Majitelia patentu RU 2498810:
Vynález sa týka farmaceutického priemyslu, konkrétne prípravku s antioxidačnou aktivitou, ktorý ako účinnú látku obsahuje kyselinu 5-aminosalicylovú, kvercetín a 5% alkoholový extrakt z propolisu a ako základ obsahuje lutrol F127, Cremophor RH-40 a glycerín. pri určitom pomere zložiek. Vyššie uvedené činidlo má výrazný antioxidačný účinok a odporúča sa na korekciu procesov oxidácie voľných radikálov. 1 och., 2 stoly, 2 pr.
Predložený vynález sa týka oblasti medicíny, menovite farmácie, a týka sa vývoja lekárskych čapíkov obsahujúcich kyselinu 5-aminosalicylovú (5-ASA) a je možné ich použiť pri komplexnej liečbe Crohnovej choroby (CD), ulceróznej kolitídy ( UC) a chronický ulcerózny zápal konečníka (ulcerózna proktitída).
V štruktúre ochorení tráviaceho traktu z hľadiska závažnosti priebehu, frekvencie komplikácií, mortality a invalidity zaujíma CD jedno z popredných miest (Belousová E.A., 2008). Moderná patogenetická liečba CD zahŕňa: deriváty kyseliny 5-aminosalicylovej (5-ASA), kortikosteroidy, antibakteriálne lieky, imunosupresíva, anticytokínovú terapiu (Belousova E.A., 2007). 5-ASA (mesalazín) je celosvetovo akceptovaná štandardná chrbticová terapia na indukciu a udržanie remisie miernych až stredne ťažkých foriem CD. Podľa Európskeho konsenzu pre diagnostiku a liečbu Crohnovej choroby sa môže dodatočne použiť budezonid (lokálny glukokortikosteroid). V Rusku väčšina populácie s miernym až stredne závažným ochorením dostáva mesalazín ako štandardnú liečbu. V dôsledku nedostatočnej účinnosti sa len 60 – 70 % pacientov s CD podarí dosiahnuť remisiu. Nedostatočná účinnosť pri indukcii a udržiavaní remisie choroby vedie k hľadaniu nových liečebných postupov.
Rektálne čapíky "Aproxid" sú známe na liečbu zápalových ochorení konečníka, ktoré obsahujú g na čapík: propolis - nie menej ako 0,09, ako pomocné látky - polyetylénoxid s molekulovou hmotnosťou 400 0,3-0,5 a konzervačnú látku 0,008- 0 ,01, ako aj vo vode riediteľná báza - ostatné. Ako vo vode rozpustný základ obsahujú čapíky polyetylénoxidový základ, najmä polyetylénoxid s molekulovou hmotnosťou 4000 alebo zmesi polyetylénoxidov s molekulovou hmotnosťou 1500 a 4000 [patent RU 2137468, 1999].
Sú známe rektálne čapíky obsahujúce propolis, dimexid, destilované monoglyceridy, zmes witepsolov H-15 a W-35 v pomere 50-70:30-50 v dostatočnom množstve na získanie čapíkovej hmoty 1,4-2,0 [patent RU 2207138 , 2003 G.].
Sú známe rektálne čapíky "Olestezin", ktoré obsahujú liečivú látku - rakytníkový olej vo forme koncentrátu a navyše anestezín a etazol-sodnú soľ, ako základ - polyetylénoxid-1500, a navyše obsahujú tween-80 a čistenú vodu pri určitý pomer zložiek na 1 čapík s hmotnosťou 2,23-2,47 g [patent RU 2212882, 2003].
Najbližším analógom vynálezu sú rektálne čapíky Salofalk na komplexnú liečbu UC a CD akejkoľvek lokalizácie, obsahujúce účinnú látku mesalazín v množstve 250 alebo 500 mg a čapíkový základ - tuhý tuk, cena čapíkov v dávke 500 mg v množstve 30 kusov v jednom balení je 2139 rubľov. Medzi liečivé vlastnosti lieku "Salofalk" inštrukcia nazýva lokálny protizápalový, antibakteriálny a antioxidačný účinok. Nevýhodou týchto čapíkov je vysoká cena.
Cieľom vynálezu je rozšíriť arzenál činidiel s antioxidačnou aktivitou.
Technickým výsledkom je zvýšenie antioxidačnej aktivity prostriedku.
Tento technický výsledok je dosiahnutý tým, že prostriedok s antioxidačnou aktivitou, obsahujúci ako účinnú látku kyselinu 5-aminosalicylovú v množstve 0,5 g a zásadu, podľa vynálezu navyše obsahuje kvercetín a 5 % alkoholový extrakt z propolisu ako účinných látok a ako základ obsahuje lutrol F127, cremophor RH-40 a glycerín v nasledujúcom pomere zložiek, g na 1 čapík:
Kyselina 5-aminosalicylová 0,5 kvercetín 0,1 5% alkoholový extrakt z propolisu 0,16 Lutrol F127 0,66 glycerol 0,66 Cremophor RH-40 1,33.
Vynález ilustrujú nasledujúce materiály: obrázok znázorňuje vplyv pomocných látok lutrol F127, glycerínu a cremophoru RH-40 na uvoľňovanie účinných látok s použitím extraktu z propolisu ako príkladu; v tabuľke 1 - indikátory chemiluminiscencie v modelovom systéme, ktorý generuje ROS po pridaní liečiv; v tabuľke 2 - indikátory chemiluminiscencie v modelovom systéme LPO s prídavkom liečiv.
Všetky zložky, ktoré tvoria čapíky, sú schválené na lekárske použitie.
Lutrol F-127 (LutrolF-127), BASF (Nemecko) 9003-11-6, podporuje predĺženie účinnej látky v kompozícii.
Cremophor RH-40 BASF (Nemecko) P č. 013635/01-2002. Cremophor® RH-40 je etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej uvedený pod USP názvom "Polyoxyl 40". Používa sa ako solubilizátor, má schopnosť zvýšiť farmakologický účinok liečiv, čo umožňuje znížiť ich dávky a môže eliminovať nekompatibilitu zložiek v kompozíciách. Má absolútnu stabilitu v tvrdej vode, väčšinou selektívne emulgačné, zmáčacie a solubilizačné schopnosti, relatívne nízku toxicitu atď.
