistiť, aby pacienti mali približne rovnaké hladiny TK. Osoby s malígnou (rezistentnou na akúkoľvek liečbu) hypertenziou, osoby s náhle zmeneným metabolizmom (zlyhanie pečene) a vylučovaním (zlyhanie obličiek) by nemali byť zahrnuté do štúdie. Protokol štúdie by teda mal obsahovať presné kritériá, podľa ktorých sa bude vykonávať výber pacientov, a súčasne by populácia vybraná pre štúdiu mala zodpovedať populácii pacientov, pre ktorých je hypotetický liek X určený.

Značka účinnosti. Skúšajúci musí vybrať ukazovatele účinnosti lieku (výstupné kritériá - „koncové body“). V tomto príklade by mal objasniť, ako sa bude hodnotiť hypotenzný účinok – jediným meraním krvného tlaku; výpočtom priemerného denného krvného tlaku; alebo bude účinnosť liečby hodnotená podľa účinku na kvalitu života pacienta alebo podľa schopnosti liekov predchádzať vzniku komplikácií arteriálnej hypertenzie.

Hodnotenie bezpečnosti. Protokol by mal obsahovať klinické a laboratórne metódy identifikácia nežiaducich javov a spôsoby ich nápravy.

Postup štatistického spracovania prijatých údajov. Táto časť protokolu sa vyvíja v spolupráci s lekárskymi štatistikami.

Prípravné práce na protokole, jeho revízia, tvorba formulárov na evidenciu výskumných dát.

Predloženie protokolu o výskume štátnym kontrolným orgánom a etickej komisii.

Vykonávanie výskumu.

Analýza získaných údajov.

Formulácia záverov a publikovanie výsledkov výskumu.

Vykonávanie klinických skúšok

Spoľahlivosť výsledkov klinických štúdií úplne závisí od dôkladnosti ich plánovania, vykonávania a analýzy. akýkoľvek

klinická skúška by sa mala vykonávať podľa presne definovaného plánu (výskumného protokolu), identického pre všetky zdravotnícke centrá, ktoré sa na nej zúčastňujú.

Výskumný protokol je hlavným výskumným dokumentom, ktorý „popisuje ciele, metodológiu, štatistické aspekty a organizáciu výskumu“. Na základe preskúmania protokolu je vydané povolenie na vykonanie štúdie. Interná (monitorovacia) a externá (audítorská) kontrola priebehu štúdie primárne posudzuje súlad činností výskumných pracovníkov s postupom popísaným v protokole.

Zaradenie pacientov do výskumu sa uskutočňuje čisto dobrovoľne. Predpokladom zaradenia je oboznámenie pacienta s možnými rizikami a benefitmi, ktoré môže mať z účasti v štúdii, ako aj podpísanie informovaného súhlasu. pravidlá ICH GSP neumožňujú použitie materiálnych stimulov na prilákanie pacientov k účasti na štúdii (výnimku tvoria zdraví dobrovoľníci zapojení do štúdie farmakokinetiky alebo bioekvivalencie liekov). Pacient musí spĺňať kritériá pre zaradenie / vylúčenie.

Kritériá zaradenia by mali jasne identifikovať populáciu, ktorá sa má skúmať.

Kritériá vylúčenia určujú tých pacientov, u ktorých je zvýšené riziko vzniku nežiaducich reakcií (napríklad pacienti s bronchiálnou astmou pri testovaní nových β -blokátorov, peptického vredu - nových NSAID).

Zvyčajne nie je dovolené zúčastňovať sa štúdií u tehotných žien, dojčiacich žien, pacientov, u ktorých môže byť zmenená farmakokinetika skúšaného lieku, pacientov s alkoholizmom alebo drogovou závislosťou. Je neprípustné zahrnúť zdravotne postihnutých pacientov do štúdie bez súhlasu opatrovateľov, vojenského personálu, väzňov, osôb s alergiou na študovaný liek alebo pacientov, ktorí sa súčasne zúčastňujú na inej štúdii. Pacient má právo svoju účasť na štúdii kedykoľvek ukončiť bez uvedenia dôvodov.

