Az immunthrombocytopenia modern kezelési módszerei. A rituximab alkalmazásának kilátásai humán autoimmun betegségekben Kölcsönhatások más hatóanyagokkal

A MabThera jelentősen csökkenti a súlyos vérzés kockázatát az életveszélyes autoimmun betegségben szenvedő betegeknél.
Az Amerikai Hematológiai Társaság 50. éves kongresszusán bemutatott új adatok azt mutatták, hogy azoknál a kezeletlen idiopátiás thrombocytopeniás purpurában szenvedő betegeknél, akiket MabThera-val kezeltek standard terápiával kombinálva, szignifikánsan kevesebb volt a vérzés. hosszútávú mint azok, amelyekre a MabThera nem szerepelt a receptek listáján. A gyógyszer segített fenntartani a vérlemezkék számát olyan szinten, amely elkerülte a potenciálisan életveszélyes vérzést a létfontosságú szervekben, például az agyban.
A krónikus idiopátiás thrombocytopeniás purpurában és nagyon alacsony vérlemezkeszámban szenvedők állandó vérzésveszélyben élnek. A kezelés célja a vérlemezke-szint csökkenésének megállítása és ezáltal a vérzés lehetőségének megelőzése. "Ezek az új adatok azt mutatják, hogy a MabThera valódi reményt ad a gyógyíthatatlan betegségben szenvedő betegeknek a hosszabb élettartamra" - mondta Francesco Zaya, az olaszországi Udine Egyetem vezetője és a gyógyszerrel foglalkozó kutatócsoport vezetője.
Az idiopátiás thrombocytopeniás purpura egy autoimmun betegség, amelyben a szervezet elpusztítja saját vérét, és a vérképzőszervek nem termelnek elegendő vérsejtet a védekezéshez.
Ez azt jelenti, hogy a vér nem alvad megfelelően. Az eredmény vérzés az orrból, az ínyből, a zsigerekből vagy akár az agyból. A krónikus idiopátiás thrombocytopeniás purpura általában felnőtteket érint, és leggyakrabban nőknél fordul elő.
Francesco Zaya úgy véli, hogy "egy ilyen gyógyszer megjelenésének híre rendkívül jó hír ennek a potenciálisan életveszélyes betegségnek a hordozói számára, mivel az eddig létező kezelési formák csak a tünetek enyhítéséhez vezettek, de abszolút gyógyuláshoz nem ."
Francesco Zaya kutatásának célja az volt, hogy értékelje a MabThera monoklonális antitesteinek hatását kortikoszteroid dexametazonnal kombinálva kezeletlen thrombocytopeniás purpurában szenvedő felnőtt betegekre. A 2005 júliusa és 2007 júniusa között lefolytatott vizsgálatba 101 olyan beteget vontak be, akiknek a vérlemezkeszáma kisebb, mint 20 x 10E 9/l. Ebből 49 beteget kezeltek mabtherával dexametazonnal kombinálva, 52 beteget pedig dexametazonnal egyedül. A kezelés első hat hónapja után az első csoportba tartozó betegek vérlemezkeszáma meghaladta az 50 x 10E9 / l-t. Ezek az eredmények kétségtelenül arra engednek következtetni, hogy vannak pozitív javallatok az idiopátiás thrombocytopeniás purpura MabThera-val történő kezelésére.

Életveszélyes vérzés esetén vérlemezkék, intravénás kortikoszteroidok, intravénás anti-D immunglobulin és IVIG transzfúziót kell adni.

Az ITP általában a vérlemezke szerkezeti antigének elleni autoantitestek hatásának eredménye. A gyermekkori ITP során egy autoantitest társulhat vírusantigénekkel. Felnőtteknél a kiváltó ok ismeretlen.

Az immunthrombocytopenia tünetei és jelei

A tünetek és jelek a petechiák, a purpura és a nyálkahártya vérzése. A gyomor-bélrendszeri vérzés és a hematuria ritka az ITP-ben. A lép nem megnagyobbodott, kivéve a gyermekek egyidejű vírusfertőzésével járó fertőzéseket. Az ITP a trombózis fokozott kockázatával is összefüggésben áll.

Az immunthrombocytopenia diagnózisa

ITP gyanúja merül fel izolált thrombocytopeniában szenvedő betegeknél. Mivel az ITP-nek nincsenek specifikus megnyilvánulásai, az izolált thrombocytopenia okai (például gyógyszerek, alkohol, limfoproliferatív betegségek, egyéb autoimmun betegségek, vírusos fertőzések) lefolytatása során ki kell zárni klinikai értékelésés tesztelés. Általában a betegeknek véralvadási vizsgálatokat, májfunkciós teszteket, valamint hepatitis C- és HIV-vizsgálatokat írnak elő. A thrombocyta-aggregáció ellenes antitest vizsgálatnak nincs értelme a diagnózis és a kezelés szempontjából.

A kutatás diagnosztizálására csontvelő nem kötelező, de olyan esetekben kell elvégezni, amikor a thrombocytopenia mellett a vérben vagy a vérkenetben is rendellenességeket találnak; amikor Klinikai tünetek nem jellemzőek. Az ITP-ben szenvedő betegeknél a csontvelő-vizsgálat normál vagy enyhén megnövekedett megakariociták számát tár fel egy egyébként normális csontvelőmintában.

Immun thrombocytopenia prognózisa

A gyermekek általában spontán felépülnek (még súlyos thrombocytopeniából is) több hét vagy hónap alatt.

A felnőttek spontán remissziót tapasztalhatnak, de ez ritkán fordul elő a betegség első éve után. Sok betegnél azonban a betegség továbbhalad enyhe forma(azaz thrombocytaszám> 30 000 / μL) minimális vagy egyáltalán nem vérzéssel; az ilyen esetek gyakrabban fordulnak elő, mint azt korábban gondolták, sok közülük korábban automatizált vérlemezke-számlálást mutattak ki mostanra általános elemzés vér. Más betegeknél jelentős tüneti thrombocytopenia van, bár ritka az életveszélyes vérzés és a halál.

Immun thrombocytopenia kezelése

• Orális kortikoszteroidok.
• Intravénás immunglobulin (IVIG).
• Intravénás anti-D immunglobulin.
• Splenectomia.
• Thrombopoietin agonisták.
• Rituximab.
• Egyéb immunszuppresszánsok.
• Súlyos vérzés esetén: IVIG, intravénás beadás anti-D immunglobulin, intravénás kortikoszteroidok és/vagy vérlemezke-transzfúzió.

Vérzéses és vérlemezkeszámmal küzdő felnőttek<30 000/мкл на начальном этапе обычно назначают пероральные кортикостероиды. Альтернативой (но менее эффективной) кортикостероидному режиму является дексаметазон. Если присутствует сильное кровотечение или есть необходимость быстро увеличить количество тромбоцитов, то к кортикостероидам может быть добавлен ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин, У большинства пациентов количество тромбоцитов увеличивается через 2-4 недели; однако при постепенном уменьшении применения кортикостероида у пациентов возникает рецидив. Повторное лечение кортикостероидами может быть эффективным, но увеличивает риск побочных эффектов. Прием кортикостероидов следует прекратить после первых нескольких месяцев; нужно попробовать другие препараты для избежания спленэктомии.

Splenectomiával a relapszusos betegek körülbelül kétharmadánál teljes remisszió érhető el, de általában súlyos thrombocytopeniában, vérzésben szenvedő betegeknél végzik el, és előfordulhat, hogy enyhe betegségben szenvedőknek nem megfelelő. Ha a thrombocytopenia orvosi kezeléssel kontrollálható, a splenectomia gyakran 6-12 hónappal késik, hogy lehetővé tegye a spontán remissziót.

