היווצרות אנדוטוקסינים. המבנה הכימי של אנדוטוקסינים. תאנה. מנגנון הפעולה של רעלים חיידקיים

המונח "פירוגן" מקורו ב"פיריטו "היווני - חום. פירוגנים הם חומרים העלולים לגרום לעלייה בטמפרטורת הגוף. חומרים בעלי אופי שונה מאוד ומקור שונה יכולים לגרום לתגובה פירוגנית. ניתן לייחס חיידקים גריל-שליליים ורעלנים שלהם, חיידקים חיוביים לגרם ורעלנים, נגיפים ומוצרי פסולת שלהם, כמו גם סטרואידים וכו ', לפירוגנים. בתחום בקרת האיכות של תרופות הניתנות להזרקה, חשיבות מעשית אנדוטוקסינים חיידקיים,שהם שברים בקיר החיצוני של חיידקים שליליים גרם.

לחיידקים גראם-שליליים יש דופן תאי דו-שכבתי העוטפת את הממברנה הציטופלסמית. השכבה הראשונה היא קרום דק מאוד (בעובי 1 ננומטר) שאינו שומני המורכב מפפטידוגליקן. זה נקרא גם גליקופפטיד או מוקופפטיד. זוהי מטריצה \u200b\u200bמורכבת המכילה שרשראות פוליסכרידים המקושרות זו לזו על ידי קישור בין שרשראות פפטיד קצרות. השכבה השנייה של דופן התא היא קרום שומנים בעובי של 7.5 ננומטר. על הממברנה החיצונית הזו נמצאים אנדוטוקסינים (ליפופוליסכרידים). מולקולות אנדוטוקסין מספקות שלמות מבנית, אחראיות לתפקודים פיזיולוגיים רבים, כולל קביעת התכונות הפתוגניות והאנטיגניות של חיידקים. מבחינה מבנית, מולקולת האנדוטוקסין מחולקת לשלושה חלקים - ליפיד א, קור ו שרשרת ספציפית O.


שרשרת ספציפית O- Cor Lipid A
ליפיד א מורכב מחומצריד, פוספט וחומצות שומן. חומצות השומן המרכיבות את ליפיד A יכולות להיות רוויות ולא רוויות. לרוב, ליפיד A מכיל חומצות: פלמיטיות, אוריות, גלוטמיות, מריסטיות. אזור הליפיד A הוא האזור הקבוע ביותר במולקולת ה- LPS, והמבנה שלו דומה אצל חיידקים רבים.
שרשרת ספציפית O ליפופוליסכרידים הבנויים מחזרת אוליגוסכרידים. הסוכרים הנפוצים המרכיבים את השרשרת הספציפית ל- O הם גלוקוז, גלקטוז, רמנוזה. חלק זה של המולקולה מעניק לו תכונות הידרופיליות, שבגללן LPS מסיס היטב במים. החלק הפוליסכרידי הוא החלק המשתנה ביותר של מולקולת ה- LPS. לעתים קרובות שבר זה של המולקולה נקרא O-antigen, שכן הוא זה שאחראי על הפעילות האנטיגנית של חיידקים שלילי-גרם.
קור - החלק המרכזי של המולקולה הקושרת את אנטי-אוגן לליפיד A. באופן רשמי, מבנה הליבה מחולק לחלקים חיצוניים ופנימיים. שאריות של L-glycero-O-mannoheptose ו- 2-keto-3-deoxyoctonic (BWW) מהוות בדרך כלל את הליבה. BWW מכיל 8 אטומי פחמן וכמעט ולא נמצא בשום מקום אחר בטבע.
בנוסף לליפופוליסכרידים, הקיר החיצוני של חיידקים שליליים גרם מכיל גם חלבונים (הקרום החיצוני ב- ¾ מורכב מ- LPS, ורק ¼ נופל על רכיבי חלבון). חלבונים אלה, יחד עם LPS, יוצרים מתחמי חלבון-ליפופוליסכרידי בגדלים שונים ומשקולות מולקולריות. המתחמים הללו נקראים אנדוטוקסינים חיידקיים. תכשירים מטוהרים המשמשים כסטנדרטים חסרים שברי פפטיד והם תכשיר ליפופוליסכרידי טהור. עם זאת, המונח "אנדוטוקסינים חיידקיים" מיושם בהצלחה שווה לשני אנדוטוקסינים טבעיים הנמצאים בתמיסה כתוצאה מהרס של חיידקים, וכן לתכשירים טהורים של LPS.
הקיר החיצוני של חיידק גרם שלילי אחד יכול להכיל עד 3.5 מיליון מולקולות LPS. לאחר מותה, כולם מופיעים בפתרון. אנדוטוקסינים מחיידקים גראם-שליליים נותרים מולקולות פעילות ביולוגיות גם לאחר מותם של חיידקים. מולקולת האנדוטוקסין יציבה בטמפרטורה ועמידה בקלות במחזור העיקור החיטוי. הגודל הקטן של מולקולות האנדוטוקסינים מאפשר להם לעבור בקלות דרך הממברנות המשמשות לעיקור תמיסות (0.22 מיקרומטר). לכן אנדוטוקסינים יכולים להיות קיימים בצורות מינון מוגמרות, אפילו כאלה המיוצרים בתנאים אספטיים ועוברים עיקור סופי.
אנדוטוקסינים חיידקיים הם פירוגנים פעילים (חזקים) במיוחד. להתפתחות התקף קדחתני, קיימת מספיק נוכחות של אנדוטוקסינים חיידקיים בתמיסת העירוי בריכוז של 1 נג '/ מ"ל \u200b\u200b(כ- 10 האיחוד האירופי / מ"ל). פירוגנים אחרים פעילים פחות, ולגבי התגובה של תגובה פירוגנית, הריכוז שלהם צריך להיות גדול פי 100-1000. בדרך כלל משתמשים במונחים "פירוגנים" ו- "אנדוטוקסינים" באופן נרדף ולמרות שלא כל הפירוגנים הם אנדוטוקסינים, המשמעותיים ביותר הם האנדוטוקסינים של חיידקים שליליים גרם.

אנדוטוקסין (LPS) בפתרון של אשתרוסקלרוזיס

Konev Yu.V., Lazebnik L.B.

מוסד המחקר המרכזי לבריאות המדינה מכון המחקר המרכזי לגסטרואנטרולוגיה במוסקבה

קונב יורי ולדימירוביץ '111123, מוסקבה, כביש אנטוזיסטוב, 86 דואר אלקטרוני: גסטרואן [מוגן בדוא"ל] ru

נתונים מודרניים על התהליכים העומדים בבסיס טרשת עורקים מצביעים על תפקיד משמעותי של אנדוטוקסין (ליפופוליסכריד - LPS) של המיקרופלורה במעי בהתפתחות נגעים בכלי הדם. העיתון מסכם את הספרות ואת תוצאות המחקרים שלנו על השתתפותם של ה- LPS של חיידקים שליליים גרם בהתחלה והתקדמות של טרשת עורקים. הוכח ש- LPS של חיידקים שלילי-גרם אינטראקציה עם TLR4, מפעילה את מפל הציטוקינים, ואחריו נוצרת טרשתים.

מילות מפתח: אנדוטוקסין; LPS טרשת עורקים; טרשת עורקים; TLR סיכום

נתונים עדכניים על התהליכים העומדים בבסיס טרשת העורקים מצביעים על התפקיד המשמעותי של אנדוטוקסין (ליפופוליסכריד - LPS) של המיקרופלורה במעי בהתפתחות נגעים בכלי הדם. מאמר זה מסכם את הספרות והתוצאות החומריות של מחקריהן על השתתפותם של חיידקי gramnegativnyh LPS בהתחלה והתקדמות טרשת עורקים. אנו מוכיחים כי ה- LPS של חיידקים גרם-שליליים מקיימים אינטראקציה עם TLR4, מעורר מפל ציטוקינים עם היווצרות לאחר מכן של טרשת. מילות מפתח: אנדוטוקסין; LPS טרשת עורקים; אטרוגנזה; TLR

נכון לעכשיו, מספר המתים מטרשת עורקים עולה באופן משמעותי על מספר מקרי המוות ממחלות אחרות. מחלות לב כליליות, יתר לחץ דם, נזק מוחי איסכמי, איסכמיה כרונית גפיים תחתונות, מחלה איסכמית כרונית של מערכת העיכול - זו אינה רשימה מלאה של מחלות קשות, המבוססות על נגעים טרשתיים של דופן כלי הדם. הפתוגנזה של טרשת עורקים היא מורכבת ומגוונת, ובמהלך ההשתתפות עולה התדירות ועוצמת גורמי הסיכון בצורה חדה, שקובעת את השכיחות הגבוהה של טרשת עורקים בקרב אנשים בגילאים מבוגרים. עם זאת, מנגנונים ביולוגיים כלליים העומדים בבסיס התרחשות התהליך הטרשת העורקים אינם מובנים היטב.

הנפוצה ביותר כיום היא ההוראה כי טרשת עורקים היא מחלה כרונית, המבוססת על נזק לאנדותל ויצירת פלאק טרשת עורקים סיבי בדופן העורקים,

עד כה, למרות האפשרויות המוצעות, הסיבה שמעוררת היווצרות רובד טרשת עורקים נותרה ברורה מספיק. מחקרים עדכניים מראים כי אנדוטוקסין יכול להשתתף בתהליכים אלה, אשר היווצרותם המופרזת מקלה על ידי שינויים דיסביוטיים במעי, המתרחשים לעתים קרובות אצל זקנים וישנים.

אנדוטוקסין הוא ליפופוליסכריד (LPS), המהווה חלק מהקרום החיצוני של דופן התא של חיידקים שליליים גרם, שיש לו ספקטרום רחב. סוגים שונים פעילות ביולוגית.

בדרך כלל, רק כמות קטנה של LPS נכנסת לזרם הדם מהמעי האנושי, מאחר ולאדם מספר גורמים הומוריים ותאיים הקושרים LPS: ליפו-חלבונים בכבידה גבוהה, נוגדנים, בפרט נוגדנים לגל כוליפ גליקוליפיד, תאי קופפר, לויקוציטים פולימורפונוקלריים. ומקרופאגים. עד לאחרונה האמינו כי בתנאים פיזיולוגיים, LPS חודר מהמעי.

אולם רק בעורק הפורטל, בו הוא נלכד בעיקר על ידי תאי קופפר, עם זאת, מחקרים שנעשו לאחרונה הראו כי כמויות קטנות של אנדוטוקסין נמצאות אצל אנשים בריאים ואפילו בילדים שנולדו במחזור הדם המערבי, בפלסמת הדם ועל פני השטח של לויקוציטים פולימורפיים. בדרך כלל גורמים אנטי-אנדוטוקסינים מתפקדים מספקים הגנה יעילה למדי על הגוף מפני ההשפעות המזיקות של LPS במצבים פיזיולוגיים. עם זאת, המצב משתנה באופן משמעותי תחת לחץ, השפעת קרינה חודרת וגורמים אחרים המזיקים לסביבה, מחלות שונות של בראשית זיהומיות ולא זיהומיות. בתנאים אלה, לא רק שה- LPS חודר למחזור הדם המערכתי, אלא גם גורמי החסינות נגד אנדוטוקסין מתרוקנים. במקביל, מצטמצמים בצורה חדה טיטרים של נוגדנים לגלוטוליפיד Re כימוטיפ המנטרלים אנדוטוקסין ותוכן ה- PNL המחייב LPS in vivo בזרם הדם. PNPs המסוגלים לקשור LPS במבחנה נעלמים גם הם באופן מעשי. במילים אחרות, השמורות של קשירת LPS על ידי נוגדנים וגרנולוציטים נעלמות והגוף הופך ללא הגנה כמעט מוחלטת מפני התקפות חוזרות ונשנות של LPS שנכנסות שוב לזרם הדם.