Klinické skúšky u maloletých pacientov sa vykonávajú len v prípadoch, keď je skúšaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo je štúdia potrebná na získanie informácií o optimálnom dávkovaní lieku u detí. Výsledky štúdia tohto lieku u dospelých slúžia ako základ pre plánovanie výskumu u detí. Pri štúdiu farmakokinetických parametrov liekov je potrebné mať na pamäti, že ako funkčné ukazovatele detského tela rýchlo sa meniť.

Štúdium účinku liekov u starších pacientov v dôsledku prítomnosti sprievodných chorôb, ktoré vyžadujú farmakoterapiu, je spojené s určitými problémami. V tomto prípade môžu nastať liekové interakcie. Je potrebné mať na pamäti, že nežiaduce reakcie u starších ľudí sa môžu vyskytnúť skôr a pri použití nižších dávok ako u pacientov stredného veku (napríklad až po rozsiahlom používaní NSAID benoxaprofenu bolo zistené, že je toxický pre starších pacientov v dávkach, ktoré sú relatívne bezpečné pre ľudí v strednom veku).

Študovať dizajn

Klinická skúška môže byť navrhnutá rôznymi spôsobmi. Štúdie, v ktorých sú všetci pacienti liečení rovnakou liečbou, sa v súčasnosti prakticky nepoužívajú kvôli nízkemu dôkazu o získaných výsledkoch. Najbežnejšia porovnávacia štúdia v paralelných skupinách (skupina „zásah“ a skupina „kontrola“). Kontrola môže byť placebo (placebom kontrolovaná štúdia) alebo iný aktívny liek. Použitie placeba umožňuje rozlíšiť medzi farmakodynamickými a sugestívnymi účinkami samotného lieku, odlíšiť účinok liekov od spontánnych remisií v priebehu ochorenia a vplyvu vonkajších faktorov, vyhnúť sa falošným negatívnym záverom ( napríklad rovnaká účinnosť skúšaného lieku a placeba môže byť spojená s použitím nedostatočne citlivej metódy hodnotenia účinku alebo nízkej dávky liekov). Porovnávacie štúdie dizajnu vyžadujú randomizáciu - randomizáciu subjektov do liečebných a kontrolných skupín, čo umožňuje podobné východiskové podmienky a minimalizuje odchýlky a odchýlky vo výbere. Randomizačný proces, trvanie liečby, postupnosť liečebných období a kritériá na prerušenie pokusu sú zohľadnené v koncepcii štúdie. S problémom randomizácie úzko súvisí problém „slepoty“ štúdie. Účelom slepej metódy je eliminovať možnosť vplyvu (vedomého alebo náhodného) lekára, výskumníka, pacienta na získané výsledky. Ideálna je dvojito zaslepená štúdia, kde ani pacient, ani lekár nevedia, akú liečbu pacient dostáva.

Výskumník môže získať prístup k informáciám o tom, aký druh lieku pacient dostáva (môže to byť potrebné, ak sa vyskytnú závažné nežiaduce reakcie), ale v takom prípade by mal byť pacient zo štúdie vylúčený.

Individuálny registračný preukaz

Individuálnou registračnou kartou sa rozumie „tlačený, optický alebo elektronický dokument vytvorený na zaznamenávanie všetkých informácií požadovaných v protokole o každom výskumnom subjekte“. CRF slúži ako informačné prepojenie medzi výskumníkom a sponzorom výskumu. Na základe jednotlivých evidenčných kariet je vytvorená výskumná databáza pre štatistické spracovanie výsledkov.

Registrácia nežiaducich udalostí

Vykonáva sa vo všetkých fázach štúdie. Protokoly fázy I až III by mali opisovať metódy monitorovania nežiaducich udalostí. V tomto prípade sa zaznamenáva akákoľvek zmena v pacientovej pohode alebo objektívnych ukazovateľoch, ktoré vznikli počas obdobia užívania lieku a po ukončení liečby, aj keď spojenie tohto javu s užívaním lieku sa zdá byť viac ako pochybné.