Az orvosi terápia második vonala azoknak a betegeknek szól, akik a spontán remisszió reményében szeretnék elhalasztani a splenectomiát; azok, akik nem jelöltek vagy elutasítják a splenectomiát; és azok, akiknél a splenectomia nem hatékony. Ezeknek a betegeknek általában vérlemezkeszámuk van<10 000 до 20 000/мкл (и, следовательно, подвержены риску кровотечения). Вторая линия медицинской терапии включает агонисты тромбопоэтина, ритуксимаб и другие иммунодепрессанты. Уровень восприимчивости к агонистам тромбоэтина, таким как ромипластин и эльтромбопаг, более 85%. Тем не менее, агонисты тромбоэтина нужно вводить непрерывно, чтобы поддерживать число тромбоцитов >50 000 / μl. A rituximab iránti érzékenység eléri az 57%-ot, de a felnőtt betegek mindössze 21%-a marad remisszióban 5 év után. Súlyos tünetekkel járó thrombocytopeniában szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak más gyógyszerekre, intenzív immunszuppresszióra lehet szükség olyan gyógyszerekkel, mint a ciklofoszfamid és az azatioprin.

A gyermekeket általában támogató ellátásban részesítik. legtöbbjük spontán felépül. Még hónapok vagy évek thrombocytopenia után is a legtöbb gyermek spontán remissziót tapasztal. Ha nyálkahártya-vérzés lép fel, kortikoszteroidokat vagy IVIG-t írhatnak elő. A kortikoszteroidok és az IVIG alkalmazása ellentmondásos, mert a megnövekedett thrombocytaszám nem javíthatja a klinikai eredményt. A splenectomiát ritkán végzik el gyermekeknél. Ha azonban 6 hónapon keresztül vagy tovább súlyos tüneti thrombocytopenia figyelhető meg, akkor a splenectomia lehetőségét mérlegelni kell.

A fagocita blokádot IVIG-vel vagy anti-D immunglobulinnal érik el. A nagy dózisú metilprednizolon olcsóbb, mint az IVIG vagy az intravénás anti-D immunglobulin, könnyebben használható, de kevésbé hatékony. Az ITP-ben és életveszélyes vérzésben szenvedő betegek vérlemezke-transzfúziót is kapnak. A vérlemezke transzfúziót profilaktikusan nem alkalmazzák.

Orális kortikoszteroidok, IVIG vagy intravénás anti-D immunglobulin is használható a vérlemezkeszám átmeneti növelésére foghúzás, szülés vagy más invazív beavatkozások esetén.

Az IAT egy olyan betegség, amelyet a perifériás vérlemezkék számának izolált csökkenése jellemez (kevesebb, mint 150x10 * 9 / l) az autoantitestek és a vérlemezke-antigénekkel való reakciója következtében, és az ezt követő RES-ben, különösen a lépben bekövetkező pusztulása, valamint a vérlemezkék számának csökkenése. a vérlemezkék várható élettartama.

Járványtan.
Az IAT incidenciája átlagosan 60 eset/millió lakos. A nők gyakrabban betegek, mint a férfiak.

Etiológia nem telepített.
Összefüggés van az IAT előfordulása és a vírusos vagy ritkábban bakteriális fertőzés között.

Patogenezis.
Az IAT egy antitest (autoimmun) és immunkomplex (heteroimmun) betegség. Az Fg G osztályba tartozó thrombocyta-gátló AT vérlemezkéinek való kitettség eredményeként alakul ki.
Az anti-trombonitaris AT termelésének fő helye a lép.
Az AT-vel terhelt vérlemezkék elpusztításának fő helyeként is szolgál.
A vérlemezkék élettartama IAT esetén több órára csökken, míg normál esetben 8-10 nap.

Klinikai megnyilvánulások a petechiális-foltos típusú vérzéses diathesis 30x10 * 9 / l-nél kisebb thrombocytopeniával alakul ki.
Jellemzője, hogy a bőrön és a nyálkahártyán fájdalommentes, gyulladásra utaló jelek nélkül, kis pontozott vérzéses kiütések - petechiák és (vagy) foltos (kb. 1-2 cm átmérőjű), nem feszült, nem hámló szöveti vérzések - "zúzódások" jelennek meg. .
Ismétlődő orrvérzés, gyomor-bélrendszeri vérzés, méhvérzés, hematuria, látásvesztéssel és agyi és hártyái vérzései a retinában, valamint egyéb belső vérzések.
A vérzéses kiütések lokalizációja az alsó végtagokon és a test alsó felén jellemző, főként a hasfal elülső felszíne mentén. Leggyakrabban a vérzések először olyan helyeken jelennek meg, ahol a bőrt összenyomja vagy dörzsöli a ruházat.
Az IAT lehet akut (gyakrabban gyermekeknél) és krónikus (felnőttek).

Diagnosztika.
A petechiális-foltos típusú hemorrhagiás diathesis megnyilvánulásai. Perifériás vér: az IAT jelenlétét a vérlemezkék számának izolált csökkenése jelzi a hemogram egyéb paramétereinek megváltoztatása nélkül, gyakran a vérlemezkék mérete megnő.
Volumetrikus vérveszteség esetén retikulocitózis és hipokróm (mikrocitás) vérszegénység alakulhat ki.
Az ESR általában emelkedett.
A hercegvérzés időtartama megnőtt.
A Lee-White módszer szerinti véralvadási idő a normál tartományon belül marad. A vérrög visszahúzódása lelassul.
Emlékeztetni kell a pszeudotrombocitopénia (műtermék) lehetőségére, amikor automatikusan számolja a vérlemezkék számát az analizátoron EDTA segítségével.

A keringő autoantitestek jelenléte a betegek kevesebb mint 50%-ában észlelhető.
A vérlemezkék elleni antitestek hiánya nem utasítja el az IAT diagnózisát.
A diagnózis végleges igazolására a csontvelő morfológiai vizsgálata és immunológiai vizsgálat elvégzése szükséges.

Patomorfológia csontvelő: a megakariocita elemek hiperpláziája diszplázia jelei nélkül.
Az eritroid és mieloid csírákban nincsenek változások.
Az érett megakariociták száma megnövekszik, köztük a nagy sejtmaggal és széles citoplazmával rendelkező sejtek érvényesülnek, amelyekről a vérlemezkék aktívan „leválanak”.
A (20-10) x 10 * 9 / L-nél kisebb vérlemezkeszámú IT esetén a csontvelőben a megakariociták dominálnak az aktív "fűzés" jelei nélkül, ami nem a megakariociták diszfunkciójával, hanem a megakariociták megnövekedett működésével jár. fogyasztás.

Differenciáldiagnosztika.
Az IAT diagnózisa a thrombocytopenián alapul, ha minden egyéb lehetséges okot kizárnak:
1. Veleszületett, nem immunrendszerű thrombocytopenia.
2. Másodlagos autoimmun thrombocytopenia HIV fertőzésben, egyéb autoimmun betegségek (collagenosis, különösen SLE, CAH), krónikus lymphoproliferatiók, autoimmun thrombocytopeniát kiváltó gyógyszerek szedése közben (heparin által kiváltott thrombocytopenia).
3. Szerzett immunthrombocytopenia (gyógyszer okozta poszttranszfúziós thrombocytopenia - kinin, kinidin, arany, szulfonamidok, digitoxin, tiazidok stb.).
4. Szerzett nem-immun thrombocytopenia (súlyos fertőzések, thromboticus thrombocytopeniás purpura, DIC, kígyómarás, hypoxia, szívhibák, égési sérülések, hypersplenismus, gyógyszerek).
5. Rosszindulatú betegségekhez társuló thrombocytopenia.

Kezelés.
Szükséges a fertőzési gócok felkutatása és fertőtlenítése.
A 30x10 * 9/l feletti vérlemezkeszámú betegek nem igényelnek kezelést, ha nem esnek át olyan beavatkozásokon, amelyeknél vérzés alakulhat ki (műtét, foghúzás, szülés).

Elfogadható vérlemezkeszintek különböző beavatkozásokhoz:
1. Fogászat - több mint 10x10 * 9 / l
2. Foghúzás - több mint 30x10 * 9 / l
3. Kis műveletek - több mint 50x10 * 9 / l
4. Nagy műveletek - több mint 80x10 * 9 / l.
A fenti kritériumok alapján azonban figyelembe kell venni a beteg egyéni megközelítését és a hemorrhagiás diathesis megnyilvánulásainak jelenlétét.

Első vonalbeli gyógyszerként GCS-t írnak fel - orális prednizolont, napi 2 mg / testtömeg-kg dózisban, 2-4 hétig. A terápia hatékonyságának jelei az új vérzéses kiütések hiánya és (vagy) a vérzés megszűnése. A vérlemezkeszám a kezelés megkezdése utáni 5-6. napon kezd növekedni.