השלבים הראשוניים או הראשוניים של חשיפה מערכתית לאנדוטוקסין נובעים מהאינטראקציה של LPS עם תאי דם ורקמות שונות, כמו גם ליפופרוטאינים בדם. מבין התאים שמקבלים אנדוטוקסין, המשתתפים העיקריים והמעוררים חשיפה לאנדוטוקסין הם תאי אנדותל, טסיות דם, מקרופאגים, נויטרופילים, בזופילים, תאי תורן, הפטוציטים, מה שמעיד על היעדר קשר סלקטיבי של אנדוטוקסין לתאים.

יש לציין כי חלק משמעותי מאנדוטוקסין מועבר לאיברים ורקמות בשילוב עם ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL), וקיבוע האנדוטוקסין על תאי דם שונים, מזנכיים ואלמנטים ספציפיים לאיברים נובע במידה רבה מנוכחות אגרה סוג דומה (TLR).

הקבלה התאית הפעילה של LPS בגוף מסבירה את תופעת הניתוק בין תופעות של תוכן LPS בינוני לבין "תוקפנות אנדוטוקסין", כאשר דפוס אופייני של מפל האנדוטוקסין מתפתח עד לזעזון כאשר האנדוטוקסין המסתובב דל בדם.

חיסול האנדוטוקסין מהמחזור המערכתי הוא דו-ממדי: בעקבות הספיחה המהירה של ה- LPS על תאי הדם הוא מופקד בעיקר בכבד ובריכוזים נמוכים משמעותית בטחול, מעיים, ריאות וכליות, ואחריהם נזקיהם בהשתתפות ציטוקינים.

בתקופה המוקדמת של "תוקפנות אנדוטוקסין" עלייה בהיווצרות חריפה

חלבונים: חלבון תגובתי C, טרנספרן, חומצה-a1-glycoprotein, הפטוגלובין, IL-6, המתאם לחומרת מידת האנדו-טוקסינמיה. וכמובן, חלבונים בשלב אקוטי מעורבים באופן פעיל בקשירה והפעלה של עודף אנדוטוקסין.

חיסול האנדוטוקסין מהמחזור המערכתי מובטח על ידי נוכחות של נוגדנים לקובעים של ליבת ה- LPS, וכן מעכבים שאינם אימונוגלובולינים. מצוין אפקט גמילה מרעלים של מינונים גדולים של הפרין המפריח ליפופרוטאין, אשר בתורו משמיד את ה- LPS.

ישנם דיווחים על השתתפות בתהליכי ניקוי רעלים של LPS בדם של ליזואזים, אינטרפרון, מקרוגלובולינים, גורם סרום חסר-חום, עם פעילות אסטרז, פוספטאזים, השלמה, חלבון של חלק א-גלובולין של דם עם קבוע משקע של 4.5.

תפקיד ספציפי בפעילות הקשירה לאנדוטוקסין של פלסמת הדם ממלא על ידי ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה, המסוגלים ליצור קומפלקס יציב עם LPS.

ניקוי רעלים והשפלת ה- LPS בתאים מתבצע בהשתתפות מערכות אנזימטיות שונות: ליפוקסיגנזים, פוספוריאלסים, דיאצטילאזים, דיפוספוריאלסים.

עם זאת, ידוע כי תאי הדם העיקריים המקובלים LPS הם תאי דם פולוקורפיים-גרעיניים (PNL), מקרופאגים, טסיות דם. נקבע כי בתוך 1-2 דקות לאחר מתן אנדוטוקסין, כ- 40% מה- PNPs מכילים אנדוטוקסין על פני השטח שלהם, עד הדקה ה -30 PNP המכילים אנדוטוקסין מוחזרים במיטה המיקרו-שרירית של הריאות, הכבד, הכליות, הטחול ובמידה פחותה יותר בבלוטת יותרת הכליה, וגורמים נזק לאלה איברים. נמצא כי סיבולת גירוי של אנדוטוקסין של נויטרופילים בריאות אינה קשורה לעלייה בייצור FAT וטרומבוקס A2, אלא נובעת מגידול בייצור L-selectin.

30-60 דקות לאחר מתן אנדוטוקסין סל. ארנבות typhi murium הראו ירידה בפעילות myeloperoxidase וברמת החלבונים הקטיוניים ב- PNL והגיעו למקסימום שלוש שעות.

בעקיפין, דרך עלייה בייצור הפיברו-נקטין, אנדוטוקסין סלמונלה מגדיל את הפעילות הכימוטקטית והדבקה של נויטרופילים, משפר את המופחת ומקטין את הדור המוגבר של PNLs של האניון הרדיקלי-סופר-חמצני.

האינטראקציה הדינאמית המורכבת בין מערכות הדם המחייבות אנדו-רעלן ואנדוטוקסין קובעת את עוצמת התפתחות השינויים בתכונות הריולוגיות של הדם, המוסטאזיס ומיקרו-מחזור בזמן אנדוטוקסינמיה מערכתית.

קשירת האנדוטוקסין למקרופאגים, PNL, מחד, מעוררת התפתחות של קומפלקס של תגובות הגנה, ומצד שני, ייצור ציטוקינים והרס מתווך ציטוקינים של איברים ורקמות שונות.

כך, למשל, אנדוטוקסין (LPS), מרכיב במעטפת החיצונית של חיידקים שליליים גרם, מתקשר עם החלבון המחייב LPS (LBP) ומועבר לכבד. מקרופאגים בכבד (reticulocytes stellate) ומונוציטים מופעלים ומשחררים מתווכים דלקתיים. זוהי תנאי מוקדם להתפתחות תסמונת תגובה דלקתית מערכתית (CER).

LPS יכול לתרום להתפתחות של תפקוד לקוי של מחסום המעיים באמצעות המנגנון הבא. LPS בריכוזים גבוהים מפעיל ישירות את תאי ה- CD14 של אנדותל המעי, וכתוצאה מכך אבודה שלמות האנדותל.

תפקיד חשוב בטרשת העורקים ממלא את התהליך הדלקתי הכרוני, הגורם להתפתחות של שינוי והתפשטות תאי שרירים אנדותליים וחלקים של דופן כלי הדם והפעלת מקרופאגים המתמקמים באינטימה של העורקים. מקרופאגים מופעלים במיוחד סופגים כולסטרול מליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה וכתוצאה מכך הופכים לתאי קצף, אשר הופעתם היא אחד הסימנים המוקדמים להיווצרות אטרומה.

אחד ממנגנוני הפעולה של אנדוטוקסין מתממש באמצעות תפקוד לקוי של האנדותל. בפרט יש לכנות תפקוד לקוי באנדותל סיבת המוות העיקרית עבור חולים מספר שנים לאחר דלקת הצפק.

בלי קשר לסיבה, הקישורים המובילים בפתוגנזה של תפקוד לקוי האנדותל לפתולוגיות שונות הם דיסביוזה, צריכת יתר של אנדוטוקסינים בפורטל ובמחזור הדם המערכתי, תפקודים מטבוליים לקויים של הכבד ותגובה דלקתית מערכתית. הם יוצרים מערכת פתולוגית סגורה, שהיעד העיקרי שלה הוא האנדותל, כולל סינוסואידים של מערכת הרטיקולו-לנדותל של הכבד.

תאנה. 1. פתוגנזה של נזק לדופן כלי הדם בתוקפנות אנדוטוקסינים

קולטני תאי CD14 הממוקמים על קרומי מקרופאגים, לויקוציטים פולימורפונוקלריים, אנדותליוציטים, מפעיל אותם, מגרים את ייצור הציטוקינים ומתווכים אחרים לתגובה הדלקתית על ידי תאים אלה - משלים, מתווכים vasoactive, מטבוליטים של חומצה ארכידונית, דבקים, קיננים, גורמי הפעלת טסיות דם, טסיות דם. גורמי קרישה, רדיקלי חמצן פעילים ותחמוצת החנקן (NO). מתווך זה ניחן בכוחות הפתולוגיים העיקריים בהיווצרות תפקוד לקוי האנדותל בכל מצב.

ל- NO המסונתז יש השפעות אוטוקריניות וגם של פאראקרין, כלומר הוא משפיע על תהליכים מטבוליים הן בתאים עצמם והן בתאים הסמוכים. יעדים ללא תאים הם אנזימים וחלבונים המכילים ברזל (גניאלאט ציקלאז, סינתזת NO, אנזימי נשימה מיטוכונדריאליים, אנזימי מחזור קרבס, אנזימי חלבון וסינתזת DNA); חלבוני SH-קבוצות ואחרים. נקשר לחמצן, NO יוצר תרכובות רעילות ביותר - פרוקסיניטריט. היווצרות NO ו- L-cirrulin מנותזת על ידי האנזים סינתז (NOS) מ- L-arginine. ידועים שלושה סוגים של NOS: נוירונים (nNOS), אנדותל (eNOS) וניתנים להמרה (iNOS). בתנאים פיזיולוגיים, סינתזה NO ניתנת על ידי סינתזות nNOS ו- eNOS, וסינתזת iNOS עולה רק בתגובה לגירויים פתוגניים: IL-1, interferon-y, TNF-a ואנדוטוקסין של חיידקים גרם-שליליים גורמים לביטוי של הגן iNOS. בתנאים פיזיולוגיים, אלה

מנגנונים הנוגעים ל- N0 משמשים על ידי מקרופאגים להשמדת תאי גידול שלא רק מייצרים N0 בעצמם, אלא גם מפרישים TNF-a, ובכך מעוררים בהם סינתזה של iN0S. בנוסף לתפקיד הפרו-אפופטוטי, הפעלת iN0S חשובה לשמירה על חסינות בדלקת חריפה וכרונית.

הגבלת הפעולה הפתולוגית של N0 והפעלתו מתבצעות בעזרת O2-super-oxy-radical, הגידול בייצורו מערכת דם תאים פגוציטים או אנדותליים בו זמנית מעוררים עווית ומהווים את הבסיס להתפתחות ED לאחר מכן. לצורות המחמצנות והגליקוזיליות של ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה (LDL) השפעה דומה, הם מעכבים eN0S במקרופאגים ובאנדותליוציטים.

עם זאת, מנגנוני ההשפעה המזיקים של אנדוטוקסין על תאי האנדותל אינם מספיקים בבירור. כמובן שפעולה זו מתווכת באמצעות לויקוציטים פולימורפונוקלריים. נכון לעכשיו ידועים מספר סוגים של אינטראקציות של LPS עם PNL ומקרופאגים: א) LPS נקשר לחלבון קולטן CD18, וקישור זה אינו הכרחי להפעלת לויקוציטים;

ב) LPS נקשר תחילה לחלבון LBP בפלזמה, ואז במורכבות עם חלבון זה מגיב עם הקולטן CD14, מה שמוביל להפעלה של לויקוציטים;

ג) אינטראקציה לא ספציפית של LPS עם ממברנות התא. נוסף לכך קשורה ה- LPS התלויה ב- Fc על ידי תאים מחוזקים בנוגדנים נגד אנדוטוקסין. תרומתם של סוגים אלה של כריכה להשלכה השלכתית

התפקיד הפתוגנטי של גרנולוציטים טרם נחקר. ככל הנראה, תוצאת האינטראקציה של LPS עם לויקוציטים ותכונות ה- PNL הנגרם על ידי LPS תלויים בריכוז האנדוטוקסין: בריכוזים נמוכים יחסית, הפעלה והשפעה חיובית (פיזיולוגית) מתרחשות, בריכוזים גבוהים, היפראקטיביות, עומס יתר של לויקוציטים על ידי אנדוטוקסין ואפקט פתולוגי (פיתוח אורגנופתולוגיה) ) במהלך הפעלת יתר של לויקוציטים והשמדתם, אנזימים רבים משתחררים לסביבה, בפרט אלסטז ואנזימים ליזוזומלים אחרים, העלולים להשפיע השפעה על תאי האנדותל.