Fázy klinického skúšania

Výrobca a spoločnosť majú záujem na tom, aby v priebehu výskumu pred registráciou nového lieku boli získané čo najpresnejšie a najúplnejšie informácie o klinickej farmakológii, terapeutickej účinnosti a bezpečnosti nového lieku. Bez zodpovedania týchto otázok nie je možné pripraviť registračnú dokumentáciu. Celkový výskumný cyklus nového lieku zvyčajne presahuje 10 rokov (obrázok 9-1). V tomto ohľade nie je prekvapujúce, že vývoj nových liekov zostáva údelom iba veľkých farmaceutických spoločností a celkové náklady na výskumný projekt presahujú 500 miliónov dolárov.

Ryža. 9-1.Čas potrebný na vývoj a implementáciu nového lieku.

Klinické skúšky nového lieku sú konečnou fázou dlhého a namáhavého procesu ich vývoja. Klinické skúšky liekov pred ich oficiálnym povolením lekárske použitie uskutočnené v 4 etapách, tradične nazývaných „fázy klinických skúšok“ (tabuľka 9-1).

Tabuľka 9-1. Fázy klinických skúšaní liekov

Fáza I je počiatočnou fázou klinických skúšok, prieskumných a obzvlášť starostlivo kontrolovaných. Klinické štúdie fázy I sa zvyčajne vykonávajú na zdravých dobrovoľníkoch mužského pohlavia (vo veku 18 – 45 rokov), avšak pri štúdiu liekov s vysokou potenciálnou toxicitou (napríklad antineoplastiká, antiretrovírusové lieky) možno získať povolenie na výskum u pacientov. Cieľom fázy I je získať informácie o maximálnej bezpečnej dávke. Testovaná zlúčenina je predpisovaná v nízkych dávkach s postupným zvyšovaním, až kým sa neobjavia príznaky toxického účinku, súbežne sa stanoví koncentrácia liečiva alebo jeho aktívnych metabolitov v krvnej plazme, klinické a laboratórne údaje subjektov sa starostlivo monitorujú, aby sa zistiť nežiaduce reakcie na lieky. Počiatočná toxická dávka sa stanovuje v predklinických štúdiách, u ľudí je to 1/10 experimentálnej. Klinické skúšky fázy I sa vykonávajú na špecializovaných klinikách vybavených núdzovým lekárskym vybavením.

Fáza II je kľúčová, pretože získané informácie určujú, či je vhodné pokračovať v štúdiu nového lieku. Cieľom je dokázať klinickú účinnosť a bezpečnosť liekov pri testovaní na presne definovaných populáciách pacientov, stanoviť optimálny režim dávkovania. Porovnajte účinnosť a bezpečnosť študovaného lieku s referenčným a placebom. Testovanie

Fázy II zahŕňajú plánovaný návrh, jasné kritériá zaradenia / vylúčenia, randomizáciu, zaslepenie a následné postupy. Táto fáza zvyčajne trvá približne 2 roky.

Fáza III – Ak je liek účinný a bezpečný vo fáze II, skúma sa vo fáze III. Klinické skúšky fázy III sú kontrolované, multicentrické štúdie (štúdie vykonávané podľa jedného protokolu vo viac ako jednom výskumnom centre), určené na stanovenie bezpečnosti a účinnosti lieku v podmienkach blízkych tým, v ktorých sa bude používať, ak je schválený na lekárske využitie ... Získané informácie objasňujú účinnosť lieku u pacientov, berúc do úvahy sprievodné ochorenia, rôzne demografické charakteristiky a dávkovací režim. Štúdie majú zvyčajne porovnávací charakter s ohľadom na existujúcu štandardnú terapiu. Po ukončení tejto fázy a registrácie získa farmakologický prostriedok štatút lieku (proces postupných odborných a administratívno-právnych úkonov) zápisom do Štátneho registra Ruskej federácie a pridelením registračného čísla.