A perifériás vérparaméterek normalizálása után a prednizolon adagját lassan csökkentik, amíg teljesen meg nem szűnik.
Parenterális adagolás esetén a GCS adagját növelni kell (intravénás beadás esetén a dózis háromszorosára nő az orális adaghoz képest).
Bármely etiológiájú thrombocytopenia kezelésére szolgáló gyógyszer intramuszkuláris adagolása elfogadhatatlan az intramuszkuláris hematómák kialakulásának magas kockázata miatt.
Ha a terápia hatása nem figyelhető meg a megállapított időn belül, vagy az eredmény nem kielégítő, akkor a prednizolon adagját másfél-kétszeresére emelik.
A hatás elérésekor csökken, amíg teljesen meg nem szűnik.
A betegek 2/3-ánál a GCS-terápia teljes választ érhet el.
Ha a gyógyszer abbahagyása után vagy az adag csökkentése után a betegség visszaesik, vissza kell térni az eredeti vagy magasabb hormondózisokhoz.
A kortikoszteroid-kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik 4 hetes kezelés után nem reagálnak.

A GCS-terápia több hónapig (általában 3-4) tartó hiányos vagy nem kielégítő hatása esetén a terápia második vonala - splenectomia - intézkedéseinek alkalmazására utalnak, amely a betegek több mint 3/4-énél stabil pozitív hatást fejt ki. ezzel.

A splenectomia eredményességének prognosztikailag kedvező jele a GCS terápia jó, de instabil hatása.
A splenectomia helye az IAT-terápiában jelenleg ellentmondásos. Sok klinika még mindig alkalmazza a lépeltávolítást a terápia második vonalaként olyan betegeknél, akik rezisztensek a GCS-kezelésre, vagy akiknek korai visszaesése van a GCS után.

Más szerzők előszeretettel alkalmazzák a lépeltávolítást harmadik, sőt negyedik vonalként a mabthera és az immunglobulinok alkalmazása után.
A lépeltávolítást 30x10 * 9/l vagy annál nagyobb vérlemezkeszám mellett hajtják végre.
Alacsonyabb arányú betegeknél GCS-terápia (prednizolon 1-2 mg / kg / nap vagy dexametazon 40 mg / nap x 4 nap) vagy intravénás immunglobulin szükséges.

Egyes esetekben vérlemezke-szuszpenzióval vagy frissen fagyasztott plazmával történő helyettesítő terápia szükséges a műtét során.

Splenectomiában a léperek lekötése után szinte azonnal a vérlemezkeszint emelkedése figyelhető meg, a lépeltávolítást követő első napokban pedig gyakran thrombocytosis is megfigyelhető, ami prognosztikailag kedvező jel.

Immunglobulinok.
Egyes országokban az immunglobulinokat kortikoszteroidokkal kombinálva alkalmazzák a terápia első vonalában.
Az immunglobulinok második vonalként történő alkalmazását is kimutatták.
Az IV immunglobulinok a betegek 75% -ánál hatásosak, sajnos az immunglobulin monoterápia hatása a legtöbb betegnél nem haladja meg a 3-4 hetet, ezért a terápia fő indikációja a vérlemezkeszint gyors emelése a tervezett műtétek előtt. .

Rituximab (mabthera) – MCA a B-limfociták CD20 antigénjéhez, ma már egyre gyakrabban használják második vagy harmadik vonalként a splenectomia előtt: 375 mg/m2 IV cseppenként 1 alkalommal, 4 infúzióig.
A splenectomia után visszatérő IAT-ben szenvedő betegek terápiája, vagy a lépeltávolítás ellenjavallata (elutasítása) esetén a következőket tartalmazza:
1. Nagy dózisú GCS
A. Dexametazon 40 mg x 4 nap orálisan 28 naponként x 6 kúra. B. Metilprednizolon 30 mg/ttkg/nap IV x 3 nap, majd az adagot 20 mg/kg/nap-ra csökkentik 4 napon keresztül; 5 mg / kg / nap x 1 hét; 2 mg / kg / nap x 1 hét; 1 mg / kg / nap x 1 hét
A vérlemezkék szintje minden betegnél 3-5 nappal emelkedik, de a hatás időtartama nem haladja meg a több hetet, és az immunglobulinokhoz hasonlítható.
A thrombocytaszám gyors átmeneti növekedésére ajánlott.

2. Intravénás immunglobulinok nagy dózisai: 1 g/ttkg/nap x 2 nap, gyakran kortikoszteroidokkal kombinálva.
Az intravénás anti-D immunglobulin csak Rh + betegeknél javasolt, és a felnőtt betegek 79-90%-ában növeli a vérlemezkeszámot.

3. A rózsaszín vinca alkaloidjai (vinkrisztin, vinblasztin).
Vincristine 1 mg IV hetente egyszer, 4-6 héten keresztül.
Vinblasztin 5-10 mg IV hetente x 4-6 hét

4. Danazol 200 mg x 2-4 alkalommal naponta legalább 2 hónapig.
A válasz a betegek 60%-ánál figyelhető meg.
Egy évnél hosszabb folyamatos használat esetén a remisszió a gyógyszer abbahagyása után is fennáll.
Ha 6 hónapig vagy rövidebb ideig alkalmazzák, gyakori visszaesések figyelhetők meg.
5. Immunszuppresszánsok: azatioprin 2 mg/kg (maximum 150 mg/nap) vagy ciklofoszfamid 200-400 mg/nap 6-8 g-os kúra adagban.
ciklosporin A; dapson - 75-100 mg / nap szájon át, a válasz a betegek 50% -ánál figyelhető meg.

6. Interferon-a.
7. Rituximab (mabthera) MCA a CD20-ra.
8. Camppath (campath-lH) MCA a CD 56-hoz.
9. Elad-szept (Mecophenolate mofetil).

Lehetőség van immunadszorpció és llazmaferézis végrehajtására is.
A hemorrhagiás diathesis tüneti kezelése elsősorban helyi szerekből áll: vérzéscsillapító szivacs, krioterápia, elektrokoaguláció, e-aminokapronsavval ellátott tampon.
Bizonyos esetekben olyan gyógyszereket használhat, amelyek javítják a vérlemezke-aggregátumokat - etamsilátot vagy dicinont.

A vérlemezke transzfúziót csak szigorú indikációk esetén szabad elvégezni, mint például agyvérzés vagy súlyos, kezelhetetlen vérzés veszélye.

Minimális számú donortól hardveres thrombocytapheresis módszerével nyert kiváló minőségű (a perifériás vér maradék sejtelemeiből maximálisan megtisztított) vérlemezke-tömeget kell használni.

Előrejelzés.
Megfelelő terápia mellett az IAT-ben szenvedő betegek prognózisa kedvező. A halálozás körülbelül 10%.
A betegek halálának fő oka az agyvérzés.
Megelőzés. Az IAT-nek nincs hatékony megelőzése.
A gyógyszerek szedésének következményeként kialakuló IAT kialakulásának kockázata csökkenthető a gyógyszerek ésszerű használatával, amelyeknél olyan mellékhatások ismertek, mint az IAT.

Thrombocytopenia

- kóros állapot, amelyet a mennyiség csökkenése jellemez

vérlemezkék

(vörös vérlemezkék) a véráramban 140 000 / μl és az alatt (általában 150 000 - 400 000 / μl).

A thrombocytopenia okai és patogenezise

Vírus vagy más provokáló tényező hatására az immunrendszer hibát követ el és autoantitesteket kezd termelni ( immunglobulinok IgG vagy IgM ), amelyek a vérlemezkék felületéhez tapadnak. A lépben lévő retikuloendoteliális rendszer sejtjei antitesttel bevont vérlemezkéket vesznek fel az eltávolításhoz. Ugyanakkor az immunkomplexek károsítják a kis erek falát, ezáltal véráteresztővé teszik.

Osztályozás

A thrombocytopenia kialakulásának mechanizmusa szerinti osztályozása kényelmetlen, mivel számos betegségben a thrombocytopenia kialakulásának több mechanizmusa is szerepet játszik.