Glycerín dodáva základu čapíkov optimálnu viskozitu, štrukturálne a mechanické vlastnosti a používa sa ako zmäkčovadlo na zvýšenie plasticity.
Propolis TU GOST 28886-90. Zavedenie extraktu alkoholového propolisu v kombinácii s kvercetínom a 5-ASA do zloženia čapíkov liečiva zvyšuje antimikrobiálnu aktivitu, regeneráciu tkaniva, podporuje prejavy analgetického, hemostatického, imunomodulačného, reparačného účinku liekovej formy.
Quercetin (NTK "DIAEM" katalógové číslo: SKve; šarža: 20101005, Rusko) je flavonol s protiedémovými, spazmolytickými, antihistamínovými, protizápalovými účinkami, antioxidačným, diuretickým. Kvercetín je členom skupiny vitamínu P. Je takmer nerozpustný vo vode a roztok v etanole je veľmi horký, takže vývoj čapíkov je dôležitý.
Kyselina 5-aminosalicylová (TU 6-09-07-691-76) (5-ASA, 5-ASA, Mesacol, Mesalazín, Pentasa, Salazopyridazín, Salozinal, Salofalk, Samezil, Čapíky so salazopyridazínom, Tidokol). Mesalazín je protizápalový liek. Používa sa na liečbu UC a CD akejkoľvek lokalizácie, chronický ulcerózny zápal konečníka (ulcerózna proktitída).
V dostupnej vedeckej, lekárskej a patentovej literatúre sa nenašli informácie o obľúbenosti rektálnych čapíkov s obsahom kyseliny 5-aminosalicylovej, kvercetínu, 5% alkoholového extraktu z propolisu a glycerínu v určitom pomere zložiek. Nárokovaný vynález teda spĺňa kritérium "novosti".
Na základe experimentálnych štúdií sa zistilo, že navrhované čapíky majú vysokú biologickú dostupnosť a množstvo výhod: majú uspokojivý vzhľad, sú homogénne, terapeutický účinok účinných látok sa dostaví 5 minút po podaní; úplné rozpustenie po 15 minútach. Čapíky sú veľmi sľubné na použitie v koloproktológii. Zloženie čapíkového základu podporuje rýchle a ďalej predĺžené uvoľňovanie účinných látok 5-ASA, kvercetínu a propolisového extraktu. Poskytnutie lieku vo forme čapíkov poskytuje pohodlie a hygienu používania, stabilitu počas skladovania. Zavedenie 5-ASA, kvercetínu v kombinácii s propolisovým extraktom zvyšuje antimikrobiálnu aktivitu, regeneráciu tkanív, podporuje prejavy: antioxidantu, dekongestíva, antihistaminika, spazmolytika, protizápalového, regeneračného a antibakteriálneho výrazného a predĺženého účinku, zabezpečuje rovnomerné uvoľňovanie účinných látok. Okrem prejavu známych vlastností, každá zložka navrhovanej kompozície v súhrne zvyšuje svoj účinok, čo je zrejme spôsobené účinkom ich synergie. Nárokovaný vynález teda spĺňa kritérium "kroku vynálezu".
Navrhované čapíky s 5-ASA, kvercetínom a 5% alkoholovým extraktom z propolisu sú v súčasnosti jediným originálnym liekom podobným známym liekom zahraničných výrobcov, ako je Mesacol; mesalazín; Pentasa; salazopyridazín; Salozinal; Salofalk; samezil; Sviečky so salazopyridazínom; Tidokol a ďalší.
Príklad 1. Zloženie na 1 čapík, g: kyselina 5-aminosalicylová - 0,5; kvercetín - 0,1; 5% alkoholový extrakt z propolisu 0,16; lutrol F127 - 0,66; glycerín - 0,66; Cremophor RH-40 1,33.
Lutrol F127, glycerín a Cremophor RH-40 sa tavia v kadičke vo vodnom kúpeli pri teplote neprevyšujúcej 70°C. Na odstránenie vzduchu bez miešania inkubujte 30 minút pri teplote 45 °C. Kyselina 5-aminosalicylová, vopred rozdrvená, a kvercetín sa podávajú suspenznou metódou, do hmoty čapíka sa za stáleho miešania sklenenou tyčinkou pridáva 5% alkoholový extrakt propolisu. Kovové čapíkové formy sa zotrie gázovým tampónom navlhčeným vazelínovým olejom, ochladí sa v chladničke pri teplote 3-5°C na 5-6 minút a pripravená čapíková hmota sa zaleje pri teplote 38-40°C po dobu 1 -2 sekundy. Formuláre sa umiestnia do chladničky na 7-10 minút, potom sa zmrazené čapíky odstránia. Kvalita čapíkov sa hodnotí podľa vzhľadu, elasticity, rovnomernosti, rozpustnosti. Prijaté čapíky správnej formy, pevné a homogénne. Celkový čas rozpúšťania 15 minút. Majú výrazne predĺžený účinok vďaka optimálnemu zloženiu bázy, to znamená, že účinné látky kyselina 5-aminosalicylová, kvercetín a extrakt z propolisu vstupujú do tela okamžite a potom sa určitý čas zadržia na črevnej sliznici. poskytujú dlhodobý účinok liekov pri rektálnom podávaní pacientom. Čapíky sú pohodlné a hygienické pri používaní, čo sa vysvetľuje navrhovaným zložením zložiek.
Príklad 2. Zloženie na 1 hmotnosť čapíka, g: kyselina 5-aminosalicylová - 0,5; kvercetín - 0,1; 5% alkoholový extrakt z propolisu 0,16; lutrol F127 - 0,66; glycerol - 1,0; Cremophor RH-40 0,9.
Lekárske čapíky sa vyrábajú rovnakým spôsobom. Získané čapíky nepravidelného tvaru sú neuspokojivo odstránené z foriem a sú heterogénne.
Príklad 3. Zloženie na 1 čapík, g: kyselina 5-aminosalicylová - 0,5; kvercetín - 0,1; 5% alkoholový extrakt z propolisu 0,16; lutrol F127 - 0,66; glycerol - 0,2; Cremophor RH-40 1.5.
Lekárske čapíky sa vyrábajú rovnakým spôsobom. Výsledné čapíky sú homogénne, pravidelného tvaru, neuspokojivo vybraté z foriem, rozbité, pomaly rozpustené, doba rozpúšťania do 60 minút.
