שיטות מודרניות לטיפול בתרומבוציטופניה חיסונית. סיכויים לשימוש בריטוקסימאב במחלות אוטואימוניות אנושיות אינטראקציות עם חומרים פעילים אחרים

MabThera מורידה משמעותית את הסיכון לדימום רציני אצל אנשים עם הפרעה אוטואימונית מסכנת חיים.
נתונים חדשים שהוצגו בכנס השנתי ה-50 של האגודה ההמטולוגית האמריקנית הראו שאותם חולים עם פורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית שלא טופלה, שטופלו ב-MabThera בשילוב עם טיפול סטנדרטי, היו נקיים מדימומים לתקופה ארוכה בהרבה. טווח ארוךמאלה שלא היה להם את MabThera ברשימת המרשמים שלהם. התרופה עזרה לשמור על ספירת הטסיות שלהם ברמות שמנעו דימום שעלול לסכן חיים באיברים חיוניים כמו המוח.
אנשים עם ארגמנת טרומבוציטופנית כרונית אידיופטית וספירת טסיות נמוכה מאוד חיים עם איום מתמיד של דימום. מטרת הטיפול היא לעצור את ירידת הטסיות בדם ובכך למנוע אפשרות של דימום. "הממצאים החדשים מוכיחים ש-MabThera מציעה לחולים הסובלים ממחלה חשוכת מרפא זו תקווה אמיתית להגדלת תוחלת החיים", אמר פרנצ'סקו זאיה, ראש אוניברסיטת אודינה באיטליה, ראש צוות המדענים החוקר את התרופה.
פורפורה אידיופטית טרומבוציטופנית היא מחלה אוטואימונית שבה הגוף הורס את הדם שלו והגופים היוצרים דם אינם מייצרים מספיק תאי דם כדי להגן על עצמם.
המשמעות היא שהדם אינו נקרש כראוי. התוצאה היא דימום מהאף, מהחניכיים, מהקרביים או אפילו מהמוח. פורפורה טרומבוציטופנית כרונית כרונית פוגעת בדרך כלל במבוגרים ונפוצה בעיקר בנשים.
פרנצ'סקו זאיה מאמין כי "החדשות על הופעתה של תרופה כזו הן חדשות טובות ביותר עבור נשאים של מחלה זו שעלולה לסכן חיים, שכן צורות הטיפול שהיו קיימות עד כה הובילו רק להקלה סימפטומטית, אך לא למחלה. תרופה מוחלטת."
מטרת המחקרים של פרנצ'סקו זאי הייתה להעריך את השפעת הנוגדנים החד שבטיים של התרופה MabThera בשילוב עם הקורטיקוסטרואיד דקסמתזון בחולים מבוגרים עם ארגמן טרומבוציטופני לא מטופל. המחקר, שנערך מיולי 2005 עד יוני 2007, כלל 101 חולים עם ספירת טסיות נמוכה מ-20 x 10E 9/L. מתוכם, 49 חולים טופלו עם MabThera בשילוב עם דקסמתזון ו-52 חולים טופלו בדקסמתזון בלבד. כבר לאחר ששת החודשים הראשונים של הטיפול, ספירת הטסיות בחולים מהקבוצה הראשונה עלתה על 50 x 10E9/L. תוצאות כאלה ללא ספק מאפשרות לנו להסיק שיש אינדיקציות חיוביות לטיפול בארגמה טרומבוציטופנית אידיופטית עם Mabthera.

במקרה של דימום מסכן חיים, יש לתת עירויים של טסיות דם, קורטיקוסטרואידים תוך ורידי, אימונוגלובולין אנטי-D תוך ורידי ו-IVIG.

ITP נובע בדרך כלל מפעולה של נוגדנים עצמיים המכוונים נגד אנטיגנים מבניים של טסיות דם. בילדות ITP, נוגדן עצמי עשוי להיות קשור לאנטיגנים ויראליים. הטריגר במבוגרים אינו ידוע.

תסמינים וסימנים של טרומבוציטופניה חיסונית

התסמינים והסימנים הם פטכיות, פורפורה ודימום רירי. דימום במערכת העיכול והמטוריה אינם שכיחים ב-ITP. הטחול אינו מוגדל, למעט מקרים של זיהום נגיפי נלווה בילדות. ITP קשור גם לסיכון מוגבר לפקקת.

אבחון של טרומבוציטופניה חיסונית

קיים חשד ל-ITP בחולים עם טרומבוציטופניה מבודדת. מכיוון שאין ביטויים ספציפיים של ITP, גורמים לטרומבוציטופניה מבודדת (למשל, תרופות, אלכוהול, מחלות לימפופרוליפרטיביות, מחלות אוטואימוניות אחרות, זיהום ויראלי) יש לא לכלול בעת ביצוע הערכה קליניתובדיקות. ככלל, לחולים רושמים בדיקות קרישה, בדיקות כבד ובדיקות להפטיטיס C ו-HIV. בדיקת הנוגדנים נגד טסיות חסרת משמעות לאבחון ולטיפול.

למחקר אבחון מח עצםלא חובה, אך יש לבצע במקרים בהם נמצאו חריגות בדם או במריחת דם בנוסף לתרומבוציטופניה; מתי סימנים קלינייםאינם אופייניים. בחולים עם ITP, בדיקת מח עצם מגלה מספר תקין או מוגבר מעט של מגה-קריוציטים בדגימת מח עצם תקינה אחרת.

פרוגנוזה של טרומבוציטופניה חיסונית

ילדים בדרך כלל מחלימים באופן ספונטני (אפילו מטרומבוציטופניה חמורה) תוך שבועות או חודשים.

מבוגרים עלולים לחוות הפוגה ספונטנית, אך לעתים נדירות זה מתרחש לאחר השנה הראשונה למחלה. עם זאת, בחולים רבים המחלה מתקדמת צורה קלה(כלומר, ספירת טסיות >30,000/mcL) עם דימום מינימלי או ללא דימום; מקרים כאלה שכיחים יותר ממה שחשבו בעבר, רבים מהם, שזוהו בעבר על ידי ספירת טסיות אוטומטית, מתגלים כעת באמצעות ניתוח כללידָם. לחולים אחרים יש טרומבוציטופניה סימפטומטית משמעותית, אם כי דימום מסכני חיים ומוות הם נדירים.

טיפול בטרומבוציטופניה חיסונית

• קורטיקוסטרואידים דרך הפה.
• אימונוגלובולין תוך ורידי (IVIG).
• אימונוגלובולין אנטי-D תוך ורידי.
• כריתת טחול.
• אגוניסטים לטרומבופויטין.
• Rituximab.
• מדכאי חיסון אחרים.
• לדימום חמור: IVIG, מתן תוך ורידיאימונוגלובולין אנטי-D, קורטיקוסטרואידים תוך ורידי ו/או עירוי טסיות דם.

מבוגרים עם דימום וספירת טסיות דם<30 000/мкл на начальном этапе обычно назначают пероральные кортикостероиды. Альтернативой (но менее эффективной) кортикостероидному режиму является дексаметазон. Если присутствует сильное кровотечение или есть необходимость быстро увеличить количество тромбоцитов, то к кортикостероидам может быть добавлен ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин, У большинства пациентов количество тромбоцитов увеличивается через 2-4 недели; однако при постепенном уменьшении применения кортикостероида у пациентов возникает рецидив. Повторное лечение кортикостероидами может быть эффективным, но увеличивает риск побочных эффектов. Прием кортикостероидов следует прекратить после первых нескольких месяцев; нужно попробовать другие препараты для избежания спленэктомии.

כריתת טחול יכולה להשיג הפוגה מוחלטת בכשני שלישים מהחולים הישנות, אך היא שמורה בדרך כלל לחולים עם טרומבוציטופניה חמורה, דימום, וייתכן שאינה מתאימה לחולים עם מחלה קלה. אם ניתן לשלוט בתרומבוציטופניה באמצעות טיפול רפואי, כריתת הטחול מתעכבת לרוב בין 6-12 חודשים כדי לאפשר הפוגה ספונטנית.

טיפול רפואי קו שני שמור למטופלים המבקשים לדחות את כריתת הטחול בתקווה להפוגה ספונטנית; אלו שאינם מועמדים לכריתת טחול או מסרבים לה, וכאלה שכריתת הטחול אינה יעילה עבורם. בחולים אלה, ספירת הטסיות היא בדרך כלל<10 000 до 20 000/мкл (и, следовательно, подвержены риску кровотечения). Вторая линия медицинской терапии включает агонисты тромбопоэтина, ритуксимаб и другие иммунодепрессанты. Уровень восприимчивости к агонистам тромбоэтина, таким как ромипластин и эльтромбопаг, более 85%. Тем не менее, агонисты тромбоэтина нужно вводить непрерывно, чтобы поддерживать число тромбоцитов >50,000 / µl. הרגישות לריטוקסימאב גבוהה עד 57%, אך רק 21% מהחולים המבוגרים נשארים בהפוגה לאחר 5 שנים. מטופלים עם תרומבוציטופניה סימפטומטית חמורה שאינה מגיבה לתרופות אחרות, עשויים להזדקק לדיכוי חיסוני אינטנסיבי עם תרופות כגון cyclophosphamide ו-azathioprine.