המחקרים שלנו איפשרו לקבוע את העובדה שבדם של אנשים בקבוצות גיל מבוגרות מכילים טיטרים גבוהים למדי של נוגדנים נגד גליקוליפידים. העובדה כי נוגדן הנוגדן למעשה לא השתנה עם העלייה בגיל עולה כי בגיל בלתי רצוני נשמרת הסינתזה של נוגדנים מהותיים לאנדוטוקסין, המאשרת בעקיפין גם את ההשפעה האוניברסלית של אנדוטוקסין על גוף האדם.

בנוסף, אצל קשישים עם טרשת עורקים גילינו את תופעת היחלשות הקשר הגרנולוציטתי של ההגנה נגד אנדוטוקסין. בדיקה במריחות דם באמצעות בדיקת LPS העלתה היעדר כמעט מוחלט של לא רק עתודות של קשירה של אנדוטוקסין לגרנולוציטים, אלא גם ערך לא מספיק או היעדר מוחלט של לויקוציטים חיוביים ל- LPS בדם. הכריכה של אנדוטוקסין לגרנולוציטים היא קישור חשוב מאוד בהגנה נגד אנדוטוקסין ותפקוד ביטול ה- LPS. בנוסף, קבלת האנדוטוקסין על ידי גרנולוציטים קובעת את הפעלת הפוטנציאל האנטי-מיקרוביאלי של תאים אלה ומהווה חוליה חשובה בהתנגדות האנטיבקטריאלית הכוללת של האורגניזם בכללותו. הירידה בכמויות PNL חיוביות ל- LPS בזרימת הדם המערכתית של אנשים בקבוצות גיל מבוגרות היא ככל הנראה תוצאה של נחיתות מסוימת הקשורה לגיל של אוכלוסיית תאים זו, שכידוע מבצעת את תפקידי המחסום האנטיבקטריאלי הראשון. ככל הנראה, נסיבה זו מסבירה את רגישות גופם של אנשים בקבוצות גיל מבוגרות למצב השלילי השלילי של טרשת עורקים, במיוחד זיהומים חיידקיים.

ירידה בגרנולוציטים חיוביים ל- LPS בזרימת הדם הכללית של אנשים בקבוצות גיל מבוגרות בנוכחות טיטרים גבוהים מספיק של נוגדנים נגד גליקוליפיד מעידה, לדעתנו, על חוסר יכולת מסוים של PMN אצל אנשים מבוגרים וקשישים לקשירת Fc בכלל (כלומר אנטיגנים אחרים) מה שמעיד, כמובן, על "פגמים" הקשורים לגיל במערכת הלוקוציטים הפולימורפונוקלריים אצל אנשים מהתקופה הבלתי מעורערת.

בהשפעת עודף של אנדוטוקסין בלוקוציטים, מופעלים גם אנזימי מי חמצן בשומנים שמוצרי הקצה שלהם יכולים לגרום גם לנזק אנדותל.

פעולת האנדוטוקסין על האנדותל יכולה לכלול גם את מערכת המשלים, שמופעלת על ידי אנדוטוקסין. בפרט, חלק השלים C5a מקיים אינטראקציה עם LPS.

לבסוף, מנגנון פעולה נוסף של אנדוטוקסין באנדותל אפשרי. על פני השטח של תאי האנדותל נמצא פי-ברונונקטין, אשר ממלא תפקיד חשוב באינטראקציה בין תאים לבין התקשרות התאים לשכבת המשנה. פיברונקטין פלזמה זהה אנטיגנית לפיברונקטין על פני התא והוא מעורב גם בהתקשרות תאים זה לזה ולממברנה הבסיסית. בעזרת אנדוטוקסינמיה, ניתן להרוס את פיברונקטין בפלסמה על ידי פרוטאזות לויקוציטים ולצרוך אותם כאופסונין, מה שעלול להוביל לדליפתו מפני השטח של תאי האנדותל ולגירושם. לאחר מתן אנדוטוקסין, תאי אנדותל נמצאים בזרם הדם אצל 88% מבעלי החיים הניסויים, ואילו לפני מתן הם נמצאו רק ב 12% מבעלי החיים הבריאים.

הנחת התפקיד האפשרי של LPS בפתוגנזה של טרשת עורקים אושרה בשנים האחרונות והיא עוברת כיום הצטברות אינטנסיבית ולימוד חומרים על תפקידם של קולטני זיהוי תמונה (OPP) במנגנונים של חסינות מולדת. הרעיון של ORP הוצע לראשונה על ידי S.A. ינאי. נכון לעכשיו ידועות מספר משפחות OPP. כמעט כל ה- ORP מאותתים, הם מכירים בעיקר רכיבים זרים (ליגנדים), מודיעים על הגעתם ומעוררים מפל של תגובות המבטיחות העברת אות לגרעין התא והתחלת הסינתזה של מספר מולקולות ביו-אקטיביות. הקולטנים הדומים ל- To11 (TLR) נלמדים באופן מלא ביותר. הם נמצאים על תאי אפיתל, אנדותל, על מונוציטים ומקרופאגים, לויקוציטים פולימורפונוקלריים, תאים דנדריטים ותאים אחרים שבאים במגע עם גורמים זרים. בבני אדם ידועים 10 TLRs. קולטני TLR 1, 2, 4, 5, 6 ו- 10, המזהים את מרכיבי השטח של מיקרואורגניזמים, ממוקמים על פני התא, וקולטני TLR 3, 7, 8 ו- 9, המחברים את המבנים של חומצות גרעין ויראליות וחיידקיות, ממוקמים במערכת האחיזה האנדופלסמית.

TLRs ממלאים תפקיד חשוב מאוד בפיזיולוגיה של מקרואורגניזם (איור 2). לאחר אינטראקציה עם ליגנדים חיידקים או ויראליים, הם גורמים לסינתזה של ציטוקינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים, דיפנסינים, מעוררים את התגובה של מולדים ומסתגלים

תאנה. 2. סוגים של קולטני TLR (Akira et al., 2003)

חסינות, מבטיחים את השתתפות מיקרופלורת המעיים בשמירה על הומאוסטזיס ותיקון נזק לתאי האפיתל של הממברנה הרירית. חוקרים מארצות הברית בהתבסס על תוצאות הניסויים האחרונים הגיעו למסקנה שלקולטני TLR יש לפחות שני פונקציות: 1) הגנה מפני זיהום ו -2) שמירה על הומאוסטזיס לרקמות.

יש ספציפיות בולטת למדי של התגובות של ^ B. עם מבנים שונים. לכן, הוא ממלא תפקיד חשוב בתגובה של תאי מאקרואורגניזם ל- LPS של חיידקים שליליים גרם.בנוסף, הוא מכיר חלבון הלם חום p60, פפטידים פיברונקטין וכמה מרכיבים אחרים. יוצר דימרים עם ומזהה את הפפטידוגליקאן של חיידקים חיוביים לגרם, חומצה ליפוטיכואית, זימוסאן, דיאקיל ליפופפטיד, חלבון הלם חום p70 ומבנים אחרים. קשרי דגלונים

גרם חיובי וחיידק גרם-שלילי. קולטנים ^ B3, 7, 8, 9 מזהים DNA חיידקי וויראלי, RNA ויראלי כפול חוטים, וכמה רצפי אוליקס-נוקלאוטידים לא-מתיליים.

ייחוד כזה של תגובות ^ B איפשר לקבוע את תפקידיהם ותפקידם בפתוגנזה של תהליכים פתולוגיים מסוימים. לכן, עם מוטציה בגן 1: 1g4, המקודדת סינתזת רצפטורים ^ B4, התגובה ל- LPS מבוטלת, הרגישות לזיהומים הנגרמים על ידי חיידקים שליליים גרם עולה באופן חד, אך הסיכון לפתח טרשת עורקים ואוטם שריר הלב מופחת. במקביל, ישנה גם ירידה בריכוז הציטוקינים הפרו-דלקתיים המסתובבים, פיברינוגנים ואדיסינססים מסיסים המעורבים ביצירת פלאק טרשת עורקים על דפנות כלי הדם והתקדמות טרשת עורקים. לכן הושגו ראיות לתפקידו החשוב של TBB4 בפתוגנזה של טרשת עורקים, כמו גם לחשיבותו של LPS, אחד מהליגנדים העיקריים כגורם סיבתי.

לעורר תגובות שיכולות לגרום בסופו של דבר

היווצרות נגעים טרשתיים של דופן כלי הדם.

פרסום על תפקידו של LPS כלמידיאלי בתחילת טרשת העורקים הופיע כבר בשנת 1998, אולם דיווחים על תפקידם האפשרי של LPS חיידקי בהתחלת הנגעים הטרשתיים הופיע הרבה יותר מוקדם. בפרט, הוכח כי LPS גורם לנזק אנדותליאלי בבעלי חיים ניסיוניים. עוד נמצא כי LPS של E. coli ו- S. typhimurium מעוררים הצטברות שומנים במקרופאגים כאשר הם מעובדים בנוכחות ליפופרוטאינים בצפיפות נמוכה. חומרים אלה הציעו קשר בין אנדוטוקסינמיה וטרשת עורקים. החומרים הקליניים הראשונים התומכים בהשערה זו הופיעו גם הם. לאורך תקופת התבוננות ארוכה במספר גדול למדי של חולים במחלת לב כלילית, הראו כי אוטם שריר הלב התפתח פעמים רבות יותר בקרב חולים עם תכולה גבוהה של אנדוטוקסין בזרם הדם. בריכוזים גבוהים נמצא אנדוטוקסין גם בזרם הדם של חולים עם איסכמיה כרונית בגפה התחתונה, וחומרת מהלך הקליני של המחלה מתאימה לריכוז האנדוטוקסין בדם.

מאז 1992, לאחר מחקר ה- BONE, נוצר הרעיון של תסמונת תגובה דלקתית מערכתית (CER). עוד בהצהרות של I.I. מכניקוב הצביע על דלקת, בעיקר מרכיב כלי הדם שלה, כתגובת הגנה אוניברסאלית. במקביל I.I. מכניקוב ציין את האפשרות שלא רק להשפיע נגד תסמונת דלקתיתאלא גם מהשפעה מזיקה על האיברים והמערכות של המטופל. כעת הוכח כי CVD מופיע לא רק בכל התנאים הקיצוניים - פוליטראומה, זיהומים קשים, תסמונת חבורה, יתר לחץ דם קשה, דלקת לבלב, ניתוחים כבדים וכו '. פרטים על תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית התבררו יותר לאחר הקביעה.

ציטוקינים וזיהוי תפקודם. עד כה ידועים שלבי ההתפתחות של תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית ואי ספיקת איברים מרובים, אשר נקבעים במידה רבה על ידי אנדוטוקסין.

התוצאה של תגובת ה- LPS עם תאים של מקרואורגניזם תלויה בריכוזה (איור 3). הפעלה מתונה של תאים ומערכות במינונים נמוכים של אנדוטוקסין מובילה להתפתחות CVD, המתבטאת בפגיעה ברקמות מקומיות. עם עלייה במינון לרמה גבוהה של בינוני של אנדוטוקסין, תגובות סיסטמיות בצורה של תגובה פאזה חריפה וחום מתחילות להתגלות. לבסוף, רמה גבוהה של LPS מובילה להפעלת יתר, המלווה בייצור מוגבר של גורם המניקה הגידול a ומספר מתווכים אחרים, הפעלה משופרת של מערכת השלמה וגורמי קרישה בדם, העלולים לגרום להתפתחות של סיבוכים אימתניים כמו קרישה תוך-וסקולרית מופצת (DIC), אנדוטוקסין הלם ואי ספיקת איברים מרובים.