Generiká sú povolené do obehu po uplynutí doby patentovej ochrany pôvodného lieku na základe vyhodnotenia dokumentácie k zníženej registrácii a údajov o bioekvivalencii.

Konkurencia novým liekom si vyžaduje pokračovanie výskumu po registrácii, aby sa potvrdila účinnosť lieku a jeho miesto vo farmakoterapii.

Fáza IV (postmarketingový výskum). Klinické štúdie fázy IV sa vykonávajú po schválení lieku na klinické použitie s konkrétnou indikáciou. Cieľom fázy IV je objasniť charakteristiky účinku lieku a dodatočne posúdiť jeho účinnosť a bezpečnosť u veľkého počtu pacientov. Rozšírené klinické štúdie po uvedení lieku na trh sú charakterizované rozšíreným používaním nového lieku v lekárskej praxi. Ich účelom je identifikovať predtým neznáme, obzvlášť zriedkavé vedľajšie účinky, ako aj prípady liekových interakcií vo veľkej a heterogénnej populácii pacientov, vplyv dlhodobých účinkov liekov na prežitie (zníženie alebo zvýšenie úmrtnosti). Získané údaje môžu slúžiť ako základ pre vykonanie vhodných zmien v pokynoch na lekárske použitie lieku. Napriek značným nákladom a prísnemu posúdeniu efektívnosti, iba 1 z

každých 10 novoregistrovaných liekov zaujíma vedúce postavenie na trhu s liekmi, čo výrobcovi prináša značné zisky. Ďalších 8 novoregistrovaných liekov približne pokrýva náklady na ich vytvorenie a ďalší 1 liek z 10 spôsobuje výrobcovi straty a / alebo je vysadený.

LEKÁRSTVO DÔKAZ

Koncept medicíny založenej na dôkazoch alebo medicíny založenej na dôkazoch, navrhnutý začiatkom 90-tych rokov (medicína založená na dôkazoch), znamená svedomité, presné a zmysluplné použitie najlepších výsledkov z klinických štúdií na výber liečby pre konkrétneho pacienta. Tento prístup umožňuje znížiť počet zdravotných chýb, uľahčiť rozhodovací proces pre lekárov, administratívu zdravotníckych zariadení a právnikov, ako aj znížiť náklady na zdravotnú starostlivosť. V koncepte medicíny založenej na dôkazoch sa metódy správnej extrapolácie údajov z randomizovaných klinických štúdií zvažujú pri riešení praktických problémov spojených s liečbou konkrétneho pacienta. Medicína založená na dôkazoch je zároveň konceptom alebo metódou rozhodovania; nepredstiera, že jej závery úplne určujú výber liekov a ďalšie aspekty lekárskej práce.

Medicína založená na dôkazoch je navrhnutá tak, aby riešila dôležité otázky.

Môžu byť výsledky klinického skúšania dôveryhodné?

Aké sú tieto výsledky, aké dôležité sú?

Dajú sa tieto výsledky použiť pri rozhodovaní pri liečbe konkrétnych pacientov?

Úrovne (stupne) dôkazov

Vhodným mechanizmom, ktorý umožňuje špecialistovi posúdiť kvalitu akéhokoľvek klinického skúšania a spoľahlivosť získaných údajov, je hodnotiaci systém na hodnotenie klinických skúšok navrhnutý na začiatku 90. rokov. Obvykle sa rozlišuje od 3 do 7 úrovní dôkazov, pričom so zvyšovaním sériového čísla úrovne klesá kvalita klinického skúšania a výsledky sa zdajú byť menej spoľahlivé alebo majú iba približnú hodnotu. Odporúčania zo štúdií na rôznych úrovniach sú zvyčajne označené latinskými písmenami A, B, C, D.

Úroveň I (A)-dobre navrhnuté, veľké, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie. Je obvyklé odvolávať sa na rovnakú úroveň dôkazov o získaných údajoch

z metaanalýzy niekoľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií.

Úroveň II (B) - malé randomizované a kontrolované štúdie (ak sa nedosiahnu štatisticky správne výsledky kvôli malému počtu pacientov zaradených do štúdie).