• akut - a tünetek és a vér változásai 6 hónapig figyelhetők meg
• krónikus - több mint 6 hónapig tart

Az akut és a krónikus idiopátiás purpura tünetei pontosan ugyanazok!

A thrombocytopenia okai

Az idiopátiás thrombocytopeniás purpura pontos oka nem ismert. Gyermekeknél leggyakrabban vírusfertőzés után jelenik meg, felnőtteknél pedig krónikus fertőzések hátterében, például a Helicobacter pylori gyomorban vagy a húgyúti fertőzésekben.

Egyes gyógyszerek képesek kiváltani az első rohamot.

A fenti szintek bármelyikének megsértése a perifériás vérben keringő vérlemezkék számának csökkenéséhez vezethet.

A fejlődés okától és mechanizmusától függően megkülönböztetik őket:

• örökletes thrombocytopenia;
• produktív thrombocytopenia;
• thrombocytopenia pusztulása;
• thrombocytopenia fogyasztása;
• thrombocytopenia újraelosztása;
• hígításos thrombocytopenia.

Örökletes thrombocytopenia

Tünetek gyermekeknél és felnőtteknél

• petechiák - kis pontozott vérzések a test bármely részén, leggyakrabban a lábakon és a bőr nyomásának helyén - órához, övhöz, vászon gumiszalaghoz
• zúzódások vagy zúzódások a legkisebb sérülés után is
• vérzés és vérzés minimális trauma után és anélkül is
• petechiák - az idiopátiás thrombocytopeniás purpura referencia tünete - nem feltétlenül léteznek, megjelenésük rendkívül egyedi
• ha a vérlemezkék száma kisebb, mint 25 * 10 9 / l, akkor nem csak a bőrön kell keresni a petechiát, hanem a száj, orr, garat nyálkahártyáján is.

• orrvérzés orrfújással vagy anélkül, ínyvérzés fogmosáskor
• vérzés a gyomor-bél traktusból - véres hányás, fekete széklet kellemetlen szaggal(melena)
• vérzés a húgyutakból - vér a vizeletben (hematuria) szabad szemmel vagy csak mikroszkóp alatt látható
• erős menstruációs vérzés nőknél

Mivel a vérlemezkék funkciója a vérzéscsillapítás. a vérzés megállítása

Kötelező elemzések!

Először is, ha thrombocytopeniára gyanakszik, teljes vérképet kell készítenie.

a sejtelemek számának meghatározására és a thrombocytopenia diagnózisának igazolására (megerősítésére).

Ezután általános vizsgálatot kell végezni a másodlagos thrombocytopenia kizárására.

Sok thrombocytopeniával járó betegségnek meglehetősen élénk tünetei vannak, ezért eltérőek diagnosztika ilyen esetekben nem nehéz.

Ez mindenekelőtt a súlyos onkológiai patológiákra (leukémia, rosszindulatú daganatok csontvelői metasztázisai, mielóma stb.), szisztémás kötőszöveti betegségekre (szisztémás lupus erythematosus), májcirrhosisra vonatkozik.

Egyes esetekben gondos anamnézis felvétel (mesterséges szelepek szívek , transzfúzió utáni szövődmények).

Gyakran azonban további kutatásokra van szükség ( szúrás csontvelő, immunológiai vizsgálatok stb.)

Az elsődleges idiopátiás autoimmun thrombocytopeniás purpura diagnózisához a következő kritériumok szükségesek:

Az alábbiakban felsoroljuk azokat a teszteket, amelyek nélkül lehetetlen diagnosztizálni az idiopátiás thrombocytopeniás purpurát.

• általános vizelet elemzés - esetleg megnövekedett vörösvértestszám és a vizelet vöröses árnyalata
• vérkémia - májfunkciós vizsgálatok (teljes bilirubin , ALT , AST , GGT , alkalikus foszfatáz ), vesetesztek (kreatinin , karbamid , húgysav), szőlőcukor
• ESR , C-reaktív protein
• véralvadási (protrombin idő , APTT , fibrinogén , antitrombin , D-dimerek ) - normál határokon belül
• elemzések számára Hiv és vírusos hepatitis C , Helicobacter pylori tesztek - a thrombocytopenia másodlagos okainak kizárására
• vérlemezke-ellenes antitestek - az idiopátiás thrombocytopeniás purpura esetek 40-50%-ában negatív

• Wiskott-Aldrich szindróma
• HIV-vel összefüggő thrombocytopenia
• trombotikus thrombocytopeniás purpura
• hemolitikus urémiás szindróma
• DIC szindróma
• IIb típusú von Willebrand betegség
• hipersplenizmus
• aplasztikus anémia
• akut leukémia
• myelodysplasia
• limfómák
• amegakariocita thrombocytopenia
• tumor metasztázisok

Ha kétségei vannak az idiopátiás thrombocytopeniás purpura diagnózisával kapcsolatban, feltétlenül csontvelő-vizsgálatot kell végezni. Ha a diagnózis egyértelmű, szükség esetén azonnal kezdje meg a kezelést.

A legtöbb esetben a vérlemezkeszám csökkenése egy adott betegség vagy állapot tünete. A thrombocytopenia kialakulásának okának és mechanizmusának feltárása pontosabb diagnózist és megfelelő kezelést tesz lehetővé.

A thrombocytopenia és okai diagnosztizálására a következőket alkalmazzák:

Az akut forma kezelése

Primer autoimmun thrombocytopenia kezelése gyermekeknél

A legtöbb idiopátiás thrombocytopeniás purpurában szenvedő gyermek esetében kedvező a prognózis, mivel a legtöbb esetben a gyógyulás gyógyszeres kezelés nélkül 4-6 hónapon belül megtörténik. Tehát a koponyaűri vérzés veszélye vagy a nyálkahártyák súlyos vérzése hiányában várható taktikát hajtanak végre.

Az akut idiopátiás thrombocytopeniás purpura kezelése csak a vérlemezkeszám kritikus csökkenésével kezdődik!

A gyermekek 80%-ánál nem jelentkeznek fokozott vérzés tünetei, így nincs szükség olyan gyógyszerek befecskendezésére, amelyeknél meglehetősen nagy a mellékhatáslista.

• idiopátiás trombocitopéniás purpura kezelésének indikációja - a vérlemezkeszám biztonságos szintre emelésének szükségessége műtét előtt, agyi vagy gerincvelői vérzés tüneteivel, vakcinázás előtt
• A 10-20 * 10 9 / l vérlemezkeszint potenciálisan életveszélyes, de nem a teszteket kezelik, hanem a betegség konkrét megnyilvánulásaival rendelkező pácienst (minden előnye és hátránya mérlegelve van)
• az akut idiopátiás thrombocytopeniás purpura kezelésében a kortikoszteroidokon – a makrofágok működését blokkoló hormonokon – alapuló kezelési módok egyikét alkalmazzák, van "a lép kémiai eltávolítása"

• nagy dózisú immunglobulinok (HD-IVIG)
• anti-D immunglobulin
• vérlemezke transzfúzió - ritkán, csak életveszélyes vérzéssel
• a lép eltávolítása akut idiopátiás thrombocytopeniás purpurában nem történik

A gyermekek akut idiopátiás thrombocytopeniás purpurája kezelésének szükségességére nincs egyértelmű válasz! Nincs általánosan elfogadott algoritmus sem!

• csak ha a vérlemezkék száma 25 * 10 9 / l alá csökken, vagy látható tünetek (például petechiák) jelentkeznek, azonnali kezelés kezdődik
• a kezelés nem befolyásolja a betegség időtartamát, csak a vérlemezkeszámot biztonságos szintre emeli
• kötelező - ágynyugalom
• az idiopátiás trombocitopéniás purpura krónikus formájának kezelésének alapja az immunrendszer fokozott aktivitásának gátlása - prednizon 0,5-1 mg/ttkg, a biztonságos thrombocytaszám elérése után az adagot a minimális fenntartó dózisra csökkentik, ami mindig egyénileg kiválasztva

• metilprednizolon 10-30 mg/ttkg/nap IV 30 percig 3 napig, majd 10-20 napig 1-2 mg/ttkg/nap prednizolonra váltva
• alternatív kezelés - metilprednizolon bólusai

• HDIVIG - csak nagyon alacsony thrombocyta-szinten, 7S gyógyszerek (Endobulin, Phlebogamma, Venimmun) 800 mg / kg / nap IV vagy 400 mg / kg / nap IV / 5 nap dózisban, megismételve nem megfelelő hatékonysággal, a betegek 80%-ában gyermekeknél a trombociták 100 * 109 / l-re emelkednek
• trombopoetin receptor agonisták - romiprosztim (Nplate), eltrombopag (Revolide)
• thrombocytakoncentrátum és plazmaferezis - csak életveszélyes thrombocytopenia esetén
• danazol
• ciklosporin
• a lép eltávolítása - csak bizonyított tömeges elhalálozás esetén a lépben
• rituximab - anti-CD20 antitest
• immunglobulinok nagy dózisban
• vérzéscsillapító gyógyszerek

A thrombocytopenia kezelését hematológusnak kell előírnia a beteg alapos vizsgálata után.