לרוב רושמים לילדים טיפול תומך, בגלל. רובם מתאוששים באופן ספונטני. גם לאחר חודשים או שנים של טרומבוציטופניה, רוב הילדים חווים הפוגות ספונטניות. אם מתרחש דימום ברירית, ניתן לתת קורטיקוסטרואידים או IVIG. השימוש בקורטיקוסטרואידים וב-IVIG שנוי במחלוקת. ספירת טסיות מוגברת עשויה לא לשפר את התוצאה הקלינית. כריתת טחול נעשית לעיתים רחוקות בילדים. עם זאת, אם נצפתה טרומבוציטופניה סימפטומטית חמורה במשך 6 חודשים או יותר, ניתן לשקול כריתת טחול.

חסימה פגוציטית מושגת באמצעות IVIG או אימונוגלובולין אנטי-D. מתילפרדניזולון במינון גבוה זול יותר מ-IVIG או אימונוגלובולין אנטי-D תוך ורידי, קל יותר למתן, אך פחות יעיל. חולים עם ITP ודימום מסכן חיים מקבלים גם עירוי טסיות. עירוי טסיות אינו משמש למטרות מניעתיות.

קורטיקוסטרואידים דרך הפה, IVIG או אימונוגלובולין אנטי-D תוך ורידי עשויים לשמש גם לעלייה זמנית בספירת הטסיות עקב עקירות שיניים, לידה או פרוצדורות פולשניות אחרות.

IAT היא מחלה המאופיינת בירידה מבודדת במספר טסיות הדם ההיקפיות (פחות מ-150x10 * 9/ליטר) עקב תגובה של נוגדנים עצמיים עם אנטיגנים של טסיות ובעקבות כך הרס ב-RES, במיוחד בטחול, וירידה של תוחלת החיים של טסיות הדם.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה.
השכיחות של IAT היא בממוצע 60 מקרים למיליון אוכלוסייה. נשים חולות לעתים קרובות יותר מגברים.

אֶטִיוֹלוֹגִיָהלא מותקן.
יש לציין את הקשר של התרחשות IAT עם זיהום ויראלי או, פחות נפוץ, חיידקי.

פתוגנזה.
IAT היא נוגדן (אוטואימוני) ואימונוקומפלקס (הטרואימוני). היא מתפתחת כתוצאה מחשיפה לטסיות של נוגדנים נגד טסיות, השייכות לדרגת G Fg.
האתר העיקרי לייצור נוגדנים אנטי-תרומבוניטים הוא הטחול.
הוא משמש גם כאתר מרכזי להשמדת טסיות עמוסות ב-AT.
תוחלת החיים של טסיות עם IAT מצטמצמת למספר שעות, בעוד שבדרך כלל היא 8-10 ימים.

ביטויים קלינייםדיאתזה דימומית מסוג Petechial-spotted מתפתחת עם טרומבוציטופניה פחות מ-30x10 * 9 / ליטר.
מאופיין בהופעה על העור והריריות של פריחות חסרות כאב, ללא סימני דלקת, פריחות דימומיות נקודתיות - פטקיות ו(או) נקודתיות (בערך 1-2 ס"מ קוטר), לא מתוח, שטפי דם לא מקלפים - "חבורות" .
ישנם דימומים חוזרים מהאף, דימומים ממערכת העיכול, דימום רחם, המטוריה, שטפי דם ברשתית עם אובדן ראייה ודימומים במוח ובקרום שלו ודימומים פנימיים נוספים.
לוקליזציה אופיינית של התפרצויות דימומיות בגפיים התחתונות ובחצי התחתון של הגוף, בעיקר לאורך המשטח הקדמי של דופן הבטן. לעתים קרובות במיוחד, שטפי דם מופיעים לראשונה במקומות של דחיסה או חיכוך של העור עם בגדים.
IAT יכול להיות חריף (לעיתים קרובות יותר בילדים) וכרוני (מבוגרים).

אבחון.
ביטויים של דיאתזה דימומית מסוג כתמים פטכיים. דם היקפי: ירידה בודדת במספר הטסיות ללא שינוי בפרמטרים אחרים של המוגרמה תדבר על נוכחות IAT, לרוב גודל הטסיות גדל.
עם איבוד דם נפחי, רטיקולוציטוזיס ואנמיה היפוכרומית (מיקרוציטית) יכולים להתפתח.
ESR בדרך כלל מוגבר.
משך הדימום של Duke גדל.
זמן הקרישה לפי שיטת Lee-White נשאר בטווח התקין. נסיגת קריש הדם איטית.
יש צורך להיות מודע לאפשרות של פסאודוטרומבוציטופניה (חפץ) כאשר סופרים אוטומטית את מספר הטסיות בנתח באמצעות EDTA.

נוכחותם של נוגדנים עצמיים במחזור מזוהה בפחות מ-50% מהחולים.
היעדר נוגדנים לטסיות הדם אינו שולל את האבחנה של IAT.
לצורך האימות הסופי של האבחנה, יש צורך לבצע מחקר מורפולוגי של מח העצם ומחקר אימונולוגי.

פתומורפולוגיהמח עצם: היפרפלזיה של יסודות מגה-קריוציטים ללא סימני דיספלזיה.
אין שינויים בחיידקים אריתרואידים ומיאלואידים.
מספר המגה-קריוציטים הבוגרים גדל, ביניהם שולטים תאים עם גרעין גדול וציטופלזמה רחבה, שמהם "שרוכים" טסיות הדם באופן פעיל.
ב-IT עם ספירת טסיות של פחות מ-(20-10) x 10 * 9/l, מגה-קריוציטים שולטים במח העצם ללא סימנים של "שרוכים" פעילים, שאינו קשור להפרה של תפקודם של מגה-קריוציטים, אלא עם ההשפעה של צריכה מוגברת.

אבחנה מבדלת.
האבחנה של IAT נעשית על בסיס טרומבוציטופניה אם לא נכללו כל הסיבות האפשריות האחרות:
1. טרומבוציטופניה מולדת שאינה חיסונית.
2. טרומבוציטופניה אוטואימונית משנית בזיהום ב-HIV, מחלות אוטואימוניות אחרות (קולגנוזיס, במיוחד SLE, CAH), לימפופרוליפרציה כרונית, תוך נטילת תרופות המעוררות טרומבוציטופניה אוטואימונית (תרומבוציטופניה הנגרמת על ידי הפרין).
3. טרומבוציטופניה חיסונית נרכשת (תרומבוציטופניה לאחר עירוי הנגרמת על ידי תרופות - קינין, קינידין, זהב, סולפונאמידים, דיגיטוקסין, תיאזידים וכו').
4. טרומבוציטופניה לא חיסונית נרכשת (זיהומים קשים, פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית, DIC, הכשות נחש, היפוקסיה, מומי לב, כוויות, יתר טחול, תרופות).
5. טרומבוציטופניה על רקע מחלות ממאירות.

יַחַס.
חיפוש ותברואה של מוקדי זיהום נדרשים.
מטופלים עם ספירת טסיות מעל 30x10*9/l אינם זקוקים לטיפול אלא אם כן הם עוברים התערבויות עם התפתחות אפשרית של דימום (ניתוח, עקירות שיניים, לידה).

רמות טסיות מקובלות להתערבויות שונות:
1. רפואת שיניים - יותר מ-10x10*9/ליטר
2. עקירת שיניים - יותר מ-30x10*9/ליטר
3. פעולות קטנות - יותר מ-50x10*9/ליטר
4. פעולות גדולות - יותר מ 80x10 * 9 / ליטר.
עם זאת, באמצעות הקריטריונים לעיל, יש צורך לקחת בחשבון את הגישה האישית למטופל ואת הנוכחות של ביטויים של דיאתזה דימומית.

GCS נקבעת כתרופות קו ראשון - פרדניזולון פומי במינון של 2 מ"ג/ק"ג משקל גוף ליום למשך 2-4 שבועות. סימנים ליעילות הטיפול הם היעדר התפרצויות דימומיות חדשות ו(או) הפסקת הדימום. תכולת הטסיות מתחילה לעלות ביום 5-6 לאחר תחילת הטיפול.