Úroveň III (C) - prípadové kontrolné štúdie alebo kohortové štúdie (niekedy sa uvádza aj ako úroveň II).

Úroveň IV (D) - informácie obsiahnuté v správach skupiny expertov alebo v konsenze expertov (niekedy sa uvádza aj ako úroveň III).

Koncové body v klinických skúšaniach

Primárne, sekundárne a terciárne „koncové body“ možno použiť na posúdenie účinnosti nového lieku na základe výsledkov klinických štúdií. Tieto hlavné ukazovatele sa hodnotia v kontrolovaných porovnávacích štúdiách na základe výsledkov liečby najmenej v dvoch skupinách: hlavná skupina (pacienti dostávajú nový spôsob liečby alebo nový liek) a porovnávacia skupina (pacienti nedostávajú skúšaný liek resp. užite známy porovnávací liek). Napríklad pri štúdiu účinnosti liečby a prevencie ochorenia koronárnych artérií sa rozlišujú nasledujúce „koncové body“.

Primárne - hlavné ukazovatele spojené s možnosťou predĺženia dĺžky života pacienta. V klinických štúdiách sem patrí zníženie celkovej úmrtnosti, úmrtnosti na kardiovaskulárne choroby, najmä na infarkt myokardu a cievnu mozgovú príhodu.

Sekundárne opatrenia odrážajú zlepšenie kvality života buď v dôsledku zníženia chorobnosti, alebo zmiernenia symptómov ochorenia (napr. Zníženie frekvencie záchvatov angíny pectoris, zvýšenie tolerancie záťaže).

Terciárne - ukazovatele spojené s možnosťou prevencie ochorenia (napríklad u pacientov s ochorením koronárnych artérií - stabilizácia krvného tlaku, normalizácia hladiny glukózy v krvi, zníženie koncentrácie celkového cholesterolu, LDL atď.).

Metaanalýza- metóda vyhľadávania, vyhodnocovania a spájania výsledkov viacerých kontrolovaných štúdií. V dôsledku metaanalýzy je možné stanoviť pozitívne alebo nežiaduce účinky liečby, ktoré nie je možné zistiť v jednotlivých klinických skúškach. Je potrebné, aby štúdie zahrnuté v metaanalýze boli starostlivo randomizované, ich výsledky boli publikované s podrobným protokolom štúdie s uvedením výberových kritérií.

a hodnotenie, výber koncových bodov. Dve metaanalýzy napríklad stanovili priaznivý účinok lidokaínu na arytmie u pacientov s infarktom myokardu a v jednom zvýšenie počtu úmrtí, ktoré je najdôležitejším ukazovateľom na posúdenie účinku tohto lieku. Realizovateľnosť nízkych dávok aspirínu na zníženie úmrtnosti a kardiovaskulárnych komplikácií u vysokorizikových pacientov bola stanovená na základe metaanalýzy 65 randomizovaných klinických štúdií zahŕňajúcich asi 60 000 pacientov.

Význam medicíny založenej na dôkazoch v klinickej praxi

V súčasnosti sa pri rozhodovaní o výbere liekov v konkrétnych klinických situáciách široko používa koncept medicíny založenej na dôkazoch. Moderné pokyny pre klinickú prax, ktoré ponúkajú určité odporúčania, im poskytujú hodnotenie dôkazov. Existuje aj medzinárodná Cochrane Initiative (Cochran Library), ktorá zjednocuje a systematizuje všetky informácie nazhromaždené v tejto oblasti. Pri výbere lieku sa spolu s odporúčaniami liekového prípravku používajú medzinárodné alebo národné usmernenia pre klinickú prax, to znamená systematicky vypracované dokumenty určené na uľahčenie praktického lekára, právnika a pacienta pri rozhodovaní v určitých klinických situáciách. Štúdie vo Veľkej Británii však ukázali, že lekári všeobecná prax nie sú vždy ochotní podať žiadosť národné smernice v ich práci. Vytvorenie jasných odporúčacích systémov navyše pritiahlo kritiku odborníkov, ktorí sa domnievajú, že ich aplikácia obmedzuje slobodu klinického myslenia. Na druhej strane používanie takýchto usmernení podnietilo opustenie rutinných a nedostatočne efektívnych metód diagnostiky a liečby a v konečnom dôsledku zvýšilo úroveň lekárskej starostlivosti o pacientov.

