1. Укажите энтеральный путь введения лекарств:

1. внутримышечный

2. подкожный

3. ингаляционный

4. внутрь

5. субарахноидальный

2. Что характерно для введения лекарственных веществ через рот?

1. быстрое развитие эффекта

2. возможность использования в бессознательном состоянии

3. возможность применения лекарств, разрушающихся в ЖКТ

4. скорость поступления лекарств в общий кровоток непостоянна

5. необходимость стерилизации вводимых лекарств

3. Укажите основной механизм всасывания лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте:

1. облегченная диффузия

2. пассивная диффузия

3. активный транспорт

4. пиноцитоз

5. фильтрация

4. Укажите из какой лекарственной формы при приеме внутрь лекарственное вещество всасывается быстрее?

1. раствор

2. суспензия

3. таблетки

4. капсулы

5. Какие особенности детского организма следует учитывать при дозировании лекарств у детей?

1. более быстрое всасывание лекарств, чем у взрослых

2. проницаемость гистогематических барьеров, в том числе и ГЭБ, выше чем у взрослых

3. активность микросомальных ферментов печени ниже, чем у взрослых

4. более низкая скорость клубочковой фильтрации, чем у взрослых

6. Какое явление может иметь место при повторных введениях лекарств?

1. привыкание

2. идиосинкразия

3. суммирование

4. потенцирование

5. синергизм

7. Как называется накопление лекарственного вещества в организме при повторных его введениях?

1. идиосинкразия

2. сенсибилизация

3. суммирование

4. материальная кумуляция

5. функциональная кумуляция

8. Какое явление может иметь место при комбинированном применении лекарств?

1. идиосинкразия

2. функциональная кумуляция

3. привыкание

4. материальная кумуляция

5. синергизм

9. Какое из следующих утверждений верно по отношению к лекарству, которое элиминируется в соответствии с кинетикой первого порядка?

1. период полувыведения лекарства пропорционален его концентрации в плазме

2. скорость элиминации лекарства пропорциональна его концентрации в плазме

3. количество лекарства, которое элиминируется за единицу времени является постоянной величиной

4. элиминация данного лекарства происходит за счет лимитированных по скорости ферментативных реакций, которые протекают на своей максимальной скорости

5. график зависимости концентрации лекарства от времени в полулогарифмических координатах является изогнутой линией

10. К какому типу относится действие лекарственных средств, восстанавливающих до нормы деятельность ЦНС при заболеваниях, сопровождающихся психическим и двигательным возбуждением?

1. тонизирующее

2. стимулирующее

3. седативное

4. угнетающее

5. парализующее

11. Наличие какой генетически обусловленной энзимопатии может привести к гемолитической желтухе при введении в организм лекарственных веществ, обладающих высоким окислительным потенциалом (хинин и другие):

1. дефицит фермента глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы

2. дефицит метгемоглобинредуктазы

3. дефицит уридин-дифосфат-глюкуронил трансферазы

4. дефицит N-ацетилтрансферазы

5. дефицит псевдохолинэстеразы

12. Отметьте пример фармацевтической несовместимости лекарств при их комбинированном применении:

1. кальция хлорид образует в желудке нерастворимые комплексы с тетрациклинами, что затрудняет их всасывание

2. при совместном хранении амидопирин (порошок) и ацетилсалициловой кислоты (порошок) происходит отсыревание смеси, образование неактивного амидопирина салицилата

3. a-адреноблокатор фентоламин «извращает» влияние a-адреномиметика эпинефрина (адреналина) на артериальное давление

4. бендазол (дибазол), прямо угнетающий миофибриллы сосудов, уменьшает сосудосуживающий эффект фенилэфрина (мезатона), стимулирующего a-адренорецепторы стенки сосудов

5. фуросемид укорачивает и ослабляет действие многих лекарственных веществ, способствуя их экскреции

13. Отметьте пример фармацевтической несовместимости:

1. фуросемид укорачивает и ослабляет действие многих лекарств, способствуя их экскреции

2. фенобарбитал ослабляет действие этилбискумацетата (неодикумарина), индуцируя микросомальные ферменты печени

3. атропин ослабляет действие М-холиномиметика пилокарпина на гладкие мышцы, блокируя М-холинорецепторы

4. папаверина гидрохлорид при смешивании с растворами препаратов наперстянки образует осадок

5. неомицин усиливает ототоксическое действие стрептомицина за счет накопления их в перилимфе

14. Под понятием тахифилаксия подразумевают:

1. накопление лекарственного вещества в организме

2. усиление действия одного лекарственного вещества под влиянием другого

3. ослабление действия одного лекарственного вещества под влиянием другого

4. быстрое уменьшение эффекта при повторном введении лекарственных веществ

5. лекарственную зависимость

15. Ослабление действия одного лекарственного вещества под влиянием другого называется:

1. антагонизм

2. идиосинкразия

3. кумуляция

4. синергизм

5. привыкание

16. Усиление действия одного лекарственного вещества под влиянием другого называется:

1. антагонизм

2. идиосинкразия

3. кумуляция

4. синергизм

5. привыкание

17. Отметьте пример фармакодинамической несовместимости лекарств при их комбинированном применении:

1. папаверина гидрохлорид при смешивании в одном шприце с препаратами наперстянки образует осадок

2. фуросемид укорачивает и ослабляет действие многих лекарств, способствуя их экскреции

3. железа сульфат образует нерастворимые комплексы с тетрациклинами, что затрудняет их всасывание

4. фенобарбитал ослабляет действие этилбискумацетата (неодикумарина), индуцируя микросомальные ферменты печени

5. атропин ослабляет влияние М-холиномиметика пилокарпина на гладкие мышцы, блокируя М-холинорецепторы

18. Каким термином обозначается действие лекарств во время беременности, которое приводит к врожденным уродствам?

1. мутагенное

2. канцерогенное

3. тератогенное

4. эмбриотоксическое

5. фетотоксическое

19. После введения 100 мг лекарственного средства, его стационарная концентрация в плазме крови составила 10 мг/л. Объем распределения данного лекарства:

1. 10 литров

2. 0,1 литра

3. 90 литров

4. 110 литров

5. 1000 литров

20. Сколько лекарственного средства останется в крови при однократной инфузии, после того как пройдет 2 периода полувыведения этого лекарственного средства:

21. При непрерывной внутривенной инфузии для достижения стационарной концентрации лекарства в крови требуется промежуток времени, который составляет приблизительно:

1. 4 периода полувыведения данного лекарства

2. 3 периода полувыведения данного лекарства

3. 2 периода полувыведения данного лекарства

4. 1 периода полувыведения данного лекарства

5. удвоенное время инфузии данного лекарства

22. Стационарная концентрация лекарства в крови составляет 10 мг/л, период полувыведения этого лекарства – 2 часа. Через какой промежуток времени, после прекращения введения лекарства его концентрация в крови составит 1,25 мг/л?

1. через 1 час

2. через 2 часа

3. через 3 часа

4. через 4 часа

5. через 6 часов

23. Какое из следующих утверждений истинное:

1. лекарства, которые вводят внутривенно, подвергаются метаболизму первого прохождения

2. недостатком ингаляционного пути введения является очень медленная абсорбция

3. пассивная диффузия требует наличия специальных белков переносчиков и характеризуется насыщаемой кинетикой

4. биодоступность лекарственных средств, вводимых внутривенно составляет 100%

5. чрезвычайно большое значение объема распределения показывает, что данное лекарственное средство быстро метаболизируется

24. Конъюгация лекарственных средств с глюкуроновой кислотой:

1. снижает гидрофильность этих средств

2. обычно приводит к инактивации этих средств

3. является примером реакций I фазы метаболизма лекарств

4. является ведущим путем метаболизма у новорожденных

5. катализируется ситемой цитохромов Р 450

25. Все следующие утверждения верные, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ:

1. ацетилсалициловая кислота (рК а =3,5) при рН=2,5 на 90% находится в неионизированном состоянии

2. слабое основание прометазин (рК а =9,1) в большей мере ионизировано при рН=7,4, чем при рН=2,0

3. абсорбция слабых оснований из кишечника протекает быстрее, чем из желудка

4. увеличение кислотности мочи ускоряет выведение слабого основания с рК а =8,0

5. неионизированные молекулы проникают через мембраны клеток лучше, чем ионизированные, заряженные молекулы

26. Какое из следующих утверждений является правильным?

1. слабые основания быстро и полностью абсорбируются через эпителиальные клетки желудка

2. одновременное пероральное назначение с атропином другого лекарства ускоряет абсорбцию этого лекарства

3. лекарственное средство с большим объемом распределения можно быстро удалить из организма при помощи гемодиализа

4. шоковые состояния могут вызвать замедление абсорбции лекарственного препарата

5. если объем распределения лекарства невелик, то большая его часть располагается во внесосудистом компартменте организма

27. Что характеризует такой показатель фармакокинетики как период полувыведения?