לאחר נורמליזציה של פרמטרים של דם היקפי, מינון הפרדניזולון מופחת באיטיות עד לביטול מוחלט.
במתן פרנטרלי יש להעלות את המינון של GCS (במתן תוך ורידי, המינון גדל פי שלושה בהשוואה למינון המתקבל דרך הפה).
המסלול התוך-שרירי של מתן תרופות כלשהן לטרומבוציטופניה מכל אטיולוגיה אינו מקובל בשל הסיכון הגבוה לפתח המטומות תוך-שריריות.
אם השפעת הטיפול לא נצפתה במסגרת הזמן שנקבעה, או שהתוצאה שלו אינה משביעת רצון, אזי המינון של פרדניזולון גדל פי אחד וחצי עד פעמיים.
כאשר האפקט מושג, הוא מצטמצם עד שהוא מבוטל לחלוטין.
ב-2/3 מהמטופלים, טיפול ב-GCS משיג תגובה מלאה.
אם לאחר הפסקת התרופה או כאשר מנסים להפחית את המינון, מתרחשת הישנות של המחלה, יש צורך לחזור למינון ההורמונים המקורי או הגבוה יותר.
יש להפסיק את הטיפול בקורטיקוסטרואידים בחולים שנכשלו לאחר 4 שבועות של טיפול.

עם השפעה לא מלאה או לא מספקת של טיפול ב-GCS למשך מספר חודשים (בדרך כלל 3-4), קיימות אינדיקציות לשימוש באמצעי טיפול קו שני - כריתת טחול, הנותנת השפעה חיובית יציבה ביותר מ-3/4 חולים עם IT.

סימן חיובי מבחינה פרוגנוסטית ליעילות של כריתת טחול הוא השפעה טובה, אך לא יציבה, של טיפול ב-GCS.
מקומה של כריתת הטחול בטיפול IAT שנוי כיום במחלוקת. מרפאות רבות ממשיכות להשתמש בכריתת טחול כקו טיפול שני בחולים אשר עמידים לטיפול בגלוקוקורטיקוסטרואידים או שחולים מוקדם לאחר טיפול בגלוקוקורטיקואידים.

מחברים אחרים מעדיפים להשתמש בכריתת טחול כקו שלישי ואפילו רביעי לאחר השימוש ב-MabThera ובאימונוגלובולינים.
כריתת הטחול מבוצעת בספירת טסיות של 30x10*9/L ומעלה.
עבור חולים עם שיעור נמוך יותר, יש צורך בטיפול בגלוקוקורטיקואידים (פרדניזולון 1-2 מ"ג/ק"ג ליום או דקסמתזון 40 מ"ג ליום x 4 ימים) או אימונוגלובולין IV.

במקרים מסוימים, טיפול חלופי עם תרחיף טסיות דם או פלזמה טרייה קפואה נחוץ במהלך הניתוח.

עם כריתת טחול, עלייה ברמת הטסיות נצפתה כמעט מיד לאחר החלת הקשירה על כלי הטחול, ובימים הראשונים לאחר כריתת הטחול, לעתים קרובות נצפית טרומבוציטוזיס, שהוא סימן חיובי מבחינה פרוגנוסטית.

אימונוגלובולינים.
במדינות מסוימות, אימונוגלובולינים בשילוב עם קורטיקוסטרואידים משמשים כקו הטיפול הראשון.
השימוש באימונוגלובולינים בתור קו שני מוצג גם.
אימונוגלובולינים IV יעילים ב-75% מהמטופלים, למרבה הצער, השפעת הטיפול המונותרפי באימונוגלובולינים ברוב החולים אינה עולה על 3-4 שבועות, ולכן האינדיקציה העיקרית לטיפול זה היא הצורך בעלייה מהירה ברמות הטסיות לפני פעולות מתוכננות.

Rituximab (mabthera) - MCA לאנטיגן CD20 B-lymphocyte, משמש כיום יותר ויותר כקו שני או שלישי לפני כריתת הטחול: 375 מ"ג/מ"ר IV טפטוף פעם בשבוע עד 4 עירוי.
טיפול בחולים עם IAT חוזר לאחר כריתת טחול או בנוכחות התוויות נגד (סירוב) לכריתת טחול כולל:
1. מינונים גבוהים של קורטיקוסטרואידים
א. דקסמתזון 40 מ"ג x 4 ימים דרך הפה כל 28 ימים x 6 קורסים. ב. מתילפרדניזולון 30 מ"ג/ק"ג ליום IV x 3 ימים, ולאחר מכן הפחתת מינון ל-20 מ"ג/ק"ג ליום למשך 4 ימים; 5 מ"ג/ק"ג ליום x שבוע אחד; 2 מ"ג/ק"ג ליום x שבוע אחד; 1 מ"ג/ק"ג ליום x שבוע
רמת הטסיות עולה ב-3-5 ימים בכל החולים, אך משך ההשפעה אינו עולה על מספר שבועות וניתן להשוות לאימונוגלובולינים.
מומלץ לעלייה חולפת מהירה ברמות הטסיות.

2. מינונים גבוהים של אימונוגלובולינים IV: 1 גרם/ק"ג ליום x יומיים, לרוב בשילוב עם קורטיקוסטרואידים.
אימונוגלובולין אנטי-D תוך ורידי מיועד רק בחולי Rh+ ומעלה את טסיות הדם ב-79-90% מהחולים המבוגרים.

3. אלקלואידים של ורוד periwinkle (vincristine, vinblastine).
Vincristine 1 מ"ג IV פעם בשבוע x 4-6 שבועות.
Vinblastine 5-10 מ"ג IV שבועי x 4-6 שבועות.

4. Danazol 200 מ"ג x 2-4 פעמים ביום למשך חודשיים לפחות.
התגובה נצפית ב-60% מהחולים.
עם שימוש מתמיד במשך יותר משנה, הפוגות נמשכות גם לאחר הפסקת התרופה.
בשימוש במשך 6 חודשים או פחות, נצפים הישנות תכופות.
5. מדכאים חיסוניים: אזתיופרין 2 מ"ג/ק"ג (מקסימום 150 מ"ג ליום) או ציקלופוספמיד 200-400 מ"ג ליום במינון קורס של 6-8 גרם.
ציקלוספורין A; דפסון 75-100 מ"ג ליום דרך הפה, תגובה נראית ב-50% מהחולים.

6. אינטרפרון-א.
7. Rituximab (mabthera) MCA ל-CD20.
8. Campas (campath-lH) MCA ל-CD 56.
9. תא-ספטמבר (Mecophenolate mofetil).

אפשר גם לבצע אימונוספיחה ולסמופרזה.
טיפול סימפטומטי של דיאתזה דימומית כולל בעיקר תרופות מקומיות: ספוג דימום, קריותרפיה, אלקטרוקרישה, טמפונים עם חומצה e-aminocaproic.
במקרים מסוימים ניתן להשתמש בתרופות המשפרות את צבירת הטסיות - אטמסילאט או דיצינון.

עירוי טסיות דם צריך להתבצע רק כאשר יש התוויה קפדנית, כגון איום של דימום מוחי או דימום חמור בלתי מבוקר.

יש צורך להשתמש במסת טסיות איכותית (מטוהרת מקסימלית מהיסודות התאיים הנותרים של דם היקפי) המתקבלת בשיטת טסיות חומרה ממספר מינימלי של תורמים.

תַחֲזִית.
עם טיפול הולם, הפרוגנוזה של חולים עם IAT חיובית. התמותה היא כ-10%.
הגורם העיקרי למוות של חולים - דימום במוח.
מְנִיעָה. אין מניעה יעילה של IAT.
ניתן להפחית את הסיכון לפתח IAT כתוצאה מנטילת תרופות על ידי שימוש רציונלי בתרופות שידועות בעלות תופעות לוואי כמו IAT.

טרומבוציטופניה

- מצב פתולוגי המאופיין בירידה במספר

טסיות דם

(טסיות דם אדומות) בזרם הדם עד 140,000 / μl ומטה (בדרך כלל 150,000 - 400,000 / μl).

גורמים ופתוגנזה של טרומבוציטופניה

בהשפעת וירוס או גורם מעורר אחר, מערכת החיסון עושה טעות ומתחילה לייצר נוגדנים עצמיים ( אימונוגלובולינים מסוג IgG או IgM ) מחובר למשטח של טסיות דם. תאים של מערכת הרטיקולואנדותל בטחול לוכדים טסיות מנוקדות נוגדנים להסרה. במקביל, קומפלקסים חיסוניים פוגעים בדופן של כלי דם קטנים, מה שהופך אותו לחדיר לדם.

מִיוּן

הסיווג של תרומבוציטופניה לפי מנגנון ההתפתחות אינו נוח מהסיבה שבמחלות רבות מעורבים מספר מנגנונים להתפתחות תרומבוציטופניה.

• חריף - תסמינים ושינויים בדם נצפים עד 6 חודשים
• כרוני - נמשך יותר מ-6 חודשים

התסמינים של פורפורה אידיופטית חריפה וכרונית זהים לחלוטין!