Klinické skúšky liekov (GCP). Etapy GCP

Proces vytvárania nových liekov sa uskutočňuje v súlade s medzinárodné štandardy GLP (správna laboratórna prax), GMP (správna výrobná prax) a GCP (správna klinická prax).

Klinické skúšky liekov zahŕňajú systematické štúdium skúšaného lieku na ľuďoch s cieľom overiť jeho terapeutický účinok alebo odhaliť nežiaducu reakciu, ako aj štúdium absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania z tela s cieľom určiť jeho účinnosť a bezpečnosť.

Klinické skúšanie lieku je nevyhnutným krokom vo vývoji každého nového lieku, prípadne rozšírením indikácií na použitie už lekárom známeho lieku. Zapnuté počiatočné fázy vývoj liekov sa uskutočňuje chemickými, fyzikálnymi, biologickými, mikrobiologickými, farmakologickými, toxikologickými a inými štúdiami na tkanivách (in vitro) alebo laboratórnych zvieratách. Ide o takzvané predklinické štúdie, ktorých účelom je získať vedecké hodnotenia a dôkazy o účinnosti a bezpečnosti liekov. Tieto štúdie však nemôžu poskytnúť spoľahlivé informácie o tom, ako budú študované lieky pôsobiť u ľudí, pretože telo laboratórnych zvierat sa líši od ľudí tak vo farmakokinetických vlastnostiach, ako aj v reakcii orgánov a systémov na lieky. Preto je potrebné vykonať klinické skúšky liekov na ľuďoch.

Klinická štúdia (skúška) lieku je systémová štúdia lieku zameraného na použitie u osoby (pacienta alebo zdravého dobrovoľníka) s cieľom posúdiť jeho bezpečnosť a účinnosť, ako aj identifikovať alebo potvrdiť jeho klinickú, farmakologickú , farmakodynamické vlastnosti, posúdiť absorpciu, distribúciu, metabolizmus, vylučovanie a interakciu s inými liekmi. O začatí klinického skúšania rozhoduje zákazník, ktorý je zodpovedný za organizáciu, kontrolu a financovanie pokusu. Zodpovednosť za praktická implementácia výskum je zverený výskumníkovi. Sponzorom sú spravidla farmaceutické spoločnosti, ktoré vyvíjajú lieky, ale výskumný pracovník môže pôsobiť aj ako sponzor, ak sa výskum začne z jeho iniciatívy a je plne zodpovedný za jeho priebeh.

Klinické skúšky sa musia vykonávať v súlade so základnými etickými zásadami Helsinskej deklarácie, pravidlami GCP (správna klinická prax, správna Klinická prax) a platné predpisy. Pred začatím klinického skúšania sa má posúdiť pomer predvídateľného rizika k očakávanému prínosu pre subjekt a spoločnosť. V popredí je zásada priority práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Predmet môže byť zaradený do výskumu len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu (IS) získaného po podrobnom zoznámení sa s materiálmi výskumu. Pacienti (dobrovoľníci) zúčastňujúci sa skúšania nového lieku by mali dostať informácie o povahe a možné následky testy, predpokladanú účinnosť lieku, mieru rizika, uzatvoriť zmluvu o životnom a zdravotnom poistení spôsobom predpísaným zákonom a počas testov byť pod neustálym dohľadom kvalifikovaného personálu. V prípade ohrozenia zdravia alebo života pacienta, ako aj na žiadosť pacienta alebo jeho zákonného zástupcu je vedúci klinických skúšok povinný skúšania prerušiť. Klinické skúšky sú navyše pozastavené v prípade absencie alebo nedostatočnej účinnosti lieku, ako aj porušenia etických noriem.