Z vyššie uvedených príkladov je možné vidieť, že kompozícia opísaná v príklade 1 je optimálna z hľadiska jednoduchosti použitia, účinnosti liečby.
Získanie navrhnutých čapíkov je ľahko realizovateľné a pri ich použití sa dosiahne špecifikovaný technický výsledok.Nárokovaný vynález teda spĺňa kritérium "priemyselnej využiteľnosti".
Sledovali sme vplyv nasledujúcich liečiv na procesy oxidácie voľných radikálov (FRO): salofalk (čapíky), čapíky s obsahom 5-ASA, propolisový alkoholový extrakt a kvercetín, ako aj samostatne prípravky kvercetín, 5-ASA, propolisový extrakt. Študované liečivá v dávkach porovnateľných s terapeutickými boli pridané do modelových systémov, v ktorých bola iniciovaná tvorba reaktívnych foriem kyslíka (ROS) a peroxidácia lipidov (LPO). Ako kontroly boli použité pôvodné modelové systémy bez pridania liečiv. Antioxidačná aktivita (AOA) bola stanovená stupňom inhibície chemiluminiscencie (CL) v prítomnosti testovaných látok a bola prepočítaná ako % % kontroly.
V modelovom systéme, kde boli generované ROS, pri konečnej koncentrácii 1 mg/ml, testované látky významne inhibovali CL parametre (tabuľka 1). Najväčší AO efekt v tomto systéme vykazovali čapíky s obsahom 5-ASA, alkoholový extrakt z propolisu a kvercetínu, ako aj samostatne prípravky kvercetínu a 5-ASA, ktoré znížili svetelný súčet luminiscencie o 99 %, čo je porovnateľné s účinkom dobre známeho antioxidantu mexidolu používaného ako porovnávacie liečivo. Čapíky Salofalk znížili CL indexy o 93 %. Kontrola bola braná ako 100 %.
Na posúdenie účinku na procesy LPO boli študované prípravky pridané do lipidov kuracieho žĺtka, podobného zloženia ako lipidy v krvi (tabuľka 2). V modelovom systéme lipozómov sa preparáty v koncentrácii 1 mg/ml prejavili nasledovne: salofalk čapíky znížili CL indexy v tomto modelovom systéme o 77 %, čapíky s obsahom 5-ASA, propolisový alkoholový extrakt a kvercetín znížili svetelnú sumu luminiscencie o 93 %, a samostatne študované prípravky z kvercetínu, propolisového extraktu a 5-ASA znížili CL o 98 %, čo je porovnateľné aj s účinkom známeho antioxidantu mexidolu, ktorý znížil luminiscenciu o 94 %. Kontrola sa tiež považovala za 100 %.
Registráciou chemiluminiscencie modelových systémov, v ktorých dochádza k oxidačným reakciám voľných radikálov - generácii ROS a LPO - sa teda získa AOA čapíkov salofalk, čapíkov s obsahom 5-ASA, 5% alkoholového extraktu propolisu a kvercetínu, ako aj samostatných prípravkov. kvercetínu, 5-ASA a propolisového extraktu. Prvýkrát sa ukázalo, že nami študované lieky majú antioxidačné vlastnosti a možno ich odporučiť na prevenciu a korekciu FRO procesov.
Klinické štúdie ukázali, že množstvo uvoľnených liečiv pri danom pomere zložiek v jednom čapíku je u skúmaných pacientov rovnaké. To umožňuje lekárovi v praktickej medicíne v závislosti od formy a závažnosti ochorenia odporučiť pacientom potrebný počet čapíkov na samoliečbu, čo robí z nárokovaných čapíkov perspektívnu liekovú formu v koloproktológii.
REKTÁLNE ČAPÍKY S KYSELINOU 5-AMINOSALICYLOVOU, QUERCETÍNOM A PROPOLISOVÝM EXTRAKTOM
Prostriedok s antioxidačnou aktivitou, obsahujúci kyselinu 5-aminosalicylovú ako účinnú látku v množstve 0,5 g a zásadu, vyznačujúci sa tým, že ako účinné látky navyše obsahuje kvercetín a 5% alkoholový extrakt z propolisu a ako základ obsahuje lutrol. F127, Cremophor RH-40 a glycerín v nasledujúcom pomere zložiek, g na 1 čapík:
Podobné patenty:
Vynález sa týka farmaceutického priemyslu, konkrétne vytvorenia produktu na báze extraktu zo semien lotosu nucifera (Nelumbo nucifera), ktorý má imunotropnú a antioxidačnú aktivitu.
Vynález sa týka medicíny, menovite chirurgie, a môže sa použiť na prevenciu výskytu akútnej pooperačnej pankreatitídy. Na tento účel sa na pozadí základnej terapie podáva 0,002 g dalargínu intravenózne v prúde a antioxidant - kyselina tioktová, v závislosti od „stupňa rizika“ rozvoja komplikácie, určeného oblasťou zásahu. pri operáciách brušných orgánov.
Vynález sa týka medicíny, menovite otorinolaryngológie. Vyhrievaný distálny koniec polovodičového laserového svetlovodu bol použitý na disekciu adhézií medzi laterálnou a mediálnou stenou nosnej dutiny kontaktnou metódou v konštantnom režime.
Vynález sa týka novej chemicky stabilnej antioxidačnej zlúčeniny obsahujúcej lipofilný katiónový fragment spojený spojovacím fragmentom s molekulou antioxidantu a aniónovú zložku pre uvedený katiónový fragment, pričom antioxidačnou zlúčeninou je mitochinón vybraný z: 10-(6"- ubichinonyl)propyltrifenylfosfónium, 10-(6"-ubichinonyl)pentyltrifenylfosfónium, 10-(6"-ubichinonyl)decyltrifenylfosfónium a 10-(6"-ubichinonyl)pentadecyltrifenylfosfónium, ktoré majú všeobecný vzorec I: alebo jeho chinolovú formu, kde R2 a R1, R2 sú CH3, atóm C v (C)n je nasýtený a n je 3, 5, 10 alebo 15, Z je aniónová zložka vybraná zo skupiny pozostávajúcej z metánsulfonátu a etánsulfonátu.