גורמים לטרומבוציטופניה

הסיבה המדויקת לארגמת טרומבוציטופנית אידיופטית אינה ידועה. בילדים היא מופיעה לרוב לאחר זיהום ויראלי, ובמבוגרים על רקע זיהומים כרוניים, למשל בקיבה, הליקובקטר פילורי או זיהומים בדרכי השתן.

תרופות מסוימות יכולות לעורר את ההתקפה הראשונה.

הפרה בכל אחת מהרמות המפורטות לעיל יכולה להוביל לירידה במספר הטסיות המסתובבות בדם ההיקפי.

בהתאם לגורם ולמנגנון ההתפתחות, ישנם:

• טרומבוציטופניה תורשתית;
• טרומבוציטופניה פרודוקטיבית;
• הרס טרומבוציטופניה;
• צריכה טרומבוציטופניה;
• חלוקה מחדש של טרומבוציטופניה;
• תרומבוציטופניה מתרבה.

טרומבוציטופניה תורשתית

תסמינים אצל ילדים ומבוגרים

• פטכיות - שטפי דם קטנים בכל חלק בגוף, לרוב ברגליים ובמקומות בהם העור נלחץ - עם שעון, חגורה, רצועה אלסטית מפשתן
• המטומות או חבורות גם לאחר הפציעות הקטנות ביותר
• שטפי דם פנימה ודימום לאחר טראומה מינימלית ואפילו בלעדיה
• petechiae - סימפטום ההתייחסות של ארגמן טרומבוציטופני אידיופתי - אולי לא, המראה שלהם הוא אינדיבידואלי ביותר
• אם טסיות הדם הן פחות מ-25 * 10 9 / ליטר, עליך לחפש פטכיות לא רק על העור, אלא גם על הקרום הרירי של הפה, האף, הלוע

• דימום מהאף עם או בלי ניפוח האף, דימום מהחניכיים בעת צחצוח שיניים
• דימום ממערכת העיכול - הקאות עקובות מדם, צואה שחורה עם ריח לא נעים(מלנה)
• דימום מדרכי השתן - דם בשתן (המטוריה) גלוי לעין בלתי מזוינת או רק תחת מיקרוסקופ
• חָזָק דימום וסתי אצל נשים

מכיוון שתפקיד הטסיות הוא דימום דם ( להפסיק לדמם

מבחנים חובה!

ראשית, אם יש חשד לתרומבוציטופניה, יש לבצע ספירת דם מלאה.

כדי לקבוע את מספר האלמנטים הסלולריים ולאמת (לאשר) את האבחנה של טרומבוציטופניה.

אז יש צורך לערוך בדיקה כללית כדי לא לכלול טרומבוציטופניה משנית.

למחלות רבות המתרחשות עם תרומבוציטופניה יש תסמינים די חיים, ולכן דיפרנציאליים אבחון במקרים כאלה זה לא עניין גדול.

זה חל קודם כל על פתולוגיות אונקולוגיות קשות (לוקמיה, גרורות של גידולים ממאירים במח העצם, מיאלומה וכו'), מחלות רקמת חיבור מערכתיות (זאבת אריתמטית מערכתית), שחמת כבד וכו'.

במקרים מסוימים, נטילת היסטוריה זהירה (שסתומים מלאכותיים לבבות , סיבוכים לאחר עירוי).

עם זאת, לעתים קרובות יש צורך במחקר נוסף נֶקֶר מח עצם, בדיקות אימונולוגיות וכו')

הקריטריונים הבאים נדרשים לאבחון של פורפורה אוטואימונית טרומבוציטופנית ראשונית אידיופטית:

להלן רשימה של בדיקות, שבלעדיהן אי אפשר לאבחן ארגמן טרומבוציטופני אידיופטי.

• ניתוח שתן כללי - ייתכן מספר מוגבר של תאי דם אדומים וגוון אדמדם בשתן
• כימיה של הדם - בדיקות כבד (בילירובין כולל , ALT , AST , GGT , פוספטאז אלקליין ), בדיקות כליות (קריאטינין , אוריאה , חומצת שתן), גלוקוז
• ESR , חלבון C-reactive
• קרישת דם (זמן פרוטרומבין , APTT , פיברינוגן , אנטיתרומבין , D-dimers ) - בטווח התקין
• ניתוחים עבור HIV ויראלי צהבת סי , בדיקות להליקובקטר פילורי - לא כוללות גורמים משניים לתרומבוציטופניה
• נוגדנים נגד טסיות - ב-40-50% מהמקרים של ארגמן טרומבוציטופני אידיופטי הם שליליים

• תסמונת וויסקוט-אלדריך
• טרומבוציטופניה הקשורה ל-HIV
• פורפורה טרומבוציטופנית טרומבוטית
• תסמונת המוליטית - אורמית
• DIC
• סוג IIb מחלת פון וילברנד
• hypersplenism
• אנמיה אפלסטית
• לוקמיה חריפה
• מיאלודיספלזיה
• לימפומות
• טרומבוציטופניה אמגאקריוציטית
• גרורות של גידול

אם יש ספק לגבי האבחנה של ארגמן טרומבוציטופני אידיופטי, חובה לערוך בדיקת מח עצם. אם האבחנה ברורה, התחל מיד בטיפול במידת הצורך.

ברוב המקרים, ירידה במספר הטסיות היא סימפטום של מחלה מסוימת או מצב פתולוגי. ביסוס הגורם והמנגנון להתפתחות של תרומבוציטופניה מאפשר לך לבצע אבחנה מדויקת יותר ולרשום טיפול מתאים.

באבחון של טרומבוציטופניה וסיבותיה, משתמשים בשיטות הבאות:

טיפול אקוטי

טיפול בטרומבוציטופניה אוטואימונית ראשונית בילדים

עבור רוב הילדים עם ארגמנת טרומבוציטופנית אידיופטית, יש פרוגנוזה חיובית, שכן ברוב המקרים ההחלמה מתרחשת תוך 4-6 חודשים ללא טיפול רפואי. אז בהיעדר איום של דימום תוך גולגולתי או דימום חמור מהריריות, מתבצע ניהול ציפייה.

טיפול בפורפורה טרומבוציטופנית חריפה אידיופטית מתחיל רק בירידה קריטית במספר הטסיות!

ל-80% מהילדים אין תסמינים של דימום מוגבר, ולכן אין צורך במתן תרופות עם רשימה די גדולה של תופעות לוואי.

• אינדיקציה לטיפול בארגמת טרומבוציטופנית אידיופטית - הצורך להעלות את טסיות הדם לרמה בטוחה לפני הניתוח, עם תסמינים של דימום במוח או בחוט השדרה, לפני החיסון
• רמת טסיות של 10-20 * 10 9 /ליטר עלולה לסכן חיים, אך לא מטופלות בבדיקות, אלא חולה עם ביטויים ספציפיים של המחלה (נשקלים את כל היתרונות והחסרונות)
• בטיפול בפורפורה טרומבוציטופנית חריפה אידיופטית, אחד מכמה משטרים המבוססים על קורטיקוסטרואידים - הורמונים החוסמים את תפקודם של מקרופאגים, הוא "הסרה כימית של הטחול"

• אימונוגלובולינים במינון גבוה (HD-IVIG)
• אימונוגלובולין אנטי D
• עירוי טסיות דם - נדיר, רק עם דימום מסכן חיים
• הסרת הטחול בפורפורה טרומבוציטופנית חריפה אידיופטית אינה מתבצעת

אין תשובה ברורה לשאלת הצורך בטיפול בפורפורה טרומבוציטופנית חריפה אצל ילדים! אלגוריתם מקובל - גם לא קיים!

• רק עם ירידה בטסיות הדם מתחת ל-25 * 10 9 / ליטר או הופעת תסמינים גלויים (לדוגמה, פטכיות) התחל טיפול מיידי
• הטיפול אינו משפיע על משך המחלה, אלא רק מגדיל את מספר הטסיות לרמה בטוחה
• מנוחה במיטה חובה
• הבסיס לטיפול בצורה הכרונית של פורפורה טרומבוציטופנית אידיופטית - חסימת הפעילות המוגברת של מערכת החיסון - פרדניזון 0.5-1 מ"ג/ק"ג, לאחר הגעה לספירת טסיות בטוחה, המינון מופחת למינון התחזוקה המינימלי, שהוא תמיד נבחר בנפרד

• מתילפרדניזולון 10-30 מ"ג/ק"ג ליום IV למשך 30 דקות למשך 3 ימים, ולאחר מכן עבור לפרדניזון 1-2 מ"ג/ק"ג ליום למשך 10-20 ימים
• טיפול חלופי - בולוסים של מתילפרדניזולון

• HDIVIG - רק ברמות טסיות נמוכות מאוד, תרופות 7S (אנדובולין, Phlebogamma, Venimmun) במינון של 800 מ"ג/ק"ג/יום IV או 400 מ"ג/ק"ג/יום IV / 5 ימים עם חזרה אם אינה יעילה מספיק, ב-80% של ילדים טסיות דם יעלו ל 100 * 109 / ליטר
• אגוניסטים לקולטן לטרומבופויטין - romiprostim (Enplate), eltrombopag (Revolade)
• תרכיז טסיות ופלזפרזה - רק עבור טרומבוציטופניה מסכנת חיים
• danazol
• ציקלוספורין
• הסרת הטחול - רק עם מוות המוני מוכח בטחול
• rituximab - נוגדן אנטי CD20
• אימונוגלובולינים במינונים גבוהים
• תרופות המוסטטיות בנוכחות דימום

טיפול בטרומבוציטופניה צריך להיקבע על ידי המטולוג לאחר בדיקה יסודית של המטופל.