בהתאם למינון, LPS גורם לנזק לתאים או ממריץ את הסינתזה של מספר מתווכים פעילים פיזיולוגית, כגון פירוגן אנדוגני, אינטרלוקינים, גורם מחיסור הגידול ואחרים.

נבדקה השפעת תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית על המוסטאזיס, התפתחות מצב תרומבופילי. עם זאת, ביטויי התסמונת של תגובה דלקתית מערכתית ביחס לתחומים רפואיים שונים לא נבדקו מספיק. בטקטיקות הטיפול, השינויים הפתופיזיולוגיים המתרחשים בתהליך ה- CVD טרם השתקפו כראוי.

מחקרים אחרונים הראו כי המעי ממלא תפקיד מרכזי בפתוגנזה של התפתחות תסמונת התגובה הדלקתית המערכתית - SIRS (CVD) וביטויו הקיצוני - אי ספיקת איברים מרובים. המעי אינו רק האיבר האחראי לספק לגוף את חומרי התזונה הנחוצים. כדי לשמור על שלמות רירית המעי, יש צורך בחומרים מזינים. המעי מבצע פעולות מחסום אנדוקריניות, חיסוניות, מטבוליות ומכניות. גורמים רבים מעורבים בשמירה על שלמותה והתחדשותה של רירית העיכול. מדובר בפפטידים במערכת העיכול, enteroglucagon, thyroxine, חומצות שומן, הורמון גדילה, כתמי פייר, לימפוציטים, מקרופאגים, אימונוגלובולין A בהפרשת מרה. דופן המעי עשירה מרקמות לימפואיות, המקיימת אינטראקציה עם פלורת החיידקים של המעי וגורמי תזונה; בדרך כלל, חיידקים ורעלים מ לומן המעי חודרים בכמות קטנה דרך מערכת הוריד הפורטלי אל הכבד, שם הם מפונים על ידי קופפר ותאי reticuloendothelial. המיקרופלורה הרגילה, בהיותה סימביונית, מבצעת מספר פונקציות החיוניות למקרואורגניזם. זה כולל הגנה לא ספציפית מפני חיידקים הגורמים לזיהומי מעיים, המבוססים על אנטגוניזם חיידקי, והשתתפות בייצור נוגדנים, ותפקוד הסינתזה של ויטמינים של מיקרואורגניזמים, בפרט ויטמינים C, K, B, B2, B6, B, PP, folic ו-

תאנה. Z. אנדוטוקסין ודלקת

חומצה פנטותנית. בנוסף, החיידקים המאכלסים את המעיים מפרקים תאית, משתתפים בפירוק אנזימטי של חלבונים, שומנים ופחמימות בעלות משקל מולקולרי גבוה, מקדמים את ספיגת הסידן, הברזל, הוויטמין D, ובאמצעות יצירת סביבה חומצית, לוקחים חלק בחילופי חומצות המרה והיווצרות סטרובילין, קופרוסטרול במעי הגס, חומצה deoxycholic, מעורבים ביצירת מוצרים של פירוק חלבונים (פנול, אינדול, סקייטול), מנרמל את תנועתיות המעיים. מיקרו-פלורה חיידקית רגילה מעודדת את "ההתבגרות" של המערכת מקרופאג-היסטיוציטית, משפיעה על המבנה ויכולת הספיגה של רירית המעי.

מיקרופלורת המעי מחולקת לחובה, לא חובה, ארעית.

החלק החובה של המיקרופלורה כלול כל הזמן בפלורה הרגילה וקובע מספר תהליכים מטבוליים, מגן על האורגניזם המארח מפני זיהום. החלק האופציונאלי, המתרחש אצל אנשים בריאים עם ירידה בהתנגדות המיקרואורגניזם, יכול לפעול כגורם אטיולוגי במחלה. החלק החולף מתגלה, ככלל, במקרה, מכיוון שהוא אינו מסוגל להישאר ממושך במקרואורגניזם.

לעיתים קרובות ישנם קשיים בפירוש תוצאות הבדיקה הבקטריולוגית של צואה עקב תנודותיהם הרחבות גם אצל אנשים בריאים, השינוי המהיר של המדדים אצל אותו חולה במהלך מחקרים חוזרים ונשנים ללא כל סדירות. בנוסף, ידוע כי המיקרופלורה של צואה לא תמיד משקפת את התוכן של מיקרופלורת מעיים parietal, cryptic, וכנראה אפילו intraluminal (חלל).

רירית המעי מתעדכנת כל העת, היא בעלת פעילות מטבולית גבוהה ולכן היא חשופה יותר לאיסכמיה ולאטרופיה. אם תאי אפיתל מונעים מהזרם הנומינלי של חומרים מזינים, אזי יש ירידה בפעילות הרבייה והגירה של תאים, כמו גם סינתזת DNA ותפקוד המכשול של המעי.

בהתחשב בכך, בדרך כלל רק כמות קטנה של LPS חודרת מ לומן המעי לזרם הדם, שכן לאדם מספר גורמים הומוריים ותאיים הקושרים LPS: ליפו-חלבונים בכבידה גבוהה במיוחד, נוגדנים, בפרט נוגדנים ל גליצ'יפ של הכימוטיפ היי, תאי קופפר, לויקוציטים ומקרופאגים פולימורפונוקלריים. גורמים אנטי-אנטוטוקסינים מספקים הגנה יעילה למדי של הגוף מפני עודף של LPS במצבים פיזיולוגיים. עם זאת, המצב משתנה באופן משמעותי בתנאים סביבתיים שליליים ומחלות שונות, מה שמוביל לדלדול גורמי החסינות נגד אנדוטוקסין. במקרה זה, הכותרות של הנוגדנים ל- LPS מופחתים בצורה חדה,

התוכן של PMN מחייב אנדוטוקסין in vivo בזרם הדם. PNPs המסוגלים לקשור אנדוטוקסין במבחנה נעלמים גם הם באופן מעשי. עתודות הכריכה של אנדוטוקסין על ידי נוגדנים וגרנולוציטים מצטמצמות בצורה חדה, והגוף הופך ללא הגנה כמעט מוחלטת מפני התקפות חוזרות ונשנות של האנדוטוקסין שנכנס שוב לדם, והשפעותיו הפתופיזיולוגיות מתממשות.

אז, ג'יי מיקינס וג'יי מרשל בשנת 1986 לראשונה העלו את ההשערה להתפתחות SIRS ו- PON כתוצאה משינויים בחדירות של רירית המעי, שהובילו לתרגום של חיידקים ורעלים למערכת הדם.

ברור שהפתוגנזה של טרשת עורקים מבוססת על תגובות הנגרמות על ידי אינטראקציה של קולטנים דמויי To11 עם ליגנדים אקסוגניים ואנדוגניים. לאחר גירוי ליגנדים של קולטנים דמויי To11, האות מועבר לגרעין התא ומופעל גורם התעתיק RT-kV, מה שמוביל לביטוי של מספר ציטוקינים פרות-דלקתיים ואנטי-דלקתיים, גורמי הגנה ומולקולות ביו-אקטיביות אחרות, כולל גורמי הדבקה. הפעלה ושינוי של תאי האנדותל והשרירים החלקים, הפעלת מקרופאגים של אינטימת העורקים והפיכתם לכדי

התפתחות אנדוטוקסין (השפעות פתופיזיולוגיות של אנדוטוקסין)

יעד אנדוטוקסין חומרים משוחררים השפעה פתופיזיולוגית ביטויים קליניים

מקרופאגים 1b-1; TOT-a; 1P ^ y; P-6 הפעלת פגוציטים; שחרור פרוסטגלנדין בהיפותלמוס; דה-רגולציה של כל התגובות הדלקתיות; הדם הנגרם על ידי N0; חום; סְחַרחוֹרֶת; חדירות נימית מוגברת, במיוחד בריאות

שחרור בלתי ניתן לזיהוי של N0

משלים C3a Vasodilation הגביר את החדירות הנימית; הפעלת פגוציטים; יתר לחץ דם; תסמונת המורגית

טסיות הדם גורם מפעיל טסיות, ויסות התהליך הדלקתי; הצטברות כדוריות דם אדומות; אפקט של קרישת דם ואסילילציה הגורמת יתר לחץ דם קרישה תוך רחמית (DIC)

Thromboxane A2

גורם טסיות הדם 3

נויטרופילים חלבונים קטיוניים פירוק תאי תורן; סינתזת קינין; הפעלה משלימה יתר לחץ דם עורקי; חדירות נימית מוגברת

קליקרין

אנזימים ליזוזומליים

גורם ההגמן הפעלת מערכת הקינין; הפעלה של מנגנונים תרומבוגניים ופיברינוליטיים; שחרור של קליקריקין וקינינים; צריכת פיברינוגן מוגברת קרישה תוך רחמית (DIC); דימומים כתוצאה מצריכה מוגברת של fibrinogen; לחץ דם עורקי

תאים מוקצפים רוויים באסטרים של כולסטרול מביאים להיווצרות פלאק טרשת עורקים, והכניסה החוזרת ונשנית לזרם הדם של ליגנדים לקולטן BoI האקסוגניים ושחרור פעיל לזרם הדם בתנאים מלחיצים של הליגנדים האנדוגניים שלהם תורמים להתקדמות של טרשת עורקים. נקודת מבט זו מאפשרת לנו לשלב רעיונות שונים אודות מנגנוני הטרשת עורקים ותפקידם של גורמי הסיכון כביכול. למרות המחקר האינטנסיבי של תפקידי הקולטנים המזהים תמונה וקולטנים דמי אגרה, בפרט, מנגנוני הוויסות של תהליכים המופעלים על ידי אינטראקציה של קולטנים עם הליגנדים שלהם אינם ידועים כמעט. באופן טבעי הדבר מקשה על פיתוח אמצעים למניעת ההשלכות השליליות של תפקודם של קולטנים אלה. הנתונים שלנו מראים כי תרופות טרום-פרוביוטיות יכולות לדכא את ההשפעה הגורמת של LPS. ידוע כי כולסטרול מוגבר בסרום הוא גורם סיכון הקשור להתפתחות טרשת עורקים ומחלות עורקים כליליים, המהווים את גורם המוות המוביל במדינות המערב. תרופות רבות המורידות כולסטרול משמשות לטיפול בחולים כאלה. עם זאת, נקודות החשיפה של תרכובות אלה, למשל סטטינים, מצטלבות עם אנדוטוקסינים, הפועלות בצורה הפוכה באופן קיצוני, מה שמעורר חשש לגבי אפשרות השימוש הטיפולי בהן במצבים קליניים מסוימים. נטילת פרה-פרוביוטיקה היא דרך טבעית יותר להוריד את רמת הכולסטרול בסרום. אם כן, לקיחת תרופות אלה יש השפעה די מונעת של היפכולסטרולמיה נמוכה.

לסיכום הנתונים הידועים כיום בנוגע לפתוגנזה של טרשת עורקים, מתברר כי המדע צבר שפע של עובדות על השפעת סוכנים שונים על הופעת טרשת עורקים והמשך דרכם. תחת המושג הרחב של טרשת עורקים מסתתרים תהליכים פתולוגיים עם מנגנונים שונים. הם מאוחדים רק על ידי המצע המורפולוגי הסופי בצורה של נזק לדופן כלי הדם, המסתיימים בהתפתחות של רובד טרשת עורקי או צמצום ספציפי של הכלי.