[0001] Vynález sa týka zlúčeniny vzorca (I), vrátane akejkoľvek jej stereochemickej izomérnej formy, alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli, kde A je fenyl alebo 6-členný aromatický heterocyklus obsahujúci 1 alebo 2 atómy dusíka; kde špecifikovaný fenyl alebo 6-členný aromatický heterocyklus môže byť prípadne kondenzovaný s fenylom; Z je CH2 alebo O; R1 je halogén, hydroxyl, C1-4alkyl, C1-4alkyloxyskupina, alebo ak A je fenyl, dva susedné R1 substituenty môžu byť spojené za vzniku radikálu vzorca: -0-CH2-0- (a-1) alebo -0-CH2-CH2-0- (a-2); R2 je vodík alebo Ci^alkyl; R3 a R4 sú každý nezávisle vodík, Ci^alkyl, Ci^alkyloxyCi^alkyl alebo fenylCi^alkyl; alebo R3 a R4 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria zvyšok vzorca (b-1) alebo (b-2), kde X1 je CH2 alebo CHOH; a X2 je CH2, O alebo NR6; R5 je vodík, halogén, Ci^alkyl alebo Ci^alkyloxy; R6 je vodík, Ci^alkyl, Ci^alkylkarbonyl; n je celé číslo 0, 1 alebo 2; s podmienkou, že zlúčenina nie je, alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ.
Vynález sa týka liečiva a je určený na liečenie syndrómu dráždivého čreva s hnačkou. Aplikujte nízkomineralizovanú hydrogénuhličitanovú sodnú minerálnu vodu "Abalakhskaya" (AMV) s mierne alkalickou reakciou vodného prostredia.
Kompozitný enterosorbent Oblasť techniky Vynález sa týka farmaceutického priemyslu a ide o kompozitný enterosorbent na báze kremíkového polyméru vybraného zo skupiny obsahujúcej xerogél kyseliny metylkremičitej alebo hydrogél kyseliny metylkremičitej, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zložku vybranú zo skupiny: laktulóza, inulín, lignín, fruktooligosacharidy, kyselina algínová vo forme farmaceuticky prijateľných solí, chitosan, pektín, guma, beta-glukán v množstve 0,1 až 10 lyžičky.
Vynález sa týka farmaceutického priemyslu, najmä použitia probiotík pri výrobe liečiva alebo terapeutickej nutričnej kompozície na dlhodobú prevenciu hnačky u dojčiat.
Vynález sa týka medicíny, menovite spôsobov liečenia chorôb rôznej etiológie a poranení rôznych orgánov. Predbežne sa pri elektropunkčnom vyšetrení zisťuje celkový potenciál tela pacienta a potenciál v bode, ktorý sa nachádza na povrchu tela v minimálnej vzdialenosti od orgánu vyžadujúceho liečbu, prípadne v jeho najbližšej zóne Zakharyin-Ged projekcie na koži.
Vynález sa týka farmaceutického priemyslu, konkrétne prípravku s antioxidačnou aktivitou, ktorý ako účinnú látku obsahuje kyselinu 5-aminosalicylovú, kvercetín a 5-alkoholový extrakt z propolisu a ako základ obsahuje lutrol F127, Cremophor RH-40 a glycerín. pri určitom pomere zložiek. Vyššie uvedené činidlo má výrazný antioxidačný účinok a odporúča sa na korekciu procesov oxidácie voľných radikálov. 1 och., 2 stoly, 2 pr.
» Lieky na ulceróznu kolitídu - prehľad
Pozor: informácie nie sú určené na samoliečbu. Nezaručujeme jej presnosť, spoľahlivosť a relevantnosť vo vašom prípade (hoci sa o to snažíme). Liečbu má predpísať odborný lekár.
Neexistujú žiadne magické lieky, ktoré by sa nešpecifickej ulceróznej kolitídy dokázali úplne zbaviť, ale výber liekov, ktoré dokážu dosiahnuť stabilnú remisiu pri IBD, je pomerne široký.
Uvažujme o niektorých črtách liekovej terapie pre túto chorobu (sú popísané ďalšie metódy riešenia NUC - chirurgická intervencia, šetriaca strava).
Aká je liečba UC?
Ako poznamenal S.R. Abdulkhakov a R.A. Abdulkhakov v článku „NUC: moderné prístupy k diagnostike a liečbe“ sa v boji proti ulceróznej kolitíde používajú dve základné skupiny liekov:
- 5-ASA (aminosalicyláty);
- GCS (glukokortikosteroidy).
Liečba nešpecifickej ulceróznej kolitídy: lieky 5-ASA
Prostriedky kyseliny 5-aminosalicylovej zvyšujú lokálnu koncentráciu prostaglandínov, ktoré majú cytoprotektívny účinok (t.j. zvyšujú ochranné schopnosti črevnej sliznice).
Skupina zahŕňa predovšetkým také známe lieky ako sulfasalazín a mesalazín.
Sulfasalazín- stará droga, používa sa už viac ako pol storočia. Jeho nevýhodou sú rôzne vedľajšie účinky, od nevoľnosti až po bolesti hlavy. Vedľajšie účinky sa prejavujú asi v štvrtine prípadov. Negatívny účinok sa vysvetľuje pôsobením sulfapyridínu, ktorý sa tvorí počas rozkladu lieku a nedáva svoj vlastný protizápalový účinok.
mesalazín(prípravky s 5-ASA v čistejšej forme) - modernejší vývoj. Zoznam liekov na báze mesalazínu zahŕňa salofalk, mesacol, pentasa, tidocol. Zatiaľ sú to najlepšie lieky na NIBD. Majú relatívne málo vedľajších účinkov, niekedy sa odporúčajú aj deťom, ako aj tehotným a dojčiacim ženám.
Lieky skupiny sa vyrábajú v rôznych dávkových formách - nielen v tabletách, ale aj v rektálnych čapíkoch, v mikroklyzéroch. Čapíky a mikroklystíry sa používajú pri liečbe UC veľmi široko, keďže pri tomto type IBD sú primárne postihnuté distálne (dolné) časti hrubého čreva.
Doba aplikácie aminosalicylátov je pomerne dlhá - mesiace alebo dokonca roky. Správne a včasné prerušenie liečby môže zabrániť recidíve ochorenia.
Glukokortikosteroidy na ulceróznu kolitídu
Známe kortikosteroidy, ktoré sa predpisujú na nešpecifickú ulceróznu kolitídu, sú:
- budezonid;
- hydrokortizón;
- prednizolón a jeho analógy.