מהי חומרת המצב של חולי טרומבוציטופניה?

ההחלטה על הצורך בטיפול ספציפי מתקבלת בהתאם לחומרת המחלה, אשר נקבעת על פי רמת הטסיות בדם וחומרת הביטויים של התסמונת הדימומית (

מְדַמֵם

טרומבוציטופניה עשויה להיות:

• חומרה קלה.ריכוז הטסיות הוא בין 50 ל-150 אלף במיקרוליטר אחד של דם. כמות זו מספיקה כדי לשמור על מצב תקין של דפנות הנימים ולמנוע שחרור דם ממצע כלי הדם. דימום עם טרומבוציטופניה קלה אינו מתפתח. בדרך כלל אין צורך בטיפול רפואי. מומלץ ניהול צפוי וקביעה של הגורם לירידה בטסיות הדם.
• חומרה בינונית.ריכוז הטסיות הוא בין 20 ל-50 אלף במיקרוליטר אחד של דם. אולי הופעת שטפי דם בקרום הרירי של הפה, דימום מוגבר של החניכיים, דימום מוגבר מהאף. עם חבורות ופציעות עלולים להיווצר שטפי דם נרחבים בעור שאינם תואמים את כמות הנזק. טיפול רפואי מומלץ רק אם ישנם גורמים המגבירים את הסיכון לדימום ( כיבים של מערכת העיכול , פעילויות מקצועיות או ספורט הקשורים לפציעות תכופות).
• תואר חמור.ריכוז הטסיות בדם נמוך מ-20 אלף במיקרוליטר אחד. אופייניים שטפי דם ספונטניים ושופעים בעור, ריריות הפה, דימומים תכופים ורבים מהאף וביטויים אחרים של תסמונת דימום. המצב הכללי, ככלל, אינו תואם את חומרת נתוני המעבדה - המטופלים מרגישים בנוח ומתלוננים רק על פגם קוסמטי כתוצאה מדימומים בעור.

האם יש צורך באשפוז לטיפול בטרומבוציטופניה?

חולים עם טרומבוציטופניה קלה בדרך כלל אינם זקוקים לאשפוז או טיפול כלשהו. עם זאת, מומלץ מאוד להתייעץ עם המטולוג ולעבור בדיקה מקיפה לאיתור הגורם לירידה בספירת הטסיות.

עם טרומבוציטופניה מתונה ללא ביטויים בולטים של תסמונת דימומית, נקבע טיפול ביתי. החולים מקבלים מידע על אופי מחלתם, הסיכונים לדימומים מפציעות וההשלכות האפשריות. מומלץ להם להגביל את אורח חייהם הפעיל לתקופת הטיפול ולקחת את כל התרופות שנקבעו על ידי ההמטולוג.

כל החולים עם ספירת טסיות מתחת ל-20,000 במיקרוליטר אחד של דם כפופים לאשפוז חובה, שכן מדובר במצב מסכן חיים ודורש טיפול מיידי בפיקוח מתמיד של צוות רפואי.

כל החולים עם שטפי דם רבים בפנים, רירית הפה, דימומים רבים מהאף, ללא קשר לרמת הטסיות בדם, חייבים להתאשפז ללא פשרות. חומרת התסמינים הללו מצביעה על מהלך שלילי של המחלה ודימום מוחי אפשרי.

טיפול רפואי

טיפול תרופתי משמש לרוב לטיפול בטרומבוציטופניה חיסונית עקב היווצרות נוגדנים נגד טסיות עם הרס של טסיות טסיות בטחול לאחר מכן.

מטרות הטיפול הרפואי הן:

• חיסול של תסמונת דימום;
• חיסול הגורם המיידי לתרומבוציטופניה;
• טיפול במחלה שגרמה לתרומבוציטופניה.

תרופות המשמשות לטיפול בתרומבוציטופניה

טיפול לא תרופתי

הוא כולל אמצעים טיפוליים וכירורגיים שונים שמטרתם ביטול טרומבוציטופניה והגורמים לה.

קוזמיץ' א.

בית החולים הקליני של העיר מינסק 9, בלארוס

שיטות מודרניות לטיפול בתרומבוציטופניה חיסונית

סיכום.ניתנת הערכה ביקורתית קצרה של בסיס הראיות על היעילות והבטיחות של טיפול קו ראשון ושני בטרומבוציטופניה חיסונית (ITP). הגיע למסקנה כי יש צורך להציג אסטרטגיות טיפול חדשות בעלות פרופיל יעילות/בטיחות טוב יותר, המבוססות על מידע אובייקטיבי שהושג בניסויים קליניים באיכות גבוהה. מוצגים נתונים עדכניים על תוצאות מחקר קליני של אלטרומבופג, תרופה חדשנית הפעילה דרך הפה עם מנגנון פעולה ייחודי (אגוניסט לקולטן לטרומבופויטין) ב-ITP. המסקנה מבוססת כי אלטרומבופג, בעל יעילות גבוהה ופרופיל בטיחות חיובי, פותח הזדמנויות חדשות לטיפול קצר וארוך טווח בחולי ITP, המחייב שיקול עדיפות של נושא הכללת אלטרומבופג בתקנים הלאומיים עבור ניטור וטיפול ב-ITP.

מילות מפתח:טרומבוציטופניה חיסונית כרונית, יעילות קלינית, בטיחות, אלטרומבופג, ריטוקסימאב, כריתת טחול, רפואה מבוססת ראיות.

סיכום.הסקירה מוקדשת לבעיות העיקריות ולדרכים לשיפור תוכנית הטיפול בטרומבוציטופניה חיסונית כרונית (CIT) בחולים מבוגרים. קיימת הערכה קצרה של בסיס ראיות על היעילות והבטיחות של שיטות הטיפול המשמשות לטיפול ראשוני ומשני ב-CIT. התקבלה מסקנה לגבי החשיבות של הכנסת אסטרטגיות טיפול חדשות עם פרופיל טוב יותר של יעילות/בטיחות. אסטרטגיות אלו צריכות להתבסס על מידע אובייקטיבי שהתקבל במחקר קליני. ישנם נתונים מודרניים על תוצאות מחקר קליני של תרופה חדשנית הפעילה דרך הפה עם מנגנון פעולה ייחודי (אנטגוניסט של קולטן thrombopoietin) - אלטרומבופג. הוכח כי אלטרומבופג היא תרופה יעילה ובטוחה מאוד. זה פותח אפשרויות חדשות בניהול חולים עם CIT, כלומר הכללה אפשרית של אלטרומבופג בסטנדרטים הלאומיים של ניהול CIT.

מילות מפתח:טרומבוציטופניה חיסונית כרונית, יעילות קלינית, בטיחות, אלטרומבופג, ריטוקסימאב, כריתת טחול, רפואה מבוססת ראיות.

חדשות מדיצינסקי. - 2014. - N3. - עמ' 11-14.

טרומבוציטופניה חיסונית (אידיופתית) כרונית (ITP) היא מחלה מתווכת חיסונית המאופיינת בהרס מוגבר ופגיעה בייצור של טסיות, המלווה בירידה חולפת או מתמשכת במספר הטסיות מתחת ל-100'10 9/ליטר. כ-50 מקרים חדשים של ITP למיליון אנשים נרשמים מדי שנה באירופה.