Prvá etapa klinických skúšok liekov sa uskutočňuje na 30-50 dobrovoľníkoch. Ďalšou etapou sú rozšírené pokusy na báze 2 - 5 kliník so zapojením veľkého počtu (niekoľko tisíc) pacientov. V tomto prípade jednotlivé karty pacientov s Detailný popis výsledky rôznych štúdií - krvné testy, testy moču, ultrazvuk atď.

Každý liek prechádza 4 fázami (fázami) klinických skúšok.

Fáza I. Prvá skúsenosť s používaním nového účinná látka u ľudí. Výskum sa najčastejšie začína u dobrovoľníkov (dospelých zdravých mužov). Hlavným cieľom výskumu je rozhodnúť, či pokračovať v práci na novom lieku, a pokiaľ je to možné, stanoviť dávky, ktoré sa budú používať u pacientov počas klinických štúdií fázy II. Počas tejto fázy vedci získavajú predbežné údaje o bezpečnosti nového lieku a prvýkrát opisujú jeho farmakokinetiku a farmakodynamiku u ľudí. Niekedy nie je možné uskutočniť štúdie fázy I u zdravých dobrovoľníkov z dôvodu toxicity tohto lieku (liečba rakoviny, AIDS). V tomto prípade sa vykonávajú neterapeutické štúdie za účasti pacientov s touto patológiou v špecializovaných inštitúciách.

Fáza II. Obvykle je to prvá skúsenosť s použitím u pacientov s ochorením, na liečbu ktorého sa má liek používať. Druhá fáza je rozdelená na IIa a IIb. Fáza IIa je terapeutická pilotná štúdia, pretože výsledky získané v týchto štúdiách poskytujú optimálne plánovanie pre ďalšie štúdie. Fáza IIb je rozsiahlejšia štúdia u pacientov s ochorením, ktoré je primárnou indikáciou pre nový liek. Hlavným cieľom je preukázať účinnosť a bezpečnosť lieku. Výsledky týchto štúdií (pivotná štúdia) slúžia ako základ pre plánovanie štúdií fázy III.

Fáza III. Multicentrické štúdie zahŕňajúce veľké (a ak je to možné, rôznorodé) skupiny pacientov (v priemere 1 000 – 3 000 ľudí). Hlavným cieľom je získať ďalšie údaje o bezpečnosti a účinnosti rôzne formy liek, povaha najčastejších nežiaducich reakcií a pod. Najčastejšie sú klinické štúdie v tejto fáze dvojito zaslepené, kontrolované, randomizované a podmienky výskumu sa čo najviac približujú bežnej skutočnej rutinnej lekárskej praxi. Údaje získané v klinických skúšaniach fázy III sú základom pre vytvorenie návodu na použitie lieku a pre rozhodnutie o jeho registrácii Farmakologickým výborom. Odporúčanie na klinické použitie v lekárskej praxi sa považuje za opodstatnené, ak nový liek:

• - účinnejšie ako známe lieky podobného účinku;
• - má lepšia prenosnosť než známe lieky (s rovnakou účinnosťou);
• - účinné v prípadoch, keď je liečba známymi liekmi neúspešná;
• - ekonomicky výhodnejší, má jednoduchší spôsob liečby alebo pohodlnejší lieková forma;
• - v kombinovanej liečbe zvyšuje účinnosť existujúcich liekov bez zvýšenia ich toxicity.

Fáza IV. Štúdie sa vykonávajú po začatí predaja lieku s cieľom získať podrobnejšie informácie o dlhodobom užívaní u rôznych skupín pacientov a s rôznymi rizikovými faktormi atď. a tým plnšie posúdiť stratégiu užívania drog. Zúčastňuje sa štúdie veľké množstvo pacientov, čo vám umožní identifikovať predtým neznáme a zriedkavé nežiaduce udalosti.

Ak sa liek bude používať na novú indikáciu, ktorá ešte nebola zaregistrovaná, vykonajú sa na to ďalšie štúdie, začínajúc fázou II. V praxi sa najčastejšie uskutočňuje otvorená štúdia, v ktorej lekár a pacient poznajú spôsob liečby (skúšaný liek alebo referenčný liek).