Glukokortikosteroidy sa podávajú perorálne, rektálne a intravenózne.
Majú protizápalové, desenzibilizačné, imunosupresívne a antitoxické účinky.
Možné negatívne účinky pri dlhodobom užívaní liekov GCS sú zvýšený tlak, nadmerný rast terminálnych vlasov, akné. V najhorších prípadoch nie je vylúčený vývoj steroidnej osteoporózy a neurologických patológií.
Ak je UC mierna, glukokortikosteroidy sú voliteľné; liečba je často obmedzená na liečbu aminosalicylátmi.
Iné lieky
Aké lieky sa používajú v boji proti ulceróznej kolitíde okrem GCS a 5-ASA?
Pri rezistencii na steroidy (zisťuje sa približne u 16 % pacientov) alebo naopak pri závislosti od steroidov sú do liečebného režimu zaradené imunosupresíva - cyklosporín, azatioprín.
V situáciách, keď sa UC zistí súčasne s črevnou infekciou, je potrebné obrátiť sa na širokospektrálne antibiotiká (gentamicín, kanamycín atď.). Antibakteriálne lieky sú tiež potrebné, ak existuje hrozba sepsy alebo toxického megakolónu.
- KĽÚČOVÉ SLOVÁ: črevo, kolitída, pankolitída, črevo, Crohnova choroba, mesalazín, Pentasa
Zápalové ochorenie čriev (ulcerózna kolitída a Crohnova choroba) je celoživotné utrpenie. Sú jedným z najnaliehavejších problémov gastroenterológie, pretože. Napriek pokroku dosiahnutému v pochopení jemných mechanizmov patogenézy zostáva ich etiológia neznáma, takže medikamentózna liečba sa v súčasnosti považuje za nemožnú. Pokroky v liečbe, ktoré sa donedávna zdali nemožné, sú určite spojené s využitím biologickej terapie. U väčšiny pacientov s IBD, predovšetkým u pacientov s ulceróznou kolitídou, je však naďalej žiadaná základná liečba kyselinou 5-aminosalicylovou (5-ASA), ktorej úspešnosť závisí od jej správneho použitia.
5-ASA reparácie pri liečbe ulceróznej kolitídy
Voľba stratégie liečby ulceróznej kolitídy (UC) je založená na lokalizácii (prevalencii) slizničnej lézie, aktivite (závažnosti ataku) UC, závažnosti priebehu ochorenia, ktorá zahŕňa tzv. frekvencia recidív, odpoveď na lieky predpísané v minulosti, prítomnosť extraintestinálnych prejavov. Do úvahy sa berú nielen vedľajšie účinky liekov, ale aj nové ciele terapie – dosiahnutie remisie bez steroidov (systémových alebo lokálnych) a hojenie sliznice hrubého čreva.
Podľa Montrealskej klasifikácie (1) sa podľa lokalizácie (distribúcie) lézie UC zaraďuje na proktitídu (lézia je ohraničená na konečník a jej hranicou je rektosigmoideálny uhol), ľavostrannú kolitídu (lézia je obmedzené na ohyb sleziny) a generalizovanú kolitídu (lézia sa rozširuje proximálne k ohybu sleziny), vrátane pankolitídy.
Na klasifikáciu UC podľa aktivity ochorenia (závažnosti ataku) väčšina špecialistov používa prispôsobené Truelove-Wittsove klinické kritériá (2) (tabuľka 1) v kombinácii s rôznymi indexmi endoskopickej aktivity.
5-ASA lieky na indukciu remisie ulceróznej kolitídy
Prístupy k indukcii remisie miernej až stredne závažnej UC (akéhokoľvek rozsahu) sa zásadne líšia od liečby ťažkého záchvatu. Pre 70–80 % pacientov postačí základná terapia prípravkami 5-ASA, ak sa použijú v adekvátnej dávke a optimálnej liekovej forme (s prihliadnutím na lokalizáciu lézie).
1. Vyvolanie remisie miernej až stredne závažnej proktitídy (3).
- Terapia 1. línie: mesalazínové čapíky, 1 g/deň (prípadne mesalazínové klyzmy). Hodnotenie účinku by sa malo vykonať najskôr o 14 dní neskôr.
- Terapia 2. línie: Kombinácia rektálneho mesalazínu s perorálnym mesalazínom alebo s lokálnymi steroidmi (hydrokortizónové klyzmy alebo penový budezonid).
- Menej účinná monoterapia mesalazínom per os.
2. Indukcia remisie ľavostrannej UC miernej a strednej závažnosti (3).
- Liečba 1. línie: kombinácia mesalazínových čapíkov 1 g/deň (alternatívne mesalazínové klyzmy) s perorálnym mesalazínom v dávke vyššej ako 2 g/deň.
- Hodnotenie účinku sa tiež vykonáva najskôr o 14 dní neskôr. Alternatívne (napr. ak je 5-ASA neznášanlivá) možno na vyvolanie remisie použiť lokálne steroidy. V štúdii Campieri M. sa ukázalo, že do konca 4 týždňov sa účinok liečby perorálnym budezonidom v dávke 6 mg / deň. podobne ako účinok mesalazínu v dávke 2,4 g/deň. (4).
- 2. línia terapie: systémové steroidy. Sú indikované pri absencii pozitívnej dynamiky a overenia rezistencie na 5-ASA (najskôr do 14. dňa terapie). Ako alternatíva je indikovaná liečba infliximabom (pri steroidnej psychóze, osteoporóze alebo cukrovke, ako aj pri odmietnutí liečby steroidmi).
- Liečba 3. línie: infliximab podávaný v prípade rezistencie na perorálne steroidy.
- Rovnako ako pri liečbe proktitídy, perorálna monoterapia mesalazínom je menej účinná ako jej kombinácia s rektálnymi formami mesalazínu.
3. Vyvolanie remisie pokročilej UC mierne
a strednej závažnosti (3).
- V závislosti od počiatočnej situácie sú možné dve stratégie. Ak pacient s aktívnou UC predtým nedostával mesalazín alebo udržiavacia dávka lieku bola nižšia ako 2 g / deň, na vyvolanie remisie sa predpíše kombinácia perorálneho a rektálneho mesalazínu v primeraných dávkach (tabuľka 2).