ITP שאובחן לאחרונה מובחן, מתמשך (מ-3 עד 12 חודשים) וכרוני, מוגדר כנוכחותו במשך יותר מ-12 חודשים מרגע האבחון. ב-50-60% מהחולים עם ITP, טסיות הדם נקשרות על ידי נוגדנים מסוג אימונוגלובולינים מסוג G (IgG) המזהים אחד מהגליקופרוטאינים הרבים על פני קרום הטסיות. טסיות דם הקשורות לנוגדנים מזוהות על ידי קולטנים על מקרופאגים של רקמות, שם הן עוברות פגוציטוזה כתוצאה מכך. ניתן למצוא לימפוציטים מסוג T ו-B בעלי תגובתיות אוטואנטיגן של טסיות בדם ובטחול ההיקפי של חולים עם ITP, כמו כן הודגם ייצור של נוגדנים עצמיים על ידי תאי הטחול, הדם ומח העצם. מחקרי היסטוריית חיים של טסיות בחולים עם ITP מראים לעתים קרובות יותר ייצור תקין או מופחת של טסיות דם. זה מצביע הן על עיכוב ייצור והן על עלייה בהרס הטסיות. מחקר אחרון בַּמַבחֵנָההראה ירידה בייצור ובהבשלה של מגה-קריוציטים בנוכחות פלזמה של חולי ITP, מה שסביר להניח לטובת דיכוי מגה-קריוציטים המושרה על ידי נוגדנים.

האבחנה של ITP ראשונית נקבעת על ידי אי הכללה. בעת נטילת אנמנזה, יש צורך לשלול זיהום בנגיף הכשל החיסוני האנושי ו/או הפטיטיס C, טרומבוציטופניה תורשתית, פורפורה לאחר עירוי, וכן נטילת תרופות שעלולות לגרום לטרומבוציטופניה משנית. ITP יכול להתפתח בחולים עם זאבת אדמנתית מערכתית, תסמונת אנטי-פוספוליפידים, גידולים בתאי B ובחולים שעברו השתלת תאי גזע המטופואטית אוטולוגית.

ישנן דעות שונות לגבי הצורך בקביעת נוגדנים נגד טסיות. לשיטות ספציפיות לאנטיגן המשמשות לאיתור נוגדנים נגד טסיות יש רגישות של כ-49-66%, סגוליות של 78-92% וערך אבחנתי של 80-83% בהשוואה בין חולים עם ITP לבין אנשים בריאים. ניתוח חיובי ספציפי לאנטיגן מאשר באופן חד משמעי את האבחנה של טרומבוציטופניה חיסונית, אך בדיקה שלילית לא יכולה להיות הפרכה שלה.

מַמָשִׁיבעיות הַשׁבָּחָהתוכניות יַחַסוכו

המטרה הטיפולית העיקרית ב-ITP היא לבצע את האמצעים הטיפוליים המינימליים הדרושים כדי לשמור על רמת טסיות מספיקה כדי לחסל את התסמונת הדימומית (יותר מ-30'10 9 /ליטר) עם מספר קטן של תופעות לוואי. בהנחיות של האגודה האמריקאית להמטולוגיה, ספירת טסיות של 30-50'10 9/l ללא גורמי סיכון אחרים נחשבת מספיקה כדי למנוע סיבוכים חמורים של ITP (דימום תוך מוחי או דימום חמור במערכת העיכול), וספירת טסיות מעל 50'10 9 /l מוגדר כ"בטוח" לביצוע התערבויות פולשניות.

גלוקוקורטיקוסטרואידים (GCS) מומלצים כקו טיפול ראשון על ידי קבוצות מחקר והנחיות קליניות שונות. פרדניזולון 0.5-2 מ"ג/ק"ג ליום הוא המינון ההתחלתי המקובל לחולים עם ITP. לאחר שספירת הטסיות מגיעה ל-50'10 9/l, מומלץ להפחית את המינון למינון היעיל המינימלי המספיק כדי לשמור על רמת הטסיות ברמה של 30-50'10 9/l. מחזור אחד עד ארבעה של דקסמתזון 40 מ"ג ליום למשך 4 ימים הוא משטר הגלוקוקורטיקוסטרואידים המועדף, עם שיעור תגובה של 50-80% בחולים מבוגרים עם ITP שאובחן לאחרונה. על פי קונצנזוס בינלאומי על חקירה וטיפול ב-ITP, פרדניזולון, דקסמתזון או מתילפרדניזולון מקובלים באותה מידה כטיפול קו ראשון. עם עמידות ל-GCS, משך הטיפול לא יעלה על 4 שבועות.

אימונוגלובולין תוך ורידי ואימונוגלובולין נגד Rh (אנטי-D) יעילים בהגדלת ספירת הטסיות, אך לרוב ההשפעה חולפת. תרופות אלו מומלצות כקו טיפול ראשון במצבי חירום.

עבור חולים עם ITP כרוני שלא הגיבו לקורטיקוסטרואידים או שיש להם תופעות לוואי חמורות, כריתת טחול נחשבת לטיפול קו שני. עם זאת, כ-15-20% מהחולים אינם מגיבים לכריתת הטחול, ועוד 15-20% מהנשאלים חוזרים להופעת שבועות, חודשים או שנים לאחר מכן. בנוסף, חולים רבים עם ITP כרוני מסרבים לכריתת טחול עקב סיבוכים אפשריים כגון דימום, זיהום, פקקת וסכנת מוות (0.2-1.0%), וכן דת (עדי יהוה).

קיים ניסיון עולמי עם vincristine, cyclophosphamide, azathioprine, dapsone, cyclosporine A, mycophenolate mofetil ו-rituximab בחולים שאינם עמידים בפני כריתת טחול, חוזרים לאחר כריתת טחול, או שהיו להם התוויות נגד לניתוח. שיעור התגובה ביישום סוגי הטיפול הנ"ל נע בין 20 ל-80%. עם זאת, רוב המחקרים שמעריכים את היעילות של תרופות מדכאות חיסון לא חולקו באקראי, מה שמצביע על כך שבסיס הראיות הקפדני ליעילות ולבטיחות של מרשמים כאלה אינו מספיק. בנוסף, השימוש הממושך בהם עלול להיות מלווה בתופעות לוואי חמורות, בפרט התפתחות של גידולים משניים וסיבוכים זיהומיים.

לפיכך, בניסוי קליני פרוספקטיבי שלב II בחולים עם ITP, השימוש בריטוקסימאב במינון של 375 מ"ג/מ"ר שבועי למשך 4 שבועות איפשר להשיג ספירת טסיות של 50'10 9/ליטר ומעלה באחד. שליש מהחולים. במחקר של N. Cooper et al. השגה של הפוגה מלאה או חלקית יציבה התגלתה בשליש מהחולים, אולם לא נרשמה תקופה ארוכה ללא הישנות. ל- Rituximab אין כרגע התוויה רשומה לטיפול ב-ITP כרוני. לפי Fianchi וחב', rituximab יכול לגרום לדלקת כבד פולמיננטית אצל נשאים של הפטיטיס B, ולכן השימוש בו אסור בחולים עם הפטיטיס B פעיל. בנוסף, יותר מ-50 מקרים של לוקואנצפלופתיה מולטיפוקל מתקדמת הקשורים לשימוש בריטוקסימאב דווחו בחולים עם לימפומה וזאבת אריתמטית מערכתית. לפני שניתן יהיה להמליץ ​​על Rituximab כטיפול סטנדרטי עבור ITP, יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את יעילותו ובטיחותו בפתולוגיה זו.

הבעיות והמגבלות שצוינו לעיל בטיפול בחולים עם ITP הצריכו חיפוש אחר תרופות חדשות בעלות פרופיל טוב יותר של יעילות ובטיחות מוכחת, לרבות אלה המבוססות על גישות פתופיזיולוגיות ותרופתיות חדשות.

על פי תוצאות מחקרים רבים, נצפתה פגיעה בייצור הטסיות בחולים רבים עם ITP. לכן, גירוי של megakaryocytopoiesis על ידי thrombopoietin או חומרים דמויי thrombopoietin עשוי להיות מוצדק פתוגנטית בטיפול ב-ITP. השימוש בטרומבופואטין רקומביננטי הוכיח את האפשרות להגדיל את מספר הטסיות בחולים עם ITP, אך נקשר לייצור של נוגדנים עצמיים המנטרלים את הטרומבופויטין האנדוגני, ובכך מובילים לטרומבוציטופניה חמורה.

בתחילת שנות ה-2000, שני אגוניסטים לקולטן תרומבפואטין (TPO-R), romiplostim (Nplate; Amgen) ו-eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), קיבלו רישיון לטיפול ב-ITP כרוני. על פי המלצות הקונצנזוס הבינלאומי הנ"ל, אגוניסטים לקולטן לטרומבופויטין מיועדים לחולי כריתת טחול חוזרת עם ITP כרוני, אשר עמידים לטיפולים אחרים, או למטופלים מבוגרים ללא טחול בהם ניתנת התווית נגד כריתת טחול.