Pri teste jednoduchou slepou metódou pacient nevie, aký liek užíva (môže ísť o placebo) a pri použití dvojito zaslepenej metódy si to neuvedomuje pacient ani lekár, ale iba hlava pokusu (v modernom klinickom skúšaní nového lieku štyri strany: sponzor výskumu (najčastejšie farmaceutická výrobná spoločnosť), monitor - organizácia zmluvného výskumu, výskumný lekár, pacient). Okrem toho sú možné trojito zaslepené štúdie, keď ani lekár, ani pacient, ani tí, ktorí štúdiu organizujú a spracúvajú jej údaje, nepoznajú predpísanú liečbu konkrétneho pacienta.

Ak lekári vedia, ktorý pacient je liečený akým nápravným opatrením, môžu neúmyselne posúdiť liečbu na základe svojich preferencií alebo vysvetlení. Použitie slepých metód zvyšuje spoľahlivosť výsledkov klinických skúšok tým, že eliminuje vplyv subjektívnych faktorov. Ak pacient vie, že dostáva sľubný nový liek, potom môže účinok liečby súvisieť s jeho upokojením, uspokojením, že sa dosiahla najžiadanejšia možná liečba.

Placebo (latinsky placere - páčiť sa, oceniť) je liek, ktorý očividne nemá žiadne liečivé vlastnosti. Veľký encyklopedický slovník definuje placebo ako „dávkovú formu obsahujúcu neutrálne látky. Používa sa na štúdium úlohy sugescie v terapeutickom účinku akéhokoľvek liečivá látka, ako kontrola pri štúdiu účinnosti nových liekov “. test kvality lieku liek

Negatívne placebo efekty sa nazývajú nocebos. Ak pacient vie, aké vedľajšie účinky má liek, potom sa v 77% prípadov vyskytujú, keď užíva placebo. Viera v jeden alebo iný účinok môže viesť k vzhľadu vedľajšie účinky... Podľa komentára Svetovej lekárskej asociácie k článku 29 Helsinskej deklarácie „... použitie placeba je odôvodnené, ak nevedie k zvýšeniu rizika spôsobenia vážneho alebo nevratného poškodenia zdravia .. . “, Teda ak pacient nezostane bez účinnej liečby.

Existuje termín „úplne zaslepené štúdie“, keď všetky zúčastnené strany štúdie nemajú informácie o type liečby u konkrétneho pacienta, kým sa nedokončí analýza získaných výsledkov.

Randomizované kontrolované skúšky slúžia ako štandard kvality vedecký výskumúčinnosť liečby. Na účely štúdie sú pacienti najskôr vybraní z veľkého počtu ľudí so študovaným stavom. Potom sú títo pacienti náhodne rozdelení do dvoch skupín, porovnateľných z hľadiska hlavných prognostických znakov. Skupiny sú náhodne vytvorené (randomizácia) pomocou tabuliek náhodných čísel, v ktorých každá číslica alebo kombinácia čísel má rovnakú pravdepodobnosť, že bude vybraná. To znamená, že pacienti v jednej skupine budú mať v priemere rovnaké vlastnosti ako pacienti v inej skupine. Okrem toho by sa pred randomizáciou malo zabezpečiť, aby sa charakteristiky ochorenia, o ktorých je známe, že silne ovplyvňujú výsledok, vyskytovali s rovnakou frekvenciou v liečebnej a kontrolnej skupine. Aby ste to urobili, musíte najskôr rozdeliť pacientov do podskupín s rovnakou prognózou a až potom ich randomizovať oddelene v každej podskupine - stratifikovaná randomizácia. Experimentálna skupina (liečebná skupina) absolvuje intervenciu, od ktorej sa očakáva, že bude prospešná. Kontrolná skupina (porovnávacia skupina) je v úplne rovnakých podmienkach ako prvá, okrem toho, že jej pacienti nepodstupujú študijný zásah.