מושג "טרשת עורקים" משותף על ידי כמה מחברים למושג "טרשת עורקים", לפיו הם מתכוונים לדחיסת דפנות העורקים עקב פיברוזיס תוך-שרירי והסתיידות העורקים, הקשורים להזדקנות פיזיולוגית או להשפעה של סוכנים פתוגניים (למשל, עורק טרשת עורפית). מכיוון שטרשת עורקים יכולה להתפתח על רקע של טרשת עורקים מתמשכת, והאחרון, כמובן, יחמיר את התפתחותה, ישנם מחברים המציעים למקרים מסוג זה להציג את המונח "עורקים טרשת עורקים", כלומר הקשר של נגעים אלה ומעורבות דופן כלי הדם. מחברים אחרים, הקיצוניים מסוג אחר, ממליצים לשקול טרשת עורקים כמקרה מיוחד של טרשת עורקים. לבסוף, בספרות זרה, לפעמים נמצא זיהוי המושגים "טרשת עורקים" ו"טרשת עורקים ".

ברור כי טרשת עורקים היא מחלה עצמאית המופיעה בדופן הפנימית של העורקים כתוצאה מחדירה והצטברות של שומנים בה והיווצרותם של פלאק סיבי לאחר מכן. אין שום סיבה (פתוגנית, מורפולוגית וביוכימית) לבלבל ולזהות טרשת עורקים עם טרשת עורקים

אוטונומיה מסוימת של המנגנונים מוכחת על ידי העובדה שההתרחשות של היפרליפידמיה אינה תמיד מובילה מייד להתפתחות של שינויים טרשת עורקים בכלי. ובאותה עת, התפתחות טרשת עורקים במצבים מסוימים אפשרית ללא היפרליפידמיה קודמת. נכון, העובדה הנפוצה ביותר היא עדיין קשר סיבתי טבעי בין היפרליפידמיה לנזק טרשת עורקי בדופן כלי הדם, אם כי הופעתו וביצועו דורשים גורמים נוספים מסוימים, שאחד מהם הוא האנדוטוקסין של חיידקים שלילי-גרם - אחד הפעילים והפועלים ללא הרף גורמים התורמים לטרשת העורקים. לכן, יש צורך לפקח על תוכן האנדוטוקסין בזרם הדם ולפתח שיטות למניעה וטיפול בהיפרוטוטוקסינמיה.

סִפְרוּת

1. רוס R. הפתוגנזה של טרשת עורקים: נקודת מבט לשנות התשעים // טבע. - 1993. - כרך א '. 362. - עמ '801-809.

2. קלימוב A.N., Nagornev V.A. מבט על פיתרון בעיית טרשת עורקים // טומסק אוניברסיטת טומסק. זיכרונות RAM. - 1999. - מס '9. - ש' 33-37.

3. Konev Yu.V., Lazebnik L. B. חילוף החומרים של אנדוטוקסין בגוף ותפקידו בתהליכי מעורבות // קלין. גרונטול. - 2009. - T. 15, No. 1. - S. 39-46.

4. Konev Yu.V., Kagan L.G., Trubnikova I.A. תהליכים דיסביוטיים במעי בקרב אנשים בקבוצת גיל מבוגרים // ספר לימוד של רופא פוליקוליני. - 2009. - מס '3. - ש' 44-48.

5. Yakovlev M.Yu. מרכיבי תורת האנדוטוקסין לפיזיולוגיה ופתולוגיה אנושית // פיזיולוגיה אנושית. - 2003. - T. 29, No. 4. - S. 98-109.

6. Ryabichenko EV, Bondarenko V.M. תפקיד אוטופלורה חיידקית מעיים ואנדוטוקסין שלה בפתולוגיה אנושית // Zh. מיקרו ביול. - 2007. - מס '3. - ש' 103-111.

7. Cook D.N., Pisetsky D.S., Schwartz D.A. קולטנים דמי אגרה בפתוגנזה של מחלות אנושיות // טבע אימונול. 2004. - כרך א '. חָמֵשׁ,

מס '10. - עמ' 975-979.

8. אקירה S, Sato S. קולטנים דמי אגרה ומנגנוני האיתות שלהם // סקנד. ג 'אינפקט. דיס. 2003. - כרך א '. 35, מס '9. - עמ' 555-562. סקירה

9. Lykova E.A., Bondarenko V.M., Vorobyov A.A. ואח 'אנדוטוקסינמיה בקטריאלית בילדים עם דיסבקטריוזיס מעיים // Zh. מיקרוביול. - 1999. - מס '3. - ש' 67-70.

10. ZhangH.Y., האן דה וו., סו A.R. ואח '. אנדוטוקסמיה במעיים ממלאת תפקיד מרכזי בהתפתחות תסמונת הכבד-ריאות במודל חולדה צירורי הנגרם על ידי גורמים פתוגניים מרובים // World J. Gastroenterol. 2007. - כרך א '. 13, 47. - עמ '6385-6395.

11. יוקודה מ, קיטה ט. המקרופאג ותפקידו בטרשת עורקים // מתמחה. מד. - 1995. - כרך א '. 34. - עמ '281-283.

12. Erridge C., Stewart J., Poxton I.R. מונוציטים הטרוזיגוטים למוטציות Asp299Gly ו- Thr399Ile בגן הקולטן 4 דמוי האגרה לא מראים על ליפופולסכרידים חסרים אותות // J. Exp. מד. 2003. - כרך א '. 197.- עמ '1787-1791.

13. מג'דלאוויה א ', רו ח.ס. דיכוי הנגרם על ידי LPS של שפכים של כולסטרול מקרופאג מתווך על ידי חלבון מחייב משפר אדיפוציטים 1 // Int. ג'י ביוכימ. תָא. ביול. - 2009. - כרך א ' 41, מס '7. - עמ' 1518-1525. Epub 2009 8 בינואר.

14. Taranto M.P., Perdigon G., MediciM. ואח '. מודל של בעלי חיים להערכה in vivo של הפחתת כולסטרול על ידי חיידקי חומצה לקטית // שיטות מול. ביול. 2004. - כרך א '. 268. - עמ '417-422.

15. Yakovlev M.Yu., Likhoded V.G., Permyakov N.K., Konev Yu.V. נזק הנגרם לאנדו-רעלן באנדותל // Arch. סיור. - 1996. - T. 58, No. 2. - S. 41-46.

16. Kovalchuk L.V. תורת הדלקת לאור נתונים חדשים: התפתחות I.I. מכניקוב // יומן. מיקרוביול. - 2008. - מס '5. - ש' 10-15.

17. ליאו וו. אנדוטוקסין: תפקידים אפשריים בחניכה ופיתוח של

טרשת עורקים // J. Lab. קלין. מד. - 1996. - כרך א '. 128, מספר 5. - עמ '452-460.

18. Ieven M.M., Hoymans V.Y. מעורבות של כלמיאה דלקת ריאות בטרשת עורקים: הוכחות נוספות לחוסר הוכחות // J. Clin. מיקרוביול. 2005. - כרך א '. 43, מס '1. - עמ' 19-24.

19. Rakoff-Wahoum S., Paglino J., Eslami-VarzanehF. ואח '. הכרה במיקרופלורה המולדת על ידי קולטנים דמויי אגרה נדרשת להומאוסטזיס במעי // תא. 2004. - כרך א '. 118, מס '2. - עמ' 229-241.

20. Bondarenko V.M., Gunzburg A.L., Likhoded V.G. תפקיד הגורם המדבק בפתוגנזה של טרשת עורקים // אפידמיול. ומחלות זיהומיות. - 2011. - מס '1. - ש' 7-12.

21. Likhoded V.G., Bondarenko V.M. גורם מיקרוביאלי וקולטנים דמי אגרה בפתוגנזה של טרשת עורקים // Zh. מיקרוביול. אפידמיול. ואימונוביול. - 2009. - מס '6. - ש' 107-112.

22. Satoh M., Shimoda Y., Akatsu T. et al. רמות המחזור המוגברות של חלבון הלם חום 70 קשורות לתגובה דלקתית מערכתית באמצעות אות אגרה מונוציט בחולים עם אי ספיקת לב לאחר אוטם שריר הלב החריף // Eur. Soc. קרדיול. - 2006. - כרך א '. 8. - עמ '810-815.

23. Bondarenko V.M., Likhoded V.G., Yakovlev M.Yu. קביעת אנדוטוקסין של חיידקים שליליים גרם בדם אנושי // Zh. מיקרוביול. - 2002. - מס '2. - ש' 83-89.

24. Likhoded V.G., Konev Yu.V., Trubnikova I.A. ואחרים איתור אנדוטוקסינים של חיידקים שליליים גרם על ידי הספקטרום התדר של קרינה אלקטרומגנטית // Zh. מיקרוביול. אפידמיול. ואימונוביול. - 2007. - מס '3. - ש' 3-6.

25. Fraunberger P., Grone E., Grone H.J, Walli A.K. סימבסטטין מפחית את ההפעלה ואת גורם התמותה בגורם גרעיני של אנדוטוקסין על ידי אנדוטוקסין, למרות הורדת כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה // הלם. - 2009. - כרך א ' 32, מס '2. - עמ' 159-163.

26. עצם R.C. לקראת אפידמיולוגיה והיסטוריה טבעית של SIRS (תסמונת תגובה דלקתית מערכתית) // JAMA. 1992. - כרך א '.

268, מס '24. - עמ' 3452-3455.

27. Meakins J.L., Marshall J.C., Carrico Memon R.F. ואח '. תסמונת כישלון מרובה איברים // Arch Surg. - 1986. - כרך א '. 121, מספר 2. - עמ '196-208.

28. Chizhikov N.A., Likhoded V.G., Svetukhin F.B., Yakovlev M.Yu. אנדוטוקסין מיקרופלורה במעיים במרפאה ופתוגנזה של איסכמיה כרונית בגפה התחתונה. - פנזה, 2002.-- 169 עמ '.

29. Wiederman C. J., Kiechl S., Dunzendorfer S. et al. אנדוטוקסמיה וטרשת עורקים // אנדוטוקס. מילואים - 2000. - כרך א '. 6, מס '2. - עמ' 86-88.

30. Yakovlev M.Yu., Anikhovskaya I.A., Meshkov M.V., Yakovleva M.M. אנדוטוקסין במעי בוויסות פעילות המערכת ההמוסטטית ופתוגנזה של תסמונת DIC // פיזיולוגית אנושית. - 2005. - מס '6. - ש' 91-96.

31. סטיוארט G.J., Anderson M.J. מחקר אולטרה-תשתיתי שנגרם נזק לאנדוטוקסין בעורקים mesenteric ארנב // בריט. J. Exp. פתול. - 1971. - כרך א '. 52. - עמ '75-80.

32. Memon R.F. ואח '. אנדוטוקסין, גורם נמק הגידול? ורמת האינטרליקין -1 מורידה את פעילות סינתזת הכבד של הכבד, חלבון ורמת mRNA באוגרים סורים // J. Lipid Res. -1997. - כרך א ' 38. - עמ '1620-1629.

33. Ulevitch R.J. מיקוד טיפולי ומערכת חיסונית מולדת // Nature Rev. אימונול. - 2002. - כרך א '. 4. - עמ '512-520.

Algimed מספקת את כל הריאגנטים הדרושים, חומרי עזר וציוד לבדיקת LAL בכל השיטות התרופתיות. לבדיקת קריש ג'ל וניתוח טורבידימטרי קינטי, אנו מציעים את המגיב האוניברסלי PALROSTAR ES-F LAL המיוצר על ידי Wako Chemicals USA, Inc. מגיב זה הנו מגיב LAL ספציפי לאנדוטוקסין. הוא מכיל קרבוקסימתיל-קורדלאן, המונע על ידי lyophilized עם lysate. זה הופך את המגיב ל- LAL לחוסן מפני נוכחותם של ß-1,3-גלוקנים בתכשיר.