Milyen súlyos a thrombocytopeniás betegek állapota?

A speciális kezelés szükségességéről szóló döntést a betegség súlyosságától függően hozzák meg, amelyet a vérlemezkék szintje és a hemorrhagiás szindróma megnyilvánulásainak súlyossága határoz meg.

vérzés

A thrombocytopenia lehet:

• Enyhe súlyosság. A vérlemezkék koncentrációja 50-150 ezer egy mikroliter vérben. Ez a mennyiség elegendő a kapillárisfalak normál állapotának fenntartásához, és megakadályozza, hogy a vér elhagyja az érrendszert. Enyhe thrombocytopeniával járó vérzés nem alakul ki. Általában nincs szükség gyógyszeres kezelésre. Javasoljuk a kivárást és a vérlemezke-csökkenés okának meghatározását.
• Mérsékelt súlyosság. A vérlemezkék koncentrációja 20-50 ezer egy mikroliter vérben. Előfordulhatnak vérzések a szájnyálkahártyában, fokozott fogínyvérzés, gyakoribb orrvérzés. Zúzódások, sérülések esetén kiterjedt bőrvérzések alakulhatnak ki, amelyek nem felelnek meg a károsodás mértékének. A gyógyszeres kezelés csak akkor javasolt, ha vannak olyan tényezők, amelyek növelik a vérzés kockázatát ( gyomor-bélrendszeri fekélyek , gyakori sérülésekkel járó szakmai tevékenység vagy sport).
• Súlyos fokozat. A vérlemezkék koncentrációja a vérben 20 ezer alatt van egy mikroliterben. Spontán, bőséges bevérzések a bőrben, a szájnyálkahártyában, gyakori és bőséges orrvérzés és a hemorrhagiás szindróma egyéb megnyilvánulásai jellemzik. Az általános állapot általában nem felel meg a laboratóriumi adatok súlyosságának - a betegek jól érzik magukat, és csak a bőrvérzések következtében fellépő kozmetikai hibákra panaszkodnak.

Szükségem van-e kórházi ápolásra a thrombocytopenia kezelésére?

Az enyhe thrombocytopeniában szenvedő betegek általában nem igényelnek kórházi kezelést vagy semmilyen kezelést. Mindazonáltal erősen ajánlott, hogy konzultáljon hematológussal, és végezzen átfogó vizsgálatot a vérlemezkeszám csökkenésének okának azonosítására.

Mérsékelt thrombocytopenia esetén a hemorrhagiás szindróma kifejezett megnyilvánulása nélkül, otthoni kezelést írnak elő. A betegek tájékoztatást kapnak betegségük természetéről, a sérülésekből eredő vérzés kockázatairól és a lehetséges következményekről. Javasoljuk, hogy korlátozzák aktív életmódjukat a kezelés idejére, és vegyenek be minden hematológus által felírt gyógyszert.

Minden olyan beteget, akinek egy mikroliter vérben 20 000 alatti a vérlemezkeszáma, kötelező kórházi kezelésre kötelezni, mivel ez életveszélyes állapot, és azonnali kezelést igényel az egészségügyi személyzet állandó felügyelete mellett.

Minden olyan beteget, akinek erős vérzése van az arcban, a szájnyálkahártyában, erős orrvérzésben szenved, függetlenül a vérlemezkék szintjétől, feltétlenül kórházba kell helyezni. E tünetek súlyossága a betegség kedvezőtlen lefolyására és lehetséges agyvérzésre utal.

Gyógyszeres kezelés

A gyógyszeres terápiát leggyakrabban a vérlemezke-ellenes antitestek képződése által okozott immunthrombocytopeniák kezelésére használják, majd a lépben a vérlemezkék elpusztulnak.

A gyógyszeres kezelés céljai a következők:

• a hemorrhagiás szindróma megszüntetése;
• a thrombocytopenia közvetlen okának megszüntetése;
• thrombocytopeniát okozó betegség kezelésére.

A thrombocytopenia kezelésére használt gyógyszerek

Gyógyszermentes kezelés

Különféle terápiás és sebészeti intézkedéseket tartalmaz, amelyek célja a thrombocytopenia és az azt okozó okok megszüntetése.

Kuzmich A.

9. Minszki Városi Klinikai Kórház, Fehéroroszország

Az immunthrombocytopenia modern kezelési módszerei

Összegzés. Rövid kritikai értékelést adunk az immunthrombocytopenia (ITP) első és második vonalbeli terápiájának hatékonyságáról és biztonságosságáról szóló bizonyítékokról. Arra a következtetésre jutottak, hogy új, jobb hatásossági/biztonsági profillal rendelkező kezelési stratégiákat kell bevezetni, amelyek a magas színvonalú klinikai vizsgálatok során nyert objektív információkon alapulnak. A cikk modern adatokat mutat be egy egyedi hatásmechanizmusú innovatív orálisan aktív gyógyszer (trombopoetin receptor agonista) - eltrombopag - ITP klinikai vizsgálatának eredményeiről. A következtetés alátámasztásra került, hogy a nagy hatékonyságú és kedvező biztonsági profillal rendelkező eltrombopag új lehetőségeket nyit meg az ITP-ben szenvedő betegek rövid- és hosszú távú kezelésében, ami megköveteli az eltrombopag nemzeti szabványokba való felvételének kérdésének kiemelt figyelembe vételét. az ITP monitorozására és kezelésére.

Kulcsszavak: krónikus immunthrombocytopenia, klinikai hatásosság, biztonságosság, eltrombopag, rituximab, lépeltávolítás, bizonyítékokon alapuló orvoslás.

Összegzés. Az áttekintés a felnőtt betegek krónikus immunthrombocytopeniája (CIT) főbb problémáival és a kezelési program javításának módjaival foglalkozik. A CIT elsődleges és másodlagos terápiájában alkalmazott kezelési módszerek hatékonyságáról és biztonságosságáról szóló bizonyítékok rövid értékelése készült. Konklúziót vontunk le az új, jobb hatékonysági/biztonsági profilú kezelési stratégiák bevezetésének fontosságáról. Ezeknek a stratégiáknak a klinikai kutatás során kapott objektív információkon kell alapulniuk. Korszerű adatok állnak rendelkezésre egy egyedülálló hatásmechanizmusú, orálisan aktív gyógyszer (trombopoetin receptor antagonista) - eltrombopag - klinikai vizsgálatának eredményeiről. Bebizonyosodott, hogy az eltrombopag nagyon hatékony és biztonságos gyógyszer. Új lehetőségeket nyit a CIT-ben szenvedő betegek kezelésében, ami azt jelenti, hogy az eltrombopag is bekerülhet a nemzeti pénzszállítási standardokba.

Kulcsszavak: krónikus immunthrombocytopenia, klinikai hatékonyság, biztonság, eltrombopag, rituximab, splenectomia, bizonyítékokon alapuló orvoslás.

Meditsinskie novosti. - 2014. - N3. - P. 11-14.

A krónikus immun (idiopátiás) thrombocytopenia (ITP) egy immunmediált betegség, amelyet fokozott pusztulás és a vérlemezke-termelés károsodása jellemez, amelyet a vérlemezkék számának átmeneti vagy tartós 100x10 9/l-nél kisebb csökkenése kísér. Európában évente körülbelül 50 új ITP-eset jut egymillió emberre.