אלטרומבופג- האגוניסט הראשון לקולטן לטרומבופויטין בעל משקל מולקולרי נמוך בעל משקל נמוך, הרשום בבלארוס. לתרופה זמינות ביולוגית טובה דרך הפה עם ריכוז שיא בפלזמה לאחר 2-6 שעות וזמן מחצית חיים של חיסול של 21-32 שעות. מנגנון הפעולה של אלטרומבופג הוא להגביר את ייצור הטסיות על ידי גרימת שגשוג והתמיינות של אבות מח עצם מהשושלת המגהקריוציטית. יש לו זיקה גבוהה לחלבוני פלזמה אנושיים (>99%). בניגוד לטרומבופואטין מקורי, הנקשר לתחום החוץ-תאי של הקולטן לטרומבופויטין, אלטרומבופג נקשר באופן סלקטיבי לאזור הטרנסממברני של הקולטן ואינו מתחרה עם הטרומבופויטין האנדוגני. התרופה מיועדת לחולי כריתת טחול עם ITP אשר אינם עמידים לטיפולים אחרים (למשל, קורטיקוסטרואידים, אימונוגלובולינים). המינון ההתחלתי המומלץ של אלטרומבופג הוא 50 מ"ג פעם ביום. אם אין עלייה ברמות הטסיות לאחר 2-3 שבועות של מתן, ניתן להעלות את המינון. לאחר הגעה לרמת טסיות יציבה, יש להתאים את המינון לרמה הנמוכה ביותר על מנת לשמור על רמת טסיות של כ-50x10 9/l עם ביטויים דימומיים מינימליים.

קָצָר סקירה כללית גדול קלינית מחקר עַל יישום אלטרומבופאגה בְּ- וכו

היעילות הקלינית של אלטרומבופג ב-ITP כרונית הוערכה במחקר של 6 שבועות, מחקר שלב III של 6 שבועות ו-6 חודשים, מחקר מתמשך נוסף ומחקר על האפשרויות של טיפול לסירוגין ב-ITP.

מטרת המחקר הראשון בן 6 השבועות הייתה לקבוע את המינון היעיל האופטימלי של אלטרומבופג. סך של 118 חולים עם ITP כרוני חולקו באקראי לארבע קבוצות: אלטרומבופג 30 מ"ג, 50 מ"ג, 75 מ"ג או פלצבו מדי יום במשך 6 שבועות. קריטריוני ההכללה של המחקר היו חולים עם ITP למשך 6 חודשים לפחות וספירת טסיות בסיס של פחות מ-30'10 9/ליטר. לחולים אלו הייתה היסטוריה של אי תגובה לטיפול קודם, כולל כריתת טחול, או מחלה שחזרה תוך 3 חודשים מהטיפול הקודם. המטרה העיקרית של רישום אלטרומבופג הייתה להשיג רמת טסיות של יותר מ-50'10 9/ליטר. בממוצע, ביום ה-43, מספר הטסיות בחולים עם מינון של אלטרומבופג 50 ו-75 מ"ג ליום היה 128'10 9/l ו-183'10 9/l, בהתאמה, בקבוצת הפלצבו - 16'10 9 / ליטר. עלייה זו בטסיות הדם בקבוצות האלטרומבופג לוותה בירידה משמעותית בתסמיני הדימום. רמות Thrombopoietin היו בטווח התקין בכל ארבע הקבוצות (54-57 ng/L) ונשארו ללא שינוי במהלך הטיפול באלטרומבופג.

נתונים אלה היוו את הבסיס לתכנון של מחקר שלב III בן 6 שבועות, שבו 114 חולים חולקו אקראית ביחס של 2:1 לאלטרומבופג 50 מ"ג ליום או לפלסבו תוך שימוש בקריטריונים דומים של הכללה. מטופלים רבים יותר בקבוצת האלטרומבופג (n=73) הראו תגובה עם ספירת טסיות הדם הגבוהה מ-50'10 9/l ליום בהשוואה לקבוצת הפלצבו (n=37) (59% לעומת 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

בשני המחקרים שנמשכו 6 שבועות, נצפתה תגובה דומה לטיפול באלטרומבופג ללא קשר להיסטוריה של כריתת טחול, טיפול נלווה ב-ITP ורמות טסיות דם נמוכות מ-15x10 9/l. בחולים שהגיבו לטיפול, מספר הטסיות החל לעלות לאחר השבוע הראשון למתן והגיע למקסימום לאחר השבוע השני.

RAISE, מחקר שלב III, כפול סמיות, אקראי, מבוקר פלצבו, בן 6 חודשים, העריך את הבטיחות והיעילות של שימוש ארוך טווח באלטרומבופג בחולים עם ITP. סך של 197 חולים חולקו אקראית ביחס של 2:1 לאלטרומבופג 50 מ"ג ליום (n=135) או פלצבו (n=62). כ-80% מהמטופלים בקבוצות הפלצבו וה-eltrombopag קיבלו לפחות שני טיפולים קודמים, ולמעלה מ-50% בכל קבוצה היו שלושה טיפולים קודמים או יותר. כתוצאה מהמחקר, למטופלים שטופלו באלטרומבופג היה סיכוי גבוה פי 8 להשיג רמות טסיות בין 50 ל-400'10 9/ליטר בהשוואה לחולים בקבוצת הפלצבו (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

מטרת ה-EXTEND, מחקר רב-מרכזי, מתמשך, פתוח, הייתה להעריך את הבטיחות והסבילות לטווח ארוך של אלטרומבופג בהתבסס על בדיקות מעבדה קליניות ושכיחות תופעות הלוואי. זמין ניתוח נתונים מ-299 חולים שטופלו באלטרומבופג עד 3 שנים. תדירות השגת רמת טסיות דם של 50'10 9/ליטר או יותר בקרב חולים כריתת טחול וללא כריתת טחול הייתה 80% ו-88%, בהתאמה. השפעה זו נותרה יציבה עם שימוש ארוך טווח באלטרומבופג, מה שאפשר לחלק מהמטופלים (69 מתוך 100 שקיבלו טיפול נוסף) לעשות ניסיון לבטל או להפחית את מינוני התרופות הנלוות, מה שהתברר כמוצלח ב-65% מהמטופלים. מקרים. תדירות תסמיני הדימום, שהייתה 56% בכניסה למחקר, ירדה ל-20% לאחר שנתיים של טיפול ול-11% לאחר 3 שנות טיפול.

ניסוי ה-REPEAT הלא-השוואתי שהעריך אלטרומבופג לסירוגין כלל מטופלים עם ITP כרוני שעבר טיפול מוקדם וספירת טסיות בסיס של 20-50'10 9/ליטר (n=66). המטופלים קיבלו 3 מחזורים של אלטרומבופג במינון של 50 מ"ג ליום למשך עד 6 שבועות עם הפסקות בטיפול של עד 4 שבועות. תגובה לטיפול הוגדרה כהשגת רמת טסיות הדם הגבוהה מ-50×10 9/ליטר. חולים שלא הגיבו לטיפול במחזור הראשון לא נכללו במחקר. נקודת הסיום של המחקר הייתה לקבוע את קיומו של דפוס – שמירה על יחס המטופלים שהגיבו במחזור 1 וגם הגיבו במחזור 2 או 3. סך של 80% מהמטופלים הגיבו במחזור 1 והורשו להמשיך במחקר, 87% מהמשיבים ממחזור 1 הגיבו גם במחזור 2 או 3. ספירת הטסיות הממוצעת נשארה מעל 70'10 9/ליטר לאחר נטילת יום 8 אלטרומבופג בכל שלושת המחזורים.

במחקר של G. Cheng וחב', ל-13 מתוך 301 מטופלים (4.5%) הייתה הפוגה ארוכת טווח (ממוצע של 50 שבועות) ללא טיפול נוסף ב-ITP לאחר הפסקת הטיפול ב-eltrombopag.

סקירה כלליתאפשרי מבחינה קליניתמשמעותי תופעות לוואיאפקטיםאלטרומבופאגה

לכ-10% מהחולים שטופלו באלטרומבופג במחקרים שנותחו לעיל, הייתה עלייה של פי שלושה ב-ALT בהשוואה לגבול העליון של הנורמה, בהשוואה ל-3% בקבוצת הפלצבו (p>0.05). בחולים אלו, רמות ALT מוגברות חזרו למצב נורמלי בזמן נטילת אלטרומבופג או זמן קצר לאחר הפסקת התרופה. במחקר EXTEND, צוינו אפיזודות של בילירובין מוגבר על חשבון החלק העקיף, שאינו מעיד על נזק חמור לכבד.

לפיכך, אין כיום עדויות קליניות לכך ש-eltrombopag במינון המומלץ עלול לגרום לנזק בלתי הפיך לכבד. עם זאת, יש לבצע בדיקות תפקודי כבד באופן קבוע, ובנוכחות עלייה מתקדמת של אמינוטרנספראזות בסרום, יש להפסיק את התרופה.