עבור שיטות ניתוח אינסטרומנטליות, כמו השיטה הכרומוגנית, אנו מציעים ריאגנטים LAL ותוכנה המיוצרים על ידי Lons, ארה"ב. לונזה מקדישה תשומת לב רבה לפיתוח שיטות ניתוח קינטיות, כולל שיטה חדשה לקביעת אנדוטוקסינים חיידקיים באמצעות גורם רקומביננטי C. בהזמנת מתחם מדידה לקביעה כמותית של אנדוטוקסינים חיידקיים, המורכבת מספקטרופוטומטר ותוכנת WinKQCL, מומחים מוסמכים מתמיכה של Lonza תומכים. התקנת וביצוע אימות ציוד IQ / OQ / PQ.

• מגיב LAL

  מגיב ביוכימי המתקבל מאמבוציטים בעלי תאורה (תאי דם) מזן סרטן פרסה לימולוס פוליפמוס. יש לו רגישות גבוהה לאנדוטוקסינים חיידקיים ומשמשים לקביעת תוכנם בתרופות ובחומרים תרופתיים פעילים.

• רגישות LAL לריאגנטים (λ)

  הוא מיועד על ידי האות היוונית λ. זה בא לידי ביטוי ביחידות של אנדוטוקסין למיליליטר, האיחוד האירופי / מ"ל \u200b\u200bומתאים לריכוז המינימלי של התקן הבינלאומי של אנדוטוקסין, הגורם להיווצרות ג'ל צפוף בעת תגובה עם מגיב זה (בבדיקת פקקת ג'ל), או מתאים לנקודה עם ערך מינימלי על העקומה הסטנדרטית (בשיטות פוטומטריות לניתוח )

• תקן בקרת אנדוטוקסין (CSE)

  ליפופוליסכריד מטוהר המתקבל מזן E. Coli. הפעילות של תקן האנדוטוקסין לבקרה נקבעת על פי תקן האנדוטוקסין הבינלאומי. הוא משמש לאישור הרגישות המוצהרת של המגיב LAL וכדי להגדיר את הפקדים. הפעילות של תקן הביקורת באה לידי ביטוי ביחידות של אנדוטוקסין (EE).

• אנדוטוקסינים חיידקיים

  שברי דפנות התא של חיידקים שליליים גרם. הם מתחמי ליפופוליסכרידים מורכבים. כאשר נבלעים במסלול הניתוח parenteral, נגרמת תגובה פירוגנית (עלייה בטמפרטורת הגוף). מכיוון שחיידקים שליליים גרם הם בכל מקום באופיים, אנדוטוקסינים חיידקיים יכולים להיכנס לתרופות במהלך הייצור שלהם מחומרים תרופתיים, כלי זכוכית מעבדה, מים וציוד ייצור.

• מים לבדיקת LAL

  להכנת פתרונות של מגיב LAL, תקן הבקרה של אנדוטוקסין ודילולים של תרופת הבדיקה, משתמשים במים לבדיקת LAL. מים לבדיקת LAL צריכים לעמוד בדרישות למים להזרקה, ואינם צריכים להכיל אנדוטוקסינים חיידקיים בכמויות שנקבעו בבדיקה.

• בדיקת קריש ג'ל

  שיטת בדיקת ה- LAL, בה נקבעות חזותית תוצאות הניתוח. הניתוח מתבצע בצינורות זכוכית בגודל 10x75 מ"מ שבהם מעורבבים חלקים שווים של המגיב LAL ותרופת הבדיקה. מבחנות עם תערובת התגובה מודגרות באמבטיית מים או בלוק תרמי בטמפרטורה של 37 מעלות צלזיוס ± 1 מעלות צלזיוס למשך שעה. לאחר שחלף זמן הדגירה נקבעות התוצאות באופן ויזואלי: אם נוצר ג'ל הדוק בצינורות שאינו מתנקז כאשר סובבים את הצינור פעם אחת דרך 180 מעלות, התוצאה נחשבת לחיובית. אם נשאר פיתרון במבחנה או נוצר ג'ל שמתנקז עם התהפכת הצינור, תוצאת התגובה נחשבת לשלילית. בדיקת פקקת הג'ל היא השיטה הפשוטה ביותר לביצוע מבחן LAL, שאינה מצריכה רכישת ציוד יקר. קל ביותר לשלוט במבחן LAL להתחיל בשיטה זו.

• מבחן ג'ל פקקת איכותי (שיטה A)

  מטרת ניתוח זה היא לאשר שתוכן אנדוטוקסינים חיידקיים במדגם הבדיקה אינו עולה על גבול האנדוטוקסינים החיידקיים המצוינים במאמר הפרמקופיה. בבדיקת ג'ל פקקת טובה נבדקת תרופת הבדיקה בשכפול בדילול אחד שנבחר. אם מתקבלות תוצאות חיוביות בדילול זה, אז תוכן אנדוטוקסינים בתכשיר זה יותר או שווה לגורם של דילול זה, כפול הרגישות של מגיב LAL המשמש.

• בדיקת פקקת ג'ל כמותית (שיטה B)

  שיטה זו קובעת את התוכן של אנדוטוקסינים חיידקיים באמצעות סדרה של דילולים סדרתיים של תרופת הבדיקה. סדרה של דילולים רצופים פי שניים של התרופה, לפחות ארבעה דילולים, מכניסים לניתוח. בקרה חיובית של תרופת הבדיקה (בקרת עיכוב) נקבעת לדילול הקטן ביותר של תרופת הבדיקה, מאחר והעיכוב תלוי ישירות בריכוז תרופת הבדיקה בתמיסה. הניתוח קובע את נקודת הסיום של התגובה עבור כל חזרה. נקודת הסיום של התגובה היא הדילול הקטן ביותר עבור כל חזרה, בה עדיין מתרחשת היווצרות ג'ל. ריכוז האנדוטוקסינים החיידקיים בהכנת הבדיקה לכל חזרה מחושב כתוצר של גורם הדילול לנקודת הקצה של התגובה לרגישות של המגיב LAL. בשלב הבא, הערך הממוצע הגיאומטרי מחושב עבור כל המשכפלים, כמו בניסוי "אישור הרגישות המוצהרת של המגיב LAL".

  אם התקבלו תוצאות שליליות לכל הדילולים של תרופת הבדיקה, תכולת האנדוטוקסין החיידקית תהיה פחות מגורם הדילול של הדילול הקטן ביותר כפול הרגישות של המגיב LAL.

  אם מתקבלות תוצאות חיוביות לכל הדילולים של תרופת הבדיקה, אז תוכן האנדוטוקסינים החיידקיים יהיה שווה יותר או לערך גורם הדילול של הדילול הגדול ביותר, כפול הרגישות של המגיב LAL.

• גבול אנדוטוקסין חיידקי

  התוכן המותר של אנדוטוקסינים חיידקיים בתרופת המבחן מצוין במאמר הפרמקופיה. הנוסחה הבאה משמשת לחישוב הגבול של אנדוטוקסינים חיידקיים:
  התוכן המרבי של אנדוטוקסינים חיידקיים \u003d K / M, שם:

  K - סף מינון פירוגני השווה ל- 5 האיחוד האירופי / ק"ג לשעה לתרופת הבדיקה (אם היא ניתנת למטופל בכל דרך parenteral שאינו intrathecal). עם דרך הניתוח intrathecal של התרופה, K הוא 0.2 UE / ק"ג;

  M הוא המינון הטיפולי המקסימלי של תרופת הבדיקה הניתנת תוך שעה (מתבטא במ"ג, מ"ל או ED לכל 1 ק"ג ממשקל הגוף).

  עבור תרופות רדיופראמיות הניתנות תוך ורידי, מגבלת האנדוטוקסינים החיידקיים מחושבת כ 175 / וולט, כאשר V היא המינון המקסימלי המומלץ ב- ml. לתרופות רדיופראמיות הניתנות תוך רחם, גבול האנדוטוקסינים החיידקיים הוא 14 / V
  עבור תרופות, שהמינון שלהן מחושב על מ"ר משטח הגוף (למשל, תרופות נגד גידול), המינון הפירוגני (K) הוא 100 IU / m2.

• הדילול המרבי המותר של התרופה (MDR)

  הדילול המרבי המותר (MDR) הוא הדילול הגדול ביותר של תרופת הבדיקה, ובו ניתן לקבוע את ריכוז האנדוטוקסין המתאים לערך גבול האנדוטוקסינים החיידקיים שנקבעו לתרופה זו. MDR - זהו הדילול של תרופת הבדיקה בה תוכלו להסיק מסקנה חד משמעית לגבי קיום / אי עמידה של התרופה בדרישות הסעיף "אנדוטוקסינים חיידקיים".
  ניתן לבדוק את תרופת הבדיקה בדילול אחד או בסדרת דילולים, בתנאי שתואר הדילול הסופי אינו עולה על ערך ה- MDR, המחושב על ידי הנוסחה:

  איפה:
  "הגבלת תכולת אנדוטוקסין חיידקית" - התוכן המותר של אנדוטוקסינים חיידקיים בתרופת הבדיקה המפורטת במאמר הפרמקופיה;

  "ריכוז תמיסת הבדיקה" - ריכוז התרופה או החומר הפעיל, אשר עבורו מצוין התוכן המרבי של אנדוטוקסינים חיידקיים.

  λ הוא הרגישות של המגיב LAL, ב- EE / ml.
  

• בקרה חיובית על תרופת הבדיקה

  מייצג את תרופת הבדיקה בדילול שנבחר, אליו נוספה אנדוטוקסין בריכוז הגבוה פי שניים מהרגישות של המגיב LAL המשמש (כלומר, 2 λ). בקרה זו חייבת להיות חיובית ומאפשרת לך לוודא כי תרופת הבדיקה בדילול שנבחר אינה מעכבת את תגובת הג'לציה.

• בקרת חוויה חיובית

  מדובר במים לבדיקת LAL, אליהם מתווסף אנדוטוקסין בריכוז כפול מהרגישות של מגיב ה- LAL המשמש (כלומר 2 λ). בקרה זו צריכה להיות חיובית ולוודא כי מגיב ה- LAL ותקן אנדוטוקסין לבקרה לא איבדו את תכונותיהם במהלך ההובלה והאחסון.

• חווית בקרה שלילית

  מייצג מים לבדיקת LAL. בקרה זו צריכה להיות שלילית ולוודא שכל החומרים המשמשים בניסוי אינם מכילים אנדוטוקסינים חיידקיים בכמויות שנקבעו בבדיקה.

שום דבר לא נמצא: (נסה להזין, למשל, מגיב lal

קביעת אנדוטוקסינים חיידקיים

חברת "אלגימד" על בסיס מעבדה מצוידת משלה מציעה קביעת אנדוטוקסינים חיידקיים בדגימות לקוחות על ידי פרמקופיות שונות שיטות:

• בדיקת פקקת ג'ל (שיטות A ו- B)
• שיטה קינטית כרומוגנית (שיטה D)

• ביצוע ניתוח איכותי או כמותי של מדגם אחד שלגביו קיימת רמה מאושרת של תוכן ה- BE המרבי - 3,360.00 רובל, כולל מע"מ של 20%.
• עריכת ניתוח מחקרי של מדגם אחד שאין לו רמה מאושרת של תוכן BE מקסימאלי - 3,960.00 רובל, כולל מע"מ בשיעור של 20%.
• עריכת מחזור של ניתוחים ראשוניים ופיתוח מתודולוגיה להגדרת הניתוח "גורמים מפריעים" לתרופה בעלת רמה מאושרת של תכולת BE מקסימאלית - 36,000.00 רובל, כולל מע"מ של 20%.
• פיתוח נוהל הפעלה רגיל (SOP) לבדיקה שגרתית של תרופה על פי המדד "אנדוטוקסינים בקטריאליים", שעבורו כבר קיימת רמה קבועה של התוכן המרבי של BE - 14,400.00 רובל, כולל מע"מ של 20%.