- V prípade recidívy UC u pacienta, ktorý dostáva adekvátnu udržiavaciu dávku mesalazínu (viac ako 2 g/deň per os), sa zvyčajne predpisujú systémové a topické steroidy na vyvolanie remisie. Ako alternatíva k steroidom je infliximab dobre odôvodnený (tabuľka 3).
Množstvo štúdií preukázalo výhodu kombinovanej terapie s mesalazínom pred vymenovaním iba perorálnych alebo rektálnych foriem lieku. Napríklad štúdia PINCE porovnávala mieru dosiahnutia klinickej remisie u pacientov s pokročilou UC, ktorí dostávali buď kombinovanú liečbu (Pentasa 4 g perorálne a 1 g rektálne) alebo monoterapiu (mesalazínové klyzmy 1 g). Na konci druhého týždňa bola liečba úspešnejšia v skupine pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu: 89 % a 62 % (5). Z praktického hľadiska je to dôležité, pretože skorší nástup účinku zohráva kľúčovú úlohu pri formovaní adherencie pacienta k liečbe, ktorá je základom úspechu a pomáha vyhnúť sa neodôvodnenému predpisovaniu steroidov. Je dôležité overiť tých pacientov, ktorí by mali prospech z vyšších dávok mesalazínu na vyvolanie remisie (napr. viac ako 3–4 g/deň) a/alebo predĺženia čakacej doby (napr. viac ako 2–8 týždňov) na nástup účinku. (klinické zlepšenie alebo remisia) počas liečby 5-ASA.
Udržiavacia liečba ulceróznej kolitídy liekmi 5-ASA
Udržiavacia liečba UC je určená lokalizáciou, frekvenciou exacerbácií ochorenia, zlyhaním predchádzajúcej udržiavacej liečby, závažnosťou posledného záchvatu, liečbou použitou na vyvolanie remisie počas posledného relapsu, bezpečnosťou udržiavacej liečby a prevenciou kolorektálneho karcinómu (3 ). Udržiavacia liečba UC steroidmi (systémová alebo lokálna) je absolútne neprijateľná!
Prípravky 5-ASA sú terapiou prvej línie na udržanie remisie UC.
1. Podporná liečba proktitídy a ľavostrannej UC (3).
- 1. línia terapie: mesalazín rektálne 3 g/týždeň, v rozdelených dávkach.
- 2. línia terapie: kombinácia perorálneho mesalazínu viac ako 1 g / deň. a rektálny mesalazín 3 g/týždeň v rozdelených dávkach.
2. Udržiavacia liečba rozšírenej (celkovej) UC (3).
Pacientom, ktorí dosiahnu remisiu na pozadí užívania 5-ASA, ako aj perorálnych, topických (budezonidových) alebo rektálnych steroidov, sa dlhodobo podáva mesalazín v dávke viac ako 1 g / deň. a rektálny mesalazín 3 g/týždeň. Udržiavacia dávka mesalazínu sa má zvoliť individuálne v závislosti od dosiahnutého účinku u každého jednotlivého pacienta. Je logické, že v prípadoch, keď je na vyvolanie remisie UC potrebná vyššia dávka lieku, je pravdepodobné, že na jej udržanie bude potrebná dávka perorálneho mesalazínu nad 1 g/deň. v kombinácii s rektálnymi formami liečiva. Fekálny kalprotektín je možné použiť ako neinvazívny test, ktorý najužšie koreluje s endoskopickou diagnózou hojenia slizníc a posudzuje tak adekvátnosť terapie.
Pri liečbe pacientov, ktorí dostávajú udržiavaciu terapiu, je často potrebné čeliť problému adherencie k liečbe: približne 20 – 50 % pacientov s UC neužíva lieky podľa predpisu ošetrujúceho lekára. V nedávnej štúdii sa ukázalo, že nedodržiavanie liečby je kritickým faktorom spojeným s exacerbáciou ochorenia: riziko relapsu bolo viac ako 5-krát vyššie u pacientov užívajúcich menej ako 80 % predpísanej udržiavacej dávky mesalazínu (6). Následne to vedie k vyšším nákladom na zdravotnú starostlivosť na zmiernenie exacerbácie a prípadne k vyššiemu riziku kolorektálneho karcinómu.
Maximálne povedomie pacienta o jeho ochorení, ako aj najoptimálnejší dávkovací režim lieku nepochybne zvyšuje adherenciu k liečbe (7). Dlhodobé užívanie mesalazínu viac ako 1 g / deň. na účely udržiavacej terapie je zvyčajne spojená so zvýšením počtu tabliet a frekvenciou jej podávania. Nedávna štúdia PODIUM (8) preukázala lepšiu adherenciu k liečbe a s ňou spojenú väčšiu účinnosť (o 11,9 %) pri jednorazovej dávke mesalazínu (Pentasa 2 g raz) ako pri dvojdávkovom režime (Pentasa 1 g dvakrát denne). Klinická remisia UC jeden rok po začatí liečby, bez ohľadu na rozsah UC, bola 74 %, resp. 64 %.
Mechanizmus účinku 5-ASA je viacsmerný a nie je úplne objasnený. Má silný inhibičný účinok na množstvo prozápalových mediátorov vylučovaných sliznicou, vrátane ROM, leukotriénov, interleukínu-1 a tumor nekrotizujúceho faktora alfa (TNF-α). Nedávno sa ukázalo, že receptor γ aktivovaný peroxizómovým proliferátorom (PPARy) je hlavným funkčným mediátorom celkových salicylátových účinkov pri IBD. PPARy je jadrový receptor, ktorý hrá ústrednú úlohu v regulácii zápalových signálnych dráh inhibíciou slizničnej produkcie zápalových cytokínov. Nedávne štúdie ukázali, že 5-ASA je ligandom pre PPARy v bunkách epitelu hrubého čreva a pôsobí ako agonista tohto receptora (9).
Konsenzus ECCO odporúča použitie patentovaného mesalazínu. Okrem toho pri liečbe exacerbácie UC by výber lieku nemal byť založený len na jeho účinnosti. Podstatným faktorom je spôsob uvoľňovania účinnej látky (5-ASA). Veľa závisí aj od toho, ako môžu rôzne systémy podávania mesalazínu ovplyvniť dosiahnutie terapeutického účinku (3).