Az elsőként diagnosztizált ITP megkülönböztethető: perzisztens (3-12 hónapig) és krónikus, ami a diagnózis időpontjától számított 12 hónapnál tovább fennálló jelenléte. Az ITP-ben szenvedő betegek 50-60%-ában a vérlemezkéket antitestek kötik meg - G osztályú immunglobulinok (IgG), amelyek felismerik a vérlemezke membrán felületén található sok glikoprotein egyikét. Az antitesthez kötött vérlemezkéket a szöveti makrofágok receptorai ismerik fel, és ennek eredményeként fagocitizálódnak. Az ITP-ben szenvedő betegek perifériás vérében és lépében thrombocyta-autoantigénekkel reaktív T- és B-limfociták kimutathatók, valamint a lép, a vér és a csontvelő-sejtek autoantitest-termelése is kimutatható. Az ITP-ben szenvedő betegeknél végzett vérlemezke-életciklus-vizsgálatok gyakrabban mutatnak normális vagy csökkent vérlemezke-termelést. Ez a termelés gátlását és a vérlemezke-pusztulás fokozódását egyaránt jelzi. A legújabb kutatások in vitro A megakariociták termelődésének és érésének csökkenését mutatták ki a beteg ITP plazmájának jelenlétében, ami valószínűleg a megakariociták antitest-indukálta szuppressziója javára utal.

Az elsődleges ITP-t kizárással diagnosztizálják. Az anamnézis összegyűjtésekor ki kell zárni a humán immundeficiencia vírus és / vagy hepatitis C vírus fertőzését, az örökletes thrombocytopeniát, a transzfúzió utáni purpurát, valamint olyan gyógyszerek szedését, amelyek másodlagos thrombocytopeniát okozhatnak. ITP kialakulhat szisztémás lupus erythematosusban, antifoszfolipid szindrómában, B-sejtes daganatokban és autológ vérképző őssejt-transzplantáción átesett betegeknél.

Különféle vélemények vannak a vérlemezke-ellenes antitestek meghatározásának szükségességéről. A vérlemezke-ellenes antitestek kimutatására használt antigén-specifikus módszerek érzékenysége megközelítőleg 49-66%, specificitása 78-92%, diagnosztikai értéke 80-83%, ha az ITP-ben szenvedő betegeket egészséges egyénekkel hasonlítjuk össze. A pozitív antigén-specifikus teszt egyértelműen megerősíti az immunthrombocytopenia diagnózisát, de a negatív teszt nem lehet cáfolat.

HelyiProblémák javulóprogramokat kezelésSTB

Az ITP fő terápiás célja a minimálisan szükséges terápiás intézkedések végrehajtása a vérzéses szindróma (több mint 30x10 9 / l) minimális számú mellékhatással történő megszüntetéséhez elegendő vérlemezkeszint fenntartása érdekében. Az American Society of Hematology irányelvei szerint a 30-50 × 10 9 / l-es vérlemezkeszám egyéb kockázati tényezők nélkül elegendőnek tekinthető az ITP súlyos szövődményeinek (intracerebrális vagy súlyos gyomor-bélrendszeri vérzés) megelőzéséhez, valamint az 50 × 50 × feletti vérlemezkeszámhoz. 10 9 / L definíció szerint „biztonságos »Invazív beavatkozások végrehajtására.

Különböző kutatócsoportok és klinikai irányelvek a glükokortikoszteroidokat (GCS) javasolják első vonalbeli terápiaként. A prednizolon 0,5-2 mg / kg / nap az általánosan elfogadott kezdő adag ITP-ben szenvedő betegek számára. Miután a vérlemezkeszám eléri az 50 × 10 9 / l-t, ajánlott az adagot a minimális hatásos szintre csökkenteni, amely elegendő a vérlemezkeszint 30-50 × 10 9 / l szinten tartásához. Egy-négy 40 mg/nap dexametazon-ciklus 4 napon keresztül a domináns kortikoszteroid-kezelés, amely 50-80%-os válaszarányt jelent az újonnan diagnosztizált ITP-ben szenvedő felnőtt betegeknél. Az ITP kutatásával és kezelésével foglalkozó nemzetközi konszenzus szerint a prednizolon, a dexametazon vagy a metilprednizolon egyaránt elfogadható első vonalbeli terápiaként. GCS-rezisztencia esetén a terápia időtartama nem haladhatja meg a 4 hetet.

Az intravénás immunglobulin és az anti-rhesus immunglobulin (anti-D) hatékonyan növeli a vérlemezkeszámot, de a hatás általában átmeneti. Ezek a gyógyszerek első vonalbeli terápiaként javasoltak vészhelyzetekben.

Azoknál a krónikus ITP-ben szenvedő betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroidokra, vagy súlyos mellékhatásaik vannak, a lépeltávolítást a második vonalbeli terápiaként ismerik el. Azonban a betegek hozzávetőleg 15-20%-a nem reagál a lépeltávolításra, és a válaszadók további 15-20%-ánál hetek, hónapok vagy évek múlva jelentkeznek visszaesések. Ezenkívül sok krónikus ITP-s beteg elutasítja a splenectomiát olyan lehetséges szövődmények, mint a vérzés, fertőzés, trombózis és a halálozás kockázata (0,2-1,0%), valamint a vallás (Jehova Tanúi) miatt.

Világszerte van tapasztalat a vinkrisztin, ciklofoszfamid, azatioprin, dapson, ciklosporin A, mikofenolát-mofetil és rituximab olyan betegeknél, akik nem reagálnak a lépeltávolításra, visszatérnek a lépeltávolítás után, vagy akik ellenjavallt műtétre. A fenti terápiákra adott válaszarány 20 és 80% között mozgott. Az immunszuppresszív gyógyszerek hatékonyságát értékelő tanulmányok többségét azonban nem randomizálták, ami azt sugallja, hogy nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték az ilyen receptek hatékonyságára és biztonságosságára vonatkozóan. Ezenkívül hosszú távú használatuk súlyos mellékhatásokkal járhat, különösen másodlagos daganatok és fertőző szövődmények kialakulásával.

Így egy prospektív II. fázisú klinikai vizsgálatban ITP-ben szenvedő betegeken a rituximab heti 375 mg/m 2 dózisú alkalmazása 4 héten keresztül a betegek egyharmadánál 50x10 9/l vagy magasabb vérlemezkeszámot eredményezett. N. Cooper et al. a betegek egyharmadánál stabil teljes vagy részleges remissziót sikerült elérni, azonban hosszú relapszusmentes időszakot nem regisztráltak. A rituximab jelenleg nem rendelkezik jóváhagyott indikációval a krónikus ITP kezelésére. Fianchi és munkatársai szerint a rituximab fulmináns hepatitist okozhat hepatitis B-fertőzötteknél, ezért alkalmazása ellenjavallt aktív hepatitis B-ben szenvedő betegeknél. Ezenkívül több mint 50 rituximabbal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia esetét jelentettek limfómában és szisztémás lupus erythematosusban szenvedő betegeknél. Mielőtt a rituximabot az ITP standard terápiájaként javasolhatnák, további vizsgálatok eredményeit kell beszerezni annak érdekében, hogy felmérjék a hatásosságát és biztonságosságát ebben a patológiában.

A fent említett problémák és korlátok az ITP-s betegek kezelésében szükségessé tették új, bizonyított hatásossági és biztonságossági profillal rendelkező gyógyszerek keresését, beleértve azokat is, amelyek új patofiziológiai és farmakológiai megközelítéseken alapulnak.

Számos tanulmány kimutatta, hogy sok ITP-ben szenvedő betegnél károsodott a vérlemezke-termelés. Ezért az ITP kezelésében patogenetikailag indokolt lehet a megakariocitopoiesis thrombopoietinnel vagy thrombopoietin-szerű szerekkel történő stimulálása. A rekombináns thrombopoetin alkalmazása kimutatta az ITP-ben szenvedő betegek thrombocytaszámának növelésének lehetőségét, de összefüggésbe hozható az endogén trombopoietint semlegesítő autoantitestek termelődésével, ami súlyos thrombocytopeniához vezetett.