דוגמאות מתקבלות ב:

אנדוטוקסינים אנדוטוקסינים

קומפלקסים של ליפופוליסכרידים עם חלבונים קירות תא גרם שלילי בַּקטֶרִיָה בעל נכסים רעלים. יש להם תכונות אנטיגניות זהות לאנטיגנים הסומטיים של תא שלם (O - אנטיגנים). בניגוד אקסוטוקסינים תרמוסטטי. מבודד מכל החיידקים הפתוגניים גרם-שלילי (סלמונלה, Vibrio cholerae, Shigella וכו.); על בסיס זה בדבש. מיקרוביול. נקרא enterotoxins. יש להם פיוגראניות (גורמים לעלייה בטמפרטורת הגוף) ורעילות; המאפיין הראשון נקבע על ידי השבר הליפופוליסכרידי E, השני - חלבון. פירוגניות ורעילות של אי הם לא ספציפיים ולפי האמונה הם ממלאים רק תפקיד עזר בפתוגנזה של הפתוגן.

(מקור: "מיקרוביולוגיה: מילון מונחים", Firsov NN, M: Bustard, 2006)

חומרים רעילים הנכנסים למבנה החיידקי (בדרך כלל דופן התא) ומשתחררים מהם לאחר תמוגה של חיידקים. לעתים קרובות יותר שם זה מוחל על הליפופוליסכרידים של דופן התא של חיידקי גרם עם m.m. 100 - 900 אלף, עם שיפון עם חלבונים וליפידים, מהווים קומפלקס מקרומולקולרי מורכב. ללא קשר למינים, ל- E. יש מבנה דומה והרכב כימי, הם בעלי פעילות גבוהה ומגוונת, בתנאי ניסוי ו טריז, E. גורמים לחום, לויקוציטוזיס עם מעבר מהיר ללוקופניה, היפוגליקמיה, הורדת לחץ דם וזעזוע, תופעת Sanarelli-Schwartzmann, נמק הגידול, להגדיל את הפעילות של גורמי חסינות שאינם ספציפיים, להיות עם אביזרים נלווים ופעילות אנטיוגנית גבוהה. ההשפעה הרעילה של E מתבטאת מייד לאחר מתן, פחות בולטת מזו של אקסוטוקסינים, היא בעלת מעט מאוד ספציפיות, קשורה בצורה בלתי ניתנת להפרדה עם אנטיגן: אובדן רעילות מוביל לאובדן אנטיגן. מנגנון הפעולה של E. קשור בהפעלת הפוספורילאז של קרום התא ושחרורו לאחר מכן של חומצה ארכידונית, כמו גם לסינתזה מוגברת של פרוסטגלנדינים, לויקוטריאנים וטרומבוקסנים. מתווכים דלקתיים אלה תורמים להצטברות של לויקוציטים וטסיות הדם, משפיעים על הטון וחדירות כלי הדם. ס"מ. רעלנים חיידקיים.

(מקור: "מילון מונחי מיקרוביולוגיה")

ראו מהם "אנדוטוקסינים" במילונים אחרים:

חומרים רעילים חיידקיים, שהם המרכיבים המבניים של חיידקים מסוימים ומשתחררים רק במהלך התמוגה (ריקבון) של תא חיידקי. זה מבדיל אנדוטוקסינים בין אקסוטוקסינים, תרכובות מסיסות, ... ויקיפדיה

אנדוטוקסינים - (מאנדו ... ורעלים), רעלנים מחיידקים, חומרים רעילים הנוצרים בתוך מיקרואורגניזמים (בעיקר חיידקים שליליים גרם). הם קשורים היטב למבנה התא ומשתחררים עם ריקבון תאים או הרס תאים ב ... מילון אקולוגי

אנדוטוקסינים - ENDOTOXINS, ראה רעלים. 3HflO0TA / lbMHT (endophthalmitis), על פי פוקס, דלקת של קשתית העין והעצם, אירידוציקליטיס, או פחות שכיחה, אירידו כורואידיטיס, לאחר ניקוב פצעים בעין (אי ראשוני) או כאשר זיהום חודר דרך ... ... אנציקלופדיה רפואית גדולה

אנדוטוקסינים - חומרים רעילים המחוברים היטב למבנים התאיים של חיידקים ומשתחררים עם פירוק התא או הרסם כתוצאה מחשיפה לגורמים פיזיים או כימיים. ראו גם רעלים (רעלים). [מילון מונחים באנגלית-רוסית ... ... הפניה לתרגום טכני

- (ראו אנדו ...) רעלים (רעלים) ששוחררו במהלך דעיכה של חיידקים, מותם, אקסוטוקסינים). מילון חדש של מילים זרות. מאת EdwART, 2009. אנדוטוקסינים [ראה endo ... + toxins] - רעלים חיידקיים שמשתחררים במהלך ריקבון החיידקים ביג ... ... מילון מילים זרות בשפה הרוסית

Dermatovenerology, מנהיגות לאומית, 2011, עמ '99-110

אנדוטוקסין במעיים ודלקת

M.Yu. יקובלב

הרמה הנוכחית של הידע המדעי מאפשרת לך להתלהבההגדרה הבאה: "דלקת - מנגנון חירוםהגנה חיסונית שמטרתה הכרה, הרסוחיסול נשיאת אנטיגנים חייזרים ופנימייםאדפטיבית ו / או פתוגנית. " במילים אחרות, שמשצריבה היא תמיד תהליך הרסני, גם כשהוא חיונינחוץ.

הגדרה בין תחומית שנוסחה עלIII קונגרס האגודה הרוסית לפתולוגים, מבוסס על הדוקטרינהI.I. Mechnikova "על תפקיד גורם המעיים במנגנונים שלרניום "; התפיסה של ג 'סלי "תסמונת הסתגלות כללית" על אודות שורש הבעיה גורמים לא ספציפיים; "קלונלתורת הבחירה לחסינות "פ. ברנט ו"אנדוטוקסיןמושגים של פיזיולוגיה ופתולוגיה אנושית. "

תיאוריות מדעיות אלה עוררו קליניים, מולקולרייםמחקרים גנטיים וגנטיים שאפשרו שיטתיותקיבלו בעבר נתונים על עבודת החסינות המולדת והסתגלת, האינטראקציה ביניהם לבין זיהומיותסוכנים. הכרת היבט זה של הבעיה עד לאחרונההיו מקוטעים ולא אפשרו ברוררעיונות לגבי מנגנוני הוויסות של מערכת החיסון על ידי המעיאנדוטוקסין ברמה של האורגניזם כולו והשתתפות המשותףגורמים "לא ספציפיים" ביישום והתחלתם שלעצלות, מכיוון שללא השתתפות הגורם המערכתי,הביטויים המקומיים שלה.

אנדוטוקסין - תרמוסטטי המרכיב בחלק החיצוני של קרום התא של כל המיקרואורגניזמים השליליים גרם, ליפופוליסכריד (LPS), המורכב משלושה חלקים: הידרופובישומנים א - גליקוליפידRe - כימוטיפ אנדוטיפיsyn של כל המיקרואורגניזמים השליליים גרם; גרעין הידרופילי ופוליסכריד, שהם אינדיבידואליים ומאפשרים ורימיקרו-אורגניזמים שלילי גרם עם אפורשיטות מחקר לוגיות. נוכחות הגליקוליפיד במולקולה ממוצא LPS שונה קובעת את המשותף שלהםתכונות ביולוגיות: אפקט פירוגני ואנטי-גרעיניcom, יכולת להפעיל בידול תאים מיאלוציט צמיחת מח עצם וחמצון שומנים,לעורר חסינות אנטי-ויראלית ואנטי-בקטריאלית,

לגרום לתסמונות קרישה תוך-וסקולרית מופצתרב-איבר אִי סְפִיקָה.

כל הספקטרום הייחודי של פעילות ביולוגית של אנדוטוקסינים עדלאחרונה (עד 1987-1988) נחשבו באופן בלעדי בפורמט ספטמברsis ומחלות זיהומיות אחרות שהפתוגנזה הייתה אמורההתפקיד המוביל של LPS הוא חיידקים גרגר-שליליים אקסוגניים. לא נשקלה השתתפות האנדוטוקסין במעי בפתוגנזה של "פתולוגיה לא זיהומית", וביתר שאת בתהליכים הפיזיולוגיים של הסתגלות. ההנחה היא שבבריאיםהרעל בגוף (אנדוטוקסין) לא צריך להיות בהגדרה. אותו דבר ליהייתי המחבר של פרק זה תוך כדי שימוש בנוגדנים מטוהרים מאודמִחָדָשׁ -גליקוליפיד במריחות דם היקפיות של חולים בריאים כמעטלא זוהה LPS קבועה לפני השטח פולימורפונוקליארתאי דם לבנים.

זה איפשר לנו להניח תופעה ביולוגית חדשה - מערכתיתאנדוטוקסינמיה ומציעים את התפקיד החשוב של LPS במעי בוויסותפעילות חסינות והתחלת דלקת. ראשית פותחו שיטות מחקר חדשות, מגוון רגולטורים ("פיזיולוגיים ")" אינדיקטורים לריכוז וכמות האנדוטוקסין בסרוםLPS חיוביפולימורפונוקליאר ספירת תאי דם לבניםמתנדבים בריאים; ואז נקבעה עובדת ההשתתפות של עודף LPS בפתוגנזה של מחלות שונות, שנקראה לימים "אנדוטוקסיןתוקפנות ”; ולבסוף זוהו קולטנים חיסוניים מולדיםnitet - TLR 4, אינטראקציה עם LPS וקביעת פעילות מערכת החיסוןמערכת נח. כך אומת אחד המרכיבים העיקריים.אנדוטוקסינמיה מערכתית שפורסמה בעבר, מולקולריתמנגנונים חיסוני הפעולה של LPS במעי, מיושמת כבעבר הניח, במעורבות ישירה של יותרת המוח-בלוטת יותרת המוחמערכת האדרנל. לחץ (פיזי, פסיכו-אמוציונאלי, אטיולוגיה נוספת) גורמת לפריקה נוספת של דם פורטלי, עשיר באנדוטוקסין במעי, דרך אנסטומוזות שערים-חלליים, העוקפים את הכבד, לזרם הדם הכללי. במצב של מנוחה יחסית, כלומר בהיעדר לחץהשפעה, יותר מ- 95% מדם הפורטל נכנסים לכבד, שם כל ה- LPSמבוטל על ידי מערכת מקרופאגים קבועים. הכבד הוא "הכי נחוץ"ניתן באנדוטוקסינים באיברים, מכיוון שכאשר הם מתקשרים עםTLR 4 בתוך מקרופאגים גרמו לסינתזה של החשובים ביותר דלקתית פרו ציטוקין חָדָשׁמתן הטון הפיזיולוגי הבסיסי של נוגד הגידול, אנטיחסינות חיידקית ואנטי-ויראלית 1. LPS שלא נצרך על ידי הכבד עם מרה הוא חוזר למעי, אך ככל הנראה ללא פוליסכרידחלקים.חלק מאנדוטוקסין (פחות מ -5%) נכנס לדם הכולל בדם פורטלי hemocirculation ותומך במצב של נימה פיזיולוגית לכל חיסוני איברים (מח עצם, תימוס וכו ') ותאים ( הצגת אנטיגן, פולימורפונוקליאר תאי דם לבנים, לימפוציטים וכו '). לכן, מערכתית לאנדוטוקסינמיה תפקיד חשוב ביותר בהבטחת הטון הפיזיולוגי של מערכת החיסון. במצבים יוצאי דופן(פחד, פחד, אורגזמה, פעילות גופנית), מלווה תמיד במתח,ההשפעה של המערכת החיסונית של אנדוטוקסינמיה מוגברת ככל שריכוז ה- LPS במעי בזרימת הדם הכללית עולה. ברור שזו הסיבה לפיזיוריכוזים לוגיים של אנדוטוקסינים נעים בטווח רחב מאוד (מקרוב לאפס ל- 1.0האיחוד האירופי / מ"ל ) ויש להם מגמת עלייה קבועהעם גיל. במקרים נדירים מאוד, לא ניתן לאתר LPS בסרום (או ליתר דיוק,ריכוזו נמוך מ- 0.0001האיחוד האירופי / מ"ל ) עבור חולים אלה הדמותירידה משמעותית במדדים העיקריים למצב החיסון. עם זאת, יש גם תופעה של סובלנות אנדוטוקסין - היעדרתגובה פירוגנית גבוהה מספיק (חריגה משמעותיתהגבול העליון של ריכוזי אנדוטוקסין רגילים בדם. ליישוםתכונות ביולוגיות של אנדוטוקסין (בפרט לאינטראקציה של LPS עםTLR 4) ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL) נדרשים כושר LPSתיאין (חלבון שלב אקוטי המסונתז על ידי הכבד) מעביר אנדוטוקסיניםקולטן CD 14, וכמה מולקולות חלבון וקופקטורים אחרים. גֵרָעוֹןאחד או יותר מהגורמים לעיל, שרובםמסונתז בכבד, עלול לגרום חסר חסין התופעות הנפוצות לרוב בעת שימוש בתרופות אנטי דלקתיות בקרב חולים עם אי ספיקת כבד וחולים עםlPS בזרימת הדם הכוללת מתחת ל- 0.0001האיחוד האירופי / מ"ל.