Podľa farmakokinetiky a mechanizmu účinku liekov s obsahom mesalazínu je ich protizápalový účinok spôsobený koncentráciou 5-ASA, ktorá sa dosahuje v sliznici čreva, keďže pôsobenie 5-ASA je prevažne lokálne - v oblasti zápalu. Preto je hlavným cieľom terapie UC čo najpresnejšie dodanie 5-ASA do poškodenej sliznice hrubého čreva. Na základe existujúcich liekových foriem mesalazínu sa to robí buď priamym podaním liečiva do konečníka a distálneho hrubého čreva (pomocou čapíkov, klystírov alebo peny), alebo perorálnym podaním s použitím rôznych aplikačných systémov, ktoré zabezpečujú uvoľňovanie 5-ASA v hrubého čreva (tabuľka 4).
Spomedzi perorálnych formulácií 5-ASA sú Asacol a Pentasa najviac študované v randomizovaných a placebom kontrolovaných štúdiách, ktoré dnes predstavujú viac ako 90 % trhu so salicylátmi (10). Za jeden z najdôležitejších pokrokov sa považuje vývoj takých technológií na prípravu perorálnych liekových foriem mesalazínu, ktoré umožňujú homogénnu, postupnú distribúciu 5-ASA v hrubom čreve.
Mesalazín v tabletách Pentasa je obsiahnutý vo forme mikrogranúl obalených etylcelulózou. Z mikrogranúl mesalazín bez ohľadu na pH pomaly (rovnomerne) difunduje do lúmenu gastrointestinálnej trubice, mieša sa s jej obsahom a poskytuje terapeutický účinok po celej dĺžke - od dvanástnika až po konečník. Tento spôsob uvoľňovania a systém dodávania má množstvo výhod oproti pH závislému rozpúšťaniu poťahov Eudragit-S/-L v dôsledku skutočnosti, že pH v črevnom lúmene pacientov môže byť variabilné. V takejto situácii sa súčasné uvoľňovanie mesalazínu v rôznych častiach tenkého čreva (v závislosti od pH) stáva takmer nepredvídateľným a nekontrolovateľným. Zvlášť dôležité je to vziať do úvahy v prípade reflexnej zápchy u pacientov s ľavostrannou UC, pri ktorej dochádza k stáze obsahu v proximálnej časti hrubého čreva. Mikrogranuly Pentasa sú také malé (0,7–1 mm), že ľahko prekonajú problémy so zhoršenou pasážou črevami a zabezpečia rovnomerné dodávanie 5-ASA do sliznice hrubého čreva. Preto pri absencii účinku prechod na mesalazín s iným systémom podávania v niektorých prípadoch pomáha dosiahnuť klinické zlepšenie a vyhnúť sa zbytočnému predpisovaniu steroidov.
5-ASA lieky v liečbe Crohnovej choroby
Nedávno sa široko diskutovalo o mieste mesalazínu v stratégiách liečby Crohnovej choroby. Množstvo placebom kontrolovaných klinických štúdií preukázalo účinnosť 5-ASA pri navodení klinickej remisie/zlepšenia aktívnej Crohnovej choroby (CD) (11). Pri následnej metaanalýze získaných údajov však už výsledky také jednoznačné neboli. Napriek tomu mnohí lekári naďalej s veľkým úspechom vo svojej praxi používajú prípravky 5-ASA na liečbu CD. Samozrejme, z bezpečnostného hľadiska je mesalazín veľmi atraktívny. Nedávna štúdia ukázala, že 27 % pacientov s CD má mierny priebeh ochorenia, pri ktorom nie sú potrebné systémové alebo lokálne steroidy na vyvolanie remisie (12). V prvom rade CD s postihnutím terminálneho ilea menej ako 5 cm, bez fistúl a predchádzajúcich resekcií čreva, pokročilý vek pri diagnóze, nízke hladiny C-reaktívneho proteínu a minimálne postihnutie sliznice zistené kolonoskopiou. Výsledky prebiehajúcich štúdií o účinnosti mesalazínu pri CD sú teda ovplyvnené zhodou vybraných pacientov s určitými kritériami. Problém presnejšej identifikácie takýchto pacientov ešte nie je vyriešený, preto diskusia o účinnosti mesalazínu u tejto kategórie pacientov pokračuje. Nedávno publikovaný II ECCO konsenzus o diagnostike a liečbe CD odporúča použitie vysokých dávok mesalazínu na liečbu miernych exacerbácií CD s lokalizáciou procesu v ileocekálnej oblasti a hrubom čreve (13). "Odporúčania pre diagnostiku a liečbu Crohnovej choroby" prijaté Ruskou skupinou pre štúdium IBD tiež odporúčajú použitie liekov 5-ASA vo vysokých dávkach pri miernom CD s lokalizáciou v tenkom a hrubom čreve.
Klinický prípad: Pacient I. vo veku 36 rokov ochorel na jeseň 2007, keď si všimol prímes krvi v stolici. Od januára 2008 sa objavilo nadúvanie, stolica bola kašovitá,1-3 krát/deň. Začiatkom septembra 2008zdravotný stav sa zhoršil: objavila sa zimnica, telesná teplota sa zvýšila na 39° C, nauzea, bolesti brucha, pretrvávala riedka stolica. Na FCC 07.10.08: segmentálne zmeny na sliznici, afty, oblasti erózie a zápalovej infiltrácie. Záver: Crohnova choroba, kolitída. Histologický záver 13.10.08: zmeny vo všetkých študovaných úsekoch hrubého čreva majú charakter chronickej granulomatóznej kolitídy s rozšírením zápalovej infiltrácie do submukóznej vrstvy so zachovaním štruktúry črevných krýpt. Súčasne existuje nerovnomerná hustota bunkovej infiltrácie s prevahou lymfocytov v nej. Plazmatické bunky, segmentované leukocyty a eozinofily sa stanovujú v oveľa menších množstvách. Na tomto pozadí sa v sliznici aj v submukóznej vrstve nachádzajú početné granulómy sarkoidného typu, pozostávajúce z epiteloidných a obrovských buniek typu Pirogov-Langhans, obklopených lymfocytmi, bez jasných hraníc a vláknitého okraja, bez kazeóza. Záver: histologický obraz zodpovedá Crohnovej chorobe (obrázky 1, 2).