A 2000-es évek elején két thrombopoietin receptor (TPO-R) agonistát, a romiplosztimot (Nplate; Amgen) és az eltrombopagot (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline) engedélyezték krónikus ITP kezelésére. A fent említett nemzetközi konszenzus ajánlásai szerint a thrombopoietin receptor agonisták olyan visszatérő lépeltávolított betegek számára javasoltak, akiknek krónikus ITP-je refrakter más terápiákra, vagy nem lépeltávolított felnőtt betegeknek, akiknél a splenectomia ellenjavallt.

Eltrombopag- a thrombopoietin receptor első orális kis molekulatömegű, szintetikus nem peptid agonistája, amelyet Fehéroroszországban regisztráltak. A gyógyszer jó orális biohasznosulást mutat, a plazma csúcskoncentrációja 2-6 óra múlva és felezési ideje 21-32 óra. Az eltrombopag hatásmechanizmusa a vérlemezke-termelés fokozása a megakariocita vonal csontvelői prekurzorainak proliferációjának és differenciálódásának indukálásával. Nagy affinitása van a humán plazmafehérjékhez (> 99%). A natív trombopoetinnel ellentétben, amely a trombopoetin receptor extracelluláris doménjéhez kötődik, az eltrombopag szelektíven kötődik a receptor transzmembrán régiójához, és nem verseng az endogén trombopoetinnel. A gyógyszer olyan ITP-ben szenvedő lépeltávolított betegek számára javasolt, akik nem reagálnak más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok). Az eltrombopag javasolt kezdő adagja naponta egyszer 50 mg. Ha a thrombocytaszám nem emelkedik 2-3 héttel a felvétel után, az adag növelhető. A stabil thrombocytaszint elérése után az adagot tovább kell módosítani a legalacsonyabb szintre, hogy a vérlemezkeszint körülbelül 50x10 9 / l legyen, minimális vérzéses megnyilvánulásokkal.

Rövid áttekintés Jelentősebb klinikai kutatás tovább Alkalmazás eltrombopag nál nél STB

Az eltrombopag klinikai hatékonyságát krónikus ITP-ben egy 6 hetes vizsgálatban, 6 hetes és 6 hónapos III. fázisú vizsgálatokban, egy további folyamatban lévő vizsgálatban, valamint egy, az intermittáló ITP-terápia lehetőségeiről szóló tanulmányban értékelték.

Az első 6 hetes vizsgálat célja az eltrombopag optimális hatásos dózisának meghatározása volt. Összesen 118 krónikus ITP-ben szenvedő beteget randomizáltak 30 mg, 50 mg, 75 mg eltrombopagot vagy placebót kapó napi 6 héten keresztül. A vizsgálatba való bevonási kritérium az volt, hogy a betegeknél legalább 6 hónapig ITP volt jelen, és a kiindulási vérlemezkeszám kevesebb, mint 30x10 9/l. Anamnesztikusan ezek a betegek nem reagáltak a korábbi terápiára, beleértve a splenectomiát is, vagy a betegség az előző kezelést követő 3 hónapon belül kiújult. Az eltrombopag felírásának fő célja az 50x10 9/l-nél nagyobb vérlemezkeszint elérése volt. Átlagosan a 43. napon a vérlemezkék száma az 50 és 75 mg / nap Eltrombopag dózisú betegeknél 128x10 9 / l, illetve 183x10 9 / L volt, a placebo csoportban - 16x10 9 / L. Az eltrombopag-csoportokban a vérlemezkeszám ezen növekedését a vérzéses tünetek jelentős csökkenése kísérte. A thrombopoetin szintek mind a négy csoportban a normál tartományon belül voltak (54-57 ng/l), és változatlanok maradtak az eltrombopag-terápia során.

Ezek a megállapítások képezték az alapját egy 6 hetes III. fázisú vizsgálat megtervezésének, amelyben 114 beteget randomizáltak 2:1 arányban az 50 mg/nap eltrombopaggal vagy placebóval végzett kezelésre hasonló felvételi kritériumok alapján. Az eltrombopag-csoportban (n = 73) szignifikánsan több beteg mutatott napi 50 × 10 9 / l-nél nagyobb vérlemezkeszintű választ, mint a placebo csoportban (n = 37) (59% versus 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

Mindkét 6 hetes vizsgálatban hasonló választ figyeltek meg az eltrombopag-kezelésre, függetlenül a kórelőzményben szereplő splenectomiától, az egyidejű ITP-kezeléstől és a 15x10 9/l-nél kisebb kiindulási vérlemezkeszámtól. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a terápiára, a vérlemezkeszám az alkalmazás 1. hetét követően emelkedni kezdett, és a 2. hét után érte el a maximumot.

Egy kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos, 6 hónapos III. fázisú RAISE vizsgálatban értékelték az eltrombopag hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát ITP-ben szenvedő betegeknél. Összesen 197 beteget randomizáltak 2:1 arányban az 50 mg/nap eltrombopaggal (n = 135) vagy placebóval (n = 62) végzett kezelésre. A placebo- és az eltrombopag-csoportban a betegek körülbelül 80%-a kapott legalább két előzetes kezelést, és mindegyik csoport több mint 50%-a három vagy több előzetes kezelésben részesült. A vizsgálat eredményeként az eltrombopagot kapó betegek 8-szor nagyobb valószínűséggel értek el 50 és 400 × 10 9/l közötti vérlemezkeszintet, mint a placebo csoportban (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Az EXTEND, egy többközpontú, folyamatban lévő, nyílt vizsgálat, amelynek célja az eltrombopag hosszú távú biztonságosságának és tolerálhatóságának felmérése volt klinikai laboratóriumi vizsgálatok, valamint a mellékhatások gyakorisága alapján. 299, legfeljebb 3 évig eltrombopag-kezelésben részesülő beteg adatainak elemzése áll rendelkezésre. Az 50 × 10 9 / l és annál nagyobb vérlemezkeszint elérésének gyakorisága lépeltávolított és nem lépeltávolított betegek között 80, illetve 88% volt. Az eltrombopag hosszú távú alkalmazása esetén ez a hatás stabil maradt, ami lehetővé tette néhány betegnél (100-ból 69, akik kiegészítő kezelésben részesültek) kísérletet tenni az egyidejűleg adott gyógyszerek adagjának megszüntetésére vagy csökkentésére, ami 65%-ban sikeres volt. esetek. A vérzéses tünetek gyakorisága, amely a vizsgálatba lépéskor 56% volt, 2 éves kezelés után 20%-ra, 3 éves kezelés után 11%-ra csökkent.

Az intermittív eltrombopag-használatot értékelő, nem összehasonlító REPEAT-vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akiknek előkezelt krónikus ITP-je volt, és a kiindulási vérlemezkeszám 20-50x10 9/l (n = 66). A betegek 3 ciklusban kaptak Eltrombopagot 50 mg/nap dózisban, legfeljebb 6 hétig, a terápia megszakításával legfeljebb 4 hétig. A terápiára adott válasz az 50x10 9/l-nél nagyobb vérlemezkeszám elérése volt. Azokat a betegeket, akik az 1. ciklusban nem reagáltak a terápiára, kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat végpontja egy minta meglétének megállapítása volt – megtartva az 1. ciklusban reagáló és a 2. vagy 3. ciklusban is reagáló betegek arányát. A betegek összesen 80%-a reagált az 1. ciklusban, és továbbra is részt vehetett a vizsgálatban, az 1. ciklusban válaszolók 87%-a a 2. vagy 3. ciklusban is reagált. Az átlagos vérlemezkeszám 70x10 9/l felett maradt a 8. nap után is. eltrombopag szedése mindhárom ciklusban.

G. Cheng és munkatársai tanulmányában 301 beteg közül 13-nál (4,5%) volt hosszú távú remisszió (átlagosan 50 hét) további ITP-terápia nélkül az eltrombopag-kezelés abbahagyása után.

Áttekintéslehetséges klinikailagjelentős járulékoshatásokeltrombopag

A fent elemzett vizsgálatokban eltrombopagot kapó betegek körülbelül 10%-ánál az ALT-érték háromszorosára emelkedett a normálérték felső határához képest, szemben a placebo-csoport 3%-ával (p> 0,05). Ezeknél a betegeknél az emelkedett ALT-szintek normalizálódtak az eltrombopag szedése alatt vagy röviddel a kezelés abbahagyása után. Az EXTEND vizsgálatban megemelkedett bilirubin epizódokat figyeltek meg a közvetett frakció miatt, ami nem jelzi a súlyos májkárosodást.