1 נאולי זו הסיבה שחיות gnotobiontnyh הן כמעט חסרות הגנה מפני זיהוםהרבה יותר סביר מחלות אונקולוגיות. בעלי חיים מיקרוביאלייםנשלל מההשפעה החיסונית של LPS במעי, מכיוון שאין להם שלילי גרםמיקרופלורה. (קבל אישור)

להבנה הוליסטית יותר של החומר שהוצג, ראינו שזה רצויבאופן מתאר את העקרונות הבסיסיים של החיסוןמערכות ואינטראקציות של חסינות מולדת ומסתגלת.

חסינות מולדת עקב פעילות של כמה מאות אישומיםגנים בדרכי הנשימה המסנתזות מספר מתאים של קולטנים.הם אלה שמשתתפים במאבק נגד זיהום ב 3-5 הימים הראשונים (לפני היווצרות)שיבוטים לימפוציטים ויצירת מאגר של נוגדנים ספציפיים) כתוצאה מהפעלת השלמה, פפטידים אנטי-מיקרוביאלים ופעילות פגוציטים. בנוסף, חסינות מולדת "מארגנת" את עבודת ההסתגלות, בפרטעקב אינטראקציה של LPS עםTLR 4 2 וחינוך גדול דלקתית פרו ציטוקינים המספקים יישום של תגובה חיסונית ספציפית.לפיכך, מערכת מבוגרת יותר של חסינות מולדתשולט בהסתגלות "צעירה" יותר.

חסינות מסתגלת בעיקר באמצעות תהליך אקראימוטציות סומטיות של לימפוציטים, וכתוצאה מכך קולטנים,המסוגל לזהות כל אנטיגן (אפילו סינטטי), כולל אנטיגנים אוטומטיים, נוגדנים (בְּ ) אליהם הם נמצאים כל הזמן בזרם הדם הכללי.מספר הקולטנים מסוג זה בתנאים פיזיולוגיים מגיע לאסטרונומיהערכים. עיקרון זה של ארגון חסינות הסתגלות מאפשר לך לספק מערכת אמינה להגנה על הגוף מפני זיהומים ומוטציות מזיקות, מצד אחד, ומצד שני - מהוות סכנה גדולהנזק אוטואימוני. העובדה ששחסינות מולדת מעורבת בוויסות תהליך זה, שפעילותו נקבעת במידה רבה על ידי ריכוז ה- LPS באופן כלליזרימת דם.

חסינות מולדת ומסתגלת עובדות בד בבד, אותן ניתן להמחיש באמצעות הדוגמה של פגוציטים, המופעלות גם על ידי מעיים.אנדוטוקסין. האוכלוסייה הגדולה ביותר חיסוני תאיםהוא בשיא האינטראקציה של חסינות מולדת ומסתגלת עקבנוכחות על פני השטח שלהפ.צ.קולטנים המסוגלים לקבל

הכל ב , ולכן אינטראקציה ספציפית עם מגוון של אנטיגנים, המאפשרים לאפיין נויטרופיל כפגוציט רב-ספציפי פעולות שהסתתרו בעבר תחת המונח " חוסר ספציפיות».

בתנאים פיזיולוגיים, 5-7% מתאי הדם הלבנים המסתובבים נושאיםמשטח LPS, וככמות אותו מספר של פגוציטיםלקשור אנדוטוקסיניםבתוך מבחנה. כאשר מקיימים אינטראקציה עם LPS, פגוציטיםהפוטנציאל של הנויטרופילים ופעילות הדבקה שלהם עולה. הם עוזביםהמיטה בכלי הדם, ואז הגוף (כחלק מהצואה: צואה, שתן, זיעה וכו '), מבצעים את התפקיד המגן של "שומרי גבול קמיקזה" בשכבת האיברים.רקמות במגע ישיר עם הסביבה החיצונית.

לכן, מערכתית endotoxinemia (CEE) - מנגנון ויסות פעילות החסינות על ידי LPS במעי עם ישיר מערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-אדרנל. להיות מתחתכונה של החיים עצמם מחד מספקת זריקה לזרם הדם הכלליתוספת אוניברסלית תרופת חיסוןומצד שני - שדהחָזָק דלקתית פרו השפעת העודף שלו על ידי סינתזה מוגברתגלוקוקורטיקואידים (איור 8-1). זה משיג מצב לא יציב מאוד.המכונה "מצב חיסוני מאוזן", אשר בתנאים שלבדיוק יכולה להיות תקופת הסתגלות ארוכה (לחץ ממושך)שָׁבוּר. עלייה בריכוז ה- LPS במעי בזרם הדם הכללי חורגים מערכים מקובלים מבחינה פיזיולוגית (הם אינדיבידואליים בלבד ובעלי מאפייני גיל) ומשמשים כגורם היחידה לחניכהתגובה דלקתית מקומית (או החמרתה) ותסמונת מערכתיתתגובה דלקתית, עם חומרה גבוהה יותר או פחות הנלווית תמיד לדלקת (חום, ריכוז חלבוןשלב חריף, ESR; לויקוציטוזיס וכו '). וההסתגלות של הגוף לתנאים המשתנים ללא הרף של הסביבה החיצונית והפנימית מעורבת ישירות בתקנהפעילות חסינות והתחלת דלקת, בעקיפין - בהתגברותריכוזי אנדוטוקסין במעי בזרם הדם הכללי. כך מתחיכול להיות הסיבה היחידה להתפתחות תוקפנות אנדוטוקסינים וכיצדהתוצאה היא דלקת.

תאנה. 8-1. אנדוטוקסינמיה מערכתית - מצב חיסוני מאוזן.

תאנה. 8-2. תוקפנות אנדוטוקסין כגורם לדלקת.

אנדוטוקסין תוֹקפָּנוּת- תהליך פתולוגי בגלל עודףcom LPS ממקור מעיים ו / או אחר בזרם הדם הכללי, לאחרהביטויים הקליניים והמעבדתיים שלהם הם "מחלה טרום-מחלה"גורם כללי רב-תכליתי בפתוגנזה של מחלות ותסמונות, אשר בא לידי ביטוי בצורה נוסולוגית זו או אחרת של המחלה עקב התפתחותנטייה מוסדית ו / או נרכשת 3. העגלה הזוהשפעת התוקפנות של אנדוטוקסין מתממשת לפחות בשלושה דרכים:השראה של תגובות אוטואימוניות (עקב מאפייני החסינות ההסתגלותית), היווצרות של יתר רקע חיסוני autoaggressiveתאי דם לבנים. הסיבות להתפתחות תוקפנות אנדוטוקסין מגוונות מאוד: השכיח ביותר הוא מתח, כמו גם כל תהליכים פתולוגיים המובילים לעלייה בחדירות של מחסום המעיים (הרעלת מזון וחריפהדלקות מעיים, עודף אלכוהול ודיזביוזה, שמנוניות במיוחד ומזונות מתובלים, דלקות נגיפיות חריפות, הלם וכדומה), יתר לחץ דם ומחלות כבד, אי ספיקת כליות כרונית ואקוטית (מכיוון שכליותיה משמשות כאבר העיקרי המפריש LPS). הכי ברורמַנגָנוֹן דלקתית פרו פעולות בצורה מאוד מפושטת (איור 8-2)ניתן לייצג על ידי הדוגמה של לחץ ממושך ( פסיכו-אמוציונאלי עומס יתר, דיכאון, יתר - והיפותרמיה, פעילות גופנית מופרזת וכו ').

3 הקדמה של מונח זה קדמה שנים רבות של מחקר בקרב מקומיים רביםומדענים זרים, ביניהם יצירת שיטות זמינות לתרגול קליני לקביעת אינדיקטורים אינטגרליים של ריכוז ופעילות LPS אנטי-אנטוטוקסיןחסינות, הגדרת אינדיקטורים רגולטוריים. זו הסיבה שבפרק זה אנו מגבילים את עצמנו רק לחשובים שבהם. (קבל אישור)

כתוצאה ממתחדלקתית פרו אפקט אנדוטוקסיןתואר lennogo נעצר על ידי הפעולה ההפוכה גלוקוקורטיקואידים. להסינתזה של הורמונים אלה השתמשה בכולסטרול שנכנס לקליפת המוחבלוטות יותרת הכליה באופן בלעדי בשילוב עם ליפופרוטאינים בצפיפות גבוהה (HDL), שזיקהם ל- LPS גבוהה משמעותית מאשר לכולסטרול. זו הסיבה שעודף של אנדוטוקסינים גורם למחסור ב- HDL, החוסם חלקית את הסינתזה של גלוקוקורטיקואידים ומוביל להגברה דלקתית פרוהשפעה. כתוצאה מתפתח יתר כולסטרול והולך וגובר אטרוגני אינדקס ", שבמשך שנים רבות נחשב בטעות לביטוי להפרהמטבוליזם של השומנים והבסיס להתפתחות טרשת עורקים. כרגע מעטים בשעההספקות לגבי אופיו הדלקתי של טרשת עורקים, ובמיוחד התפקיד של "תפקוד לקוי האנדותל" בהתחלתו (תפקוד אנדותליאלי, בתורו, נגרם כתוצאה מהתוקפנות של אנדוטוקסין, שנחזה כבר בשנת 1987). מושג זה מאושר באופן משכנע מאוד על ידי ירידה בריכוז שברים "אטרוגניים" של ליפופרוטאין (נמוך מאודצפיפות נמוכה) עם ירידה ברמת ה- LPS (<1,0 האיחוד האירופי / מ"ל) בסרום הדם.