במחקר RAISE, שלושה חולים (2%) שטופלו באלטרומבופג פיתחו אירועים תרומבואמבוליים הקשורים לטיפול. לכל שלושת החולים היו גורמי סיכון להתפתחות פקקת ורידים ומספר הטסיות במהלך אירועים פקקת היה פחות מ-50×10 9/ליטר. במחקר EXTEND, 16 חולים (5%) פיתחו 20 אירועים תרומבואמבוליים מאושרים; פקקת ורידים עמוקים (n=9) ופקקת מוחית (n=5) היו השכיחות ביותר. לכל 16 החולים היה לפחות גורם סיכון אחד לפקקת, כגון יתר לחץ דם, עישון או השמנת יתר. השכיחות של אירועים תרומבואמבוליים בחולים שטופלו באלטרומבופג במחקר EXTEND הייתה דומה לזו באוכלוסיית חולי ITP.

לפיכך, נתונים ממחקרים עולמיים אינם מאפשרים לנו להסיק שקיימת עלייה משמעותית בסיכון לסיבוכים טרומבואמבוליים בשימוש באלטרומבופג. עם זאת, בחולים עם גורמי סיכון ידועים לפקקת, יש להשתמש באלטרומבופג בזהירות, תוך מעקב קפדני אחר ספירת הטסיות והשגת רמת טסיות מינימלית המספיקה לעצירת התסמונת הדימומית.

ישנם שיקולים תיאורטיים לגבי האפשרות להגביר את הסיכון לשקיעה של סיבי רטיקולין במח העצם בעת נטילת אגוניסטים לקולטן לטרומבופויטין. מחקר EXTEND ניתח 147 דגימות מח עצם מיותר מ-100 חולים בטיפול ארוך טווח באלטרומבופג. עדויות משכנעות להתפתחות או התקדמות של פיברוזיס לא זוהו.

סיכום

על פי מחקרים עולמיים שמעריכים טיפולים שונים בחולים עם ITP כרוני, רק לשתי שיטות יעילות מוכחת גבוהה: כריתת טחול וטיפול שמרני עם אגוניסטים לקולטן לטרומבופויטין. עם זאת, הסיכון לניתוח, סיבוכים לאחר הניתוח והסיכון לזיהום לכל החיים מגבילים את השימוש בכריתת הטחול. לפיכך, eltrombopag, הנציג הראשון של אגוניסטים לקולטן לטרומבופויטין הרשומים ברפובליקה של בלארוס ומומלץ לטיפול ב-ITP כרוני בחולים עם תגובה לא מספקת לטיפול קודם, פותח אפשרויות חדשות לטיפול בקבוצת חולים מורכבת זו, בהתבסס על נתונים קפדניים של רפואה מבוססת ראיות.

היתרונות העיקריים של טיפול שמרני עם אלטרומבופג הם יעילות קלינית מובהקת (עד 80%) ובטיחות גבוהה, כולל היעדר השפעות מדכאות חיסוניות או ממאירות, שאושרו במחקרים אקראיים מבוקרים באיכות גבוהה. בנוסף, יתרונות חשובים של אסטרטגיה חדשה זו לטיפול ב-ITP הם האפשרות של מתן פומי פעם ביום, עלייה או ירידה במינון בדרגה כאשר יש צורך קליני, ואין עדות לירידה ביעילות בשימוש ארוך טווח. עם זאת, לאור העלות הגבוהה של גישה תרופתית חדשה זו, המומחים המובילים בעולם לשיקולים פרמקו-כלכליים ממליצים על גישה אינדיבידואלית לניהול חולים עם ITP, המבוססת על הערכה יסודית של המצב הקליני וצרכי ​​המטופל, תוך התחשבות במחקרים המדעיים העדכניים ביותר. נתונים ובחינה של כל אפשרויות הטיפול המודרניות, כולל אגוניסטים, קולטני thrombopoietin.

בהקשר זה, ברצוננו להפנות את תשומת לב המומחים לעובדה שברוב החולים המגיבים לטיפול באלטרומבופג, ספירת הטסיות מתחילה לעלות לאחר השבוע הראשון לטיפול ומגיעה לשיא בשבוע השני, כלומר. אסטרטגיה זו אינה אמצעי למתן טיפול חירום וטיפול חירום. במקביל, ניתן להשתמש באלטרומבופג כדי לגרום להפוגה בהכנה של חולים עם ITP כרוני שבועיים לפני ההתערבות הכירורגית המתוכננת.

המידע המדעי המודרני המוצג מאפשר קבלת החלטות מושכלות לגבי הכללת התרופה החדשנית אלטרומבופג (Revolade) בסטנדרטים הלאומיים לניטור וטיפול ב-ITP, עם עדכון שלהם לאחר מכן כאשר נתונים חדשים יהיו זמינים.

L I T E R A T U R A

1. צ'נג ג'י.// ת'ר. עו"ד המטול. - 2012. - כרך 3 (3). - עמ' 155-164.

2. פרדריקסן ה., שמידט ק. // דם. -1999. - כרך 94. - עמ' 909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // דם. - 2008. - כרך 113. - P.2386-2393.

4.מקמילן ר.// סמינר. המטול. - 2000. - כרך 37. - עמ' 239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. להשקיע. - 1998. - כרך 102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - כרך 168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L.ייצור נוגדנים נגד טסיות על ידי הטחול ומח העצם ב-Immune thrombocytopenic purpura / Immunoaspects of the Spleen, ed. J. R. Battisto, J. W. Strainlein. - אמסטרדם: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. et al. // דם. - 1985. - כרך 65. - עמ' 584-588.

9. מקמילן ר., וואנג ל., תומר א. et al. // דם. - 2004. - כרך 103. - עמ' 1364-1369.

10. ניילון A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // בר. J. Haematol. - 2003. - כרך 122. - עמ' 966-974.

11.דרכמן ג'יי.ג.// דם. - 2004. - כרך 103. - עמ' 390-398.

12. ברייטון T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // דם. - 1996. - כרך 88. - עמ' 194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // בר. J. Haematol. - 1999. - כרך 104. - עמ' 442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // ג'יי תומבוס. המוסטות. - 2003. - כרך 1. - עמ' 485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // דם. - 2010. - כרך 115 (2). - עמ' 168-186.

16. ג'ורג' ג'יי.נ.// clev. קלינ. J. Med. - 2004. - כרך 71 (4). - עמ' 277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - כרך 346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - כרך 349. - עמ' 831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // דם. - 2007. - כרך 109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol. - 2003. - כרך 74. - עמ' 161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.// Am. י. המטול. - 2008. - כרך 83. - עמ' 122-125.

22.שוורץ J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. י. המטול. - 2003. - כרך 72. - עמ' 94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N.. // דם. - 2004. - כרך 104. - P.2623-2634.

24. הרןá ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // בר. J. Haematol. - 1995. - כרך 90. - עמ' 473-475.

25.Reiner A., ​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// דם. - 1995. - כרך 85. - עמ' 351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van't Veer M.B.. // בר. J. Haematol. - 2001. - כרך 114. - עמ' 121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. - 2004. - כרך. 116.-P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C. et al. // יורו. J. Haematol. - 2005. - כרך 75. - עמ' 60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// דם. - 2007. - כרך 110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// דם. - 2008. - כרך 112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // בר. J. Haematol. - 2004. - כרך 124. - עמ' 511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.// אן. המטול. - 2007. - כרך 86. - עמ' 225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// דם. - 2009. - כרך 113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., Van der Want J.J. et al. // דם. - 2004. - כרך 103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // דם. - 2002. - כרך 100. - עמ' 728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M. et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - כרך 43. - P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. et al. // דם. - 2001. - כרך. 98.-P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// דם. - 2002. - כרך 99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// מרפאה. פרמקול. ת'ר. - 2004. - כרך 76. - עמ' 628-638.

40. אריקסון-מילר C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Exp. המטול. - 2005. - כרך 33. - עמ' 85-93.

41. פרומקטה (טבליות אלטרומבופג): מידע על מרשם אמריקאי. זמין בhttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - כרך 357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., שמסי T. et al. // The Lancet. - 2009. - כרך 373. - עמ' 641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// The Lancet. - 2011. - כרך 377. - עמ' 393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // דם. - 2013. - כרך 121. - עמ' 537-545.

46. בוסל ג', פסילה ב', סאלח מ.. et al. // דם. - 2008. - כרך 112. - עמ' 1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - כרך 96 (מוסף 2). - עמ' 331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - כרך 95. - עמ' 1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C. // Am. ג'יי קלין. פאתול. -2002. - כרך 117. - עמ' 844-850.

חדשות רפואיות. - 2014. - מס' 3. - ש' יא-י"ד.

תשומת הלב!המאמר מופנה לרופאים מומחים. הדפסה מחדש של מאמר זה או קטעיו באינטרנט ללא היפר קישור למקור המקורי נחשבת להפרת זכויות יוצרים.