Így jelenleg nincs klinikai bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az eltrombopag az ajánlott adagban súlyos, visszafordíthatatlan májkárosodást okozhat. Mindazonáltal rendszeresen májfunkciós vizsgálatokat kell végezni, és ha a szérum aminotranszferáz szintje fokozatosan emelkedik, a gyógyszert le kell állítani.

A RAISE vizsgálatban három eltrombopaggal kezelt betegnél (2%) terápiával kapcsolatos tromboembóliás események alakultak ki. Mindhárom betegnél fennálltak a vénás trombózis kialakulásának kockázati tényezői, és a thrombocytaszám a thromboticus események időszakában 50x10 9/l alatt volt. Az EXTEND vizsgálatban 16 betegnél (5%) 20 igazolt tromboembóliás esemény alakult ki; mélyvénás trombózis (n = 9) és cerebrovascularis trombózis (n = 5) volt a leggyakoribb. Mind a 16 betegnél volt legalább egy trombózis kockázati tényező, például magas vérnyomás, dohányzás vagy elhízás. Az EXTEND vizsgálatban eltrombopaggal kezelt betegeknél a thromboemboliás események előfordulási gyakorisága hasonló volt az ITP-s betegek populációjához.

A világtanulmányok adatai tehát nem engednek arra következtetni, hogy az eltrombopag alkalmazásakor jelentősen megnő a thromboemboliás szövődmények kockázata. Mindazonáltal azoknál a betegeknél, akiknél ismert a trombózis rizikófaktora, az eltrombopagot óvatosan kell alkalmazni, a vérlemezkeszám gondos monitorozása mellett, és azzal a feltétellel, hogy a minimális vérlemezkeszint elegendő a hemorrhagiás szindróma megállításához.

Elméleti megfontolások vannak azzal kapcsolatban, hogy a thrombopoietin receptor agonisták alkalmazása esetén megnőhet a retikulin rostok csontvelőben történő lerakódásának kockázata. Az EXTEND vizsgálat 147 csontvelő-mintát elemzett több mint 100 hosszú távú eltrombopag-kezelésben részesülő betegtől. Nem volt meggyőző bizonyíték a fibrózis kialakulására vagy progressziójára.

Következtetés

A krónikus ITP-ben szenvedő betegek kezelésének különböző módszereit értékelő világtanulmányok szerint csak két módszer bizonyított nagy hatékonysággal: a lépeltávolítás és a konzervatív kezelés trombopoietin receptor agonistákkal. A műtét, a posztoperatív szövődmények és az egész életen át tartó fertőzésveszély azonban korlátozza a splenectomia alkalmazását. Így az eltrombopag, a trombopoetinreceptor agonisták első képviselője, amelyet Fehéroroszországban regisztráltak, és krónikus ITP kezelésére javasoltak olyan betegeknél, akiknél nem reagáltak megfelelően a korábbi terápiára, új kezelési lehetőségeket nyit a betegek e komplex kontingense számára a szigorú bizonyítékokon alapuló orvoslás alapján. .

Az eltrombopaggal végzett konzervatív kezelés fő előnyei a kifejezett klinikai hatékonyság (akár 80%) és a magas biztonság, ideértve az immunszuppresszív vagy rosszindulatú hatások hiányát, amelyet magas színvonalú, kontrollált randomizált vizsgálatok igazoltak. Ezen túlmenően ennek az új ITP-kezelési stratégiának a fontos pozitív tulajdonságai a napi egyszeri orális adagolás lehetősége, a dózis fokozatos emelése vagy csökkentése, ha klinikailag szükséges, valamint a hosszú távú kezelés hatékonyságának csökkenésére vonatkozó adatok hiánya. időtartamú ügyintézés. Tekintettel azonban ennek az új farmakoterápiás megközelítésnek a magas költségeire, a világ vezető farmakoökonómiai szakértői az ITP-ben szenvedő betegek kezelésének egyénre szabott megközelítését javasolják, amely a klinikai helyzet és a betegek szükségleteinek alapos felmérésén alapul, figyelembe véve a legújabb tudományos eredményeket. minden korszerű kezelési lehetőséget, beleértve az agonistákat is.

Ezzel kapcsolatban szeretném felhívni a szakorvosok figyelmét, hogy az eltrombopag-terápiára reagáló betegek többségében a vérlemezkék száma a kezelés első hetét követően kezd növekedni, és a második héten éri el a csúcsot, i. ez a stratégia nem a sürgősségi és sürgősségi ellátás biztosításának eszköze. Ugyanakkor az eltrombopag a tervezett műtét előtt 2 héttel a krónikus ITP-ben szenvedő betegek felkészítésében remisszió indukálására használható.

A bemutatott modern tudományos információk lehetővé teszik számunkra, hogy megalapozott döntéseket hozzunk az eltrombopag (Revolide) innovatív gyógyszernek az ITP megfigyelésére és kezelésére vonatkozó nemzeti szabványokba való felvételéről, és az új adatok rendelkezésre állása esetén azok utólagos frissítéséről.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Ott. Adv. Hematol. - 2012. - 3. kötet (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K... // Vér. -1999. - Vol.94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // Vér. - 2008. - 113. évf. - P.2386-2393.

4.McMillan R.// Semin. Hematol. - 2000. - 37. évf. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Invest. - 1998. - 102. évf. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. J. Immunol. - 2003. - 168. évf. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R. J., Longmire R. L. Antithrombocyta antitest termelés a lépben és a csontvelőben immun thrombocytopeniás purpurában / Immunoaspects of the Spleen, szerk. J. R. Battisto, J. W. Streinlein. - Amszterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H... et al. // Vér. - 1985. - 65. évf. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Vér. - 2004. - 103. évf. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - 122. évf. - P.966-974.

11.Drachman J.G.// Vér. - 2004. - 103. évf. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Vér. - 1996. - 88. évf. - P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - 104. évf. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P... // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - 1. köt. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Vér. - 2010. - 115. kötet (2). - P.168-186.

16. George J.N.// Clev. Clin. J. Med. - 2004. - 71. kötet (4). - P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - 346. évf. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - 349. köt. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Vér. - 2007. - 109. évf. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol. - 2003. - 74. kötet. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Am. J. Hematol. - 2008. - 83. évf. - P.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - 72. évf. - P.94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N... // Vér. - 2004. - 104. évf. - P.2623-2634.

24. Gémá ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - 90. évf. - P.473-475.

25.Reiner A., ​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Vér. - 1995. - 85. évf. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B... // Br. J. Haematol. - 2001. - 114. évf. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. - 2004. - 1. évf. 116. - P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C... et al. Eur. J. Haematol. - 2005. - 75. évf. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Vér. - 2007. - 110. évf. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Vér. - 2008. - 112. évf. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N. M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - 124. évf. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// Ann. Hematol. - 2007. - 86. évf. - P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Vér. - 2009. - 113. évf. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Vér. - 2004. - 103. évf. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Vér. - 2002. - 100. évf. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M... et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - 43. évf. - P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Vér. - 2001. - Vol. 98. - P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Vér. - 2002. - 99. évf. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// Clin. Pharmacol. Ott. - 2004. - 76. évf. - P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Exp. Hematol. - 2005. - 33. évf. - P.85-93.

41. Promacta (eltrombopag tabletta): USA-beli felírási információk. Elérhetőhttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - 357. köt. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // A lándzsa. - 2009. - 373. évf. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// A lándzsa. - 2011. - 377. köt. - P.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Vér. - 2013. - 121. évf. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M... et al. // Vér. - 2008. - 112. évf. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. Haematologica. - 2011. - 96. kötet (2. melléklet). - P.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. Haematologica. - 2010. - 95. évf. - P.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L. C... // Am. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol.117. - P.844-850.

Orvosi hírek. - 2014. - 3. sz. - S. 11-14.

Figyelem!A cikk szakorvosoknak szól. Ennek a cikknek vagy egyes részeinek újranyomtatása az interneten a forrásra mutató hivatkozás nélkül a szerzői jogok megsértésének minősül