Pacientovi bol predpísaný mesalazín (Pentasa 3 g/deň). Počas terapie sa zdravotný stav pacienta zlepšil, ale brušné symptómy sa periodicky opakovali. Na kontrolnom FCC 23. decembra 2008: jednotlivé afty na nezmenenej sliznici hrubého čreva, d 0,1–0,3 cm, oblasti edému, hyperémia. Histologický záver 28.12.08: Crohnova choroba. V porovnaní s výsledkami z 13. októbra 2008 nie sú zistené granulómy a existuje dojem určitého poklesu hustoty zápalového infiltrátu (obrázok 3).
Pacient teda na začiatku ochorenia jasne vykazoval pozitívnu dynamiku v histologickom obraze počas terapie mesalazínom.
Analýza databázy dánskych pacientov s Crohnovou chorobou ukázala, že 31 % pacientov zaznamenalo dlhodobú (5 až 28 rokov) remisiu pri monoterapii 5-AKS (14). Podobné výsledky pri dosahovaní a udržiavaní klinickej remisie dosiahli G.R. Lichtenštajnsko. Remisia CD pri užívaní mesalazínu s riadeným uvoľňovaním sa dosiahla u 29 % pacientov au 69 % sa udržala päť rokov. Zároveň bola dávka lieku pomerne vysoká - od 4,0 do 7,2 g / deň. Vysoká frekvencia dlhodobej remisie CD svedčí o účinnosti mesalazínu. Pred začatím potenciálne agresívnejšej liečby by sa však liek mal podávať vhodným pacientom a v primeranej dávke.
11 Gendre a kol. Gastroenterology 1993;104:435-9, Singleton a kol. Študijná skupina Pentasy Crohnovej choroby. Gastroenterológia 1993;104(5):1293–301
12. Bokemeyer B, Katalinic A, Klugmann T, Franke G, Weismuller J, Ceplis-Kastner S, a kol. Prediktívne faktory pre mierny priebeh Crohnovej choroby. J Crohnova kolitída 2009; 3:582.
13. Dignass A, Van Assche G, Lindsay J, a kol. Druhý európsky konsenzus založený na dôkazoch o diagnostike a manažmente Crohnovej choroby: Súčasný manažment. Journal of Crohn's and Colitis 2010;4:28–62.
14. D. Ďuricová, N. Pedersen, M. Elkjær, P. Munkholm. Závislosť od kyseliny 5-aminosalicylovej pri Crohnovej chorobe. Journal of Crohn's and Colitis Supplements (2008) 3.1.
Kyselina 5-aminosalicylová inhibuje cyklooxygenázovú a 5-lipoxygenázovú dráhu premeny kyseliny arachidónovej, a preto narúša syntézu prostaglandínov a leukotriénov.
Okrem toho pôsobením kyseliny 5-aminosalicylovej klesá produkcia interleukínu-1 a imunoglobulínov, znižuje sa tvorba voľných kyslíkových radikálov a migrácia neutrofilov. V tomto ohľade má kyselina 5-aminosalicylová nielen protizápalové, ale aj imunosupresívne vlastnosti.
Prvýkrát bola kyselina 5-aminosalicylová použitá ako súčasť sulfasalazínu v spojení so sulfanilamidovým prípravkom sulfapyridínom (antibakteriálne činidlo) na liečbu ulceróznej kolitídy, ktorá bola predtým považovaná za infekčné ochorenie. Predpokladalo sa, že pri ulceróznej kolitíde bude po odštiepení sulfasalazínu pôsobiť sulfapyridín antibakteriálne a kyselina 5-aminosalicylová bude pôsobiť protizápalovo.
Sulfasalazín(Sulfasalazín) - zlúčenina sulfapyridínu a kyseliny 5-aminosalicylovej. Pri perorálnom podaní v tenkom čreve sa vstrebáva stredne (20 – 30 %) a v hrubom čreve sa vplyvom črevnej mikroflóry štiepi za uvoľnenia kyseliny 5-aminosalicylovej a sulfapyridínu. Sulfasalazín sa predpisuje perorálne na ulceróznu kolitídu, ako aj na reumatoidnú artritídu. Po zistení, že nešpecifická ulcerózna kolitída nie je infekčné, ale zápalové autoimunitné ochorenie, sa kyselina 5-aminosalicylová začala pri tomto ochorení používať samostatne ako protizápalové a imunosupresívne činidlo.
mesalazín(Mesalazín; mesalamín, salofalk) - prípravok kyseliny 5-aminosalicylovej vo forme tabliet, ktoré uvoľňujú kyselinu 5-aminosalicylovú až v hrubom čreve. Okrem toho sa mesalazín používa v rektálnych čapíkoch a suspenziách na rektálne podávanie.
Olsalazin(Olsalazín) - zlúčenina dvoch molekúl kyseliny 5-aminosalicylovej, ktorá sa štiepi v hrubom čreve vplyvom črevnej mikroflóry. Priraďte dovnútra s nešpecifickou ulceróznou kolitídou.
Glukokortikoidy
Glukokortikoidy sú vysoko účinné protizápalové lieky. Mechanizmus ich protizápalového pôsobenia je spojený so stimuláciou expresie génu zodpovedného za tvorbu lipokortínu-1, ktorý znižuje aktivitu fosfolipázy A2. To narúša tvorbu prostaglandínov E 2 a I 2, leukotriénov a FAT.
Okrem toho glukokortikoidy znižujú tvorbu génu zodpovedného za syntézu COX-2.
Glukokortikoidy inhibujú expresiu adhéznych molekúl a bránia penetrácii monocytov a neutrofilov do ohniska zápalu, ako aj znižujú schopnosť makrofágov a neutrofilov vylučovať lyzozomálne enzýmy a toxické kyslíkové radikály.
Glukokortikoidy zabraňujú degranulácii žírnych buniek, uvoľňovaniu histamínu a iných zápalových mediátorov.
Glukokortikoidy majú tiež imunosupresívne vlastnosti. Preto sa obzvlášť často používajú pri zápalových autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída, systémový lupus erythematosus, ekzémy atď.).
Na systémové použitie prednizolón(prednizolón) dexametazón(dexametazón) triamcinolón(triacinolón).
Pri bronchiálnej astme sa inhalačne používajú glukokortikoidné prípravky, ktoré sa v pľúcach relatívne málo vstrebávajú a pôsobia hlavne lokálne protizápalovo - beklometazón(Beklometazón) budezonid(budesonid) flutikazón(Flutikazón).