1. скорость всасывания лекарственных веществ в ЖКТ

2. характер и скорость распределения в тканях

3. скорость биотрансформации

4. скорость элиминирования из организма

5. степень связывания с белками крови

28. Окончание действия лекарственного средства подразумевает, что …

1. лекарство должно быть выведено из организма, чтобы его действие прекратилось

2. метаболизм лекарства всегда приводит к повышению его растворимости в воде

3. метаболизм лекарства всегда лишает его фармакологической активности

4. печеночный метаболизм и почечная экскреция - два важнейших механизма, которые вовлечены в этот процесс

5. распределение лекарства во внесосудистом пространстве обеспечивает прекращение его действия

29. Все из приведенных ниже утверждений, относящихся к путям введения лекарств, является правильными, КРОМЕ:

1. уровень концентрации вещества в крови часто повышается быстрее при его внутримышечном введении, чем при назначении внутрь

2. эффект первого прохождения является результатом метаболизма лекарства после его введения, но перед поступлением его в системный кровоток

3. назначение антиастматических средств в виде ингаляций аэрозолей обычно связано с большим количеством нежелательных эффектов, чем их прием внутрь

4. биодоступность большинства лекарств меньше при их ректальном введении в форме суппозиториев, чем при внутривенном введении

5. поступление лекарств в организм из трансдермальных пленок часто замедлено и связано с меньшим метаболизмом при первичном прохождении, чем при приеме этих лекарств внутрь

30. Все из перечисленного относится к механизмам переноса лекарств, КРОМЕ:

1. водная диффузия.

2. водный гидролиз.

3. липидная диффузия.

4. пиноцитоз и эндоцитоз.

5. специализированный транспорт с участием переносчиков.

31. Что характерно для ректального способа введения?

1. быстрое развитие эффекта

2. возможность попадания лекарственных веществ в общий кровоток, минуя печень

4. возможность введения только суппозиториев

5. необходимость соблюдения определенной диеты

32. Что характерно для сублингвального способа введения?

2. возможность введения раздражающих веществ

3. необходимость стерилизации вводимых лекарств

4. возможность попадания лекарственных веществ в общий кровоток, минуя печень

5. возможность использования в бессознательном состоянии

33. Что характерно для ингаляционного способа введения?

1. медленное развитие эффекта

2. быстрое развитие эффекта

3. возможность введения раздражающих веществ

5. возможность введения газов

34. Укажите парэнтеральный путь введения:

1. внутрь

2. сублингвально

3. ректальный

4. ингаляционный

5. с помощью зонда в желудок

35. Что характеризует такой показатель фармакокинетики как биодоступность?

1. полноту и скорость поступления лекарственного вещества в общий кровоток

2. характер распределения

3. интенсивность метаболизма

4. скорость элиминирования

5. степень связывания белками крови

36. Что характеризует такой показатель фармакокинетики как клиренс?

1. скорость всасывания

2. полноту всасывания

3. характер распределения

5. скорость элиминирования лекарства из организма

37. Укажите основной путь выведения лекарств из организма:

1. почками с мочой

2. печенью с желчью

3. легкими с выдыхаемым воздухом

4. потовыми железами с потом

5. молочными железами с молоком

38. Повышение активности микросомальных ферментов печени чаще всего приводит к:

1. ускорению инактивации лекарства

2. замедлению инактивации лекарства

3. увеличению токсичности лекарства

4. усилению основного действия лекарства

5. увеличению числа побочных эффектов

39. Укажите основной путь введения в организм газов и летучих жидкостей:

1. внутрь

2. внутримышечно

3. внутривенно

4. ингаляционно

5. субарахноидально

40. С целью местного воздействия на кожу и слизистые оболочки наносят следующие лекарственные формы:

1. порошки

4. эмульсии

5. все перечисленное выше верно

41. Наиболее быстро фармакологический эффект развивается при введении лекарств:

1. подкожно

2. внутримышечно

3. внутривенно

4. внутрь

5. сублингвально

42. Что характерно для введения лекарств в виде иньекций?

1. более быстрое развитие эффекта, чем при приеме внутрь

2. возможность применения лекарств, разрушающихся в ЖКТ

3. возможность использования у больных, находящихся в бессознательном состоянии

4. необходимость стерилизации вводимых лекарств

5. все перечисленное выше верно

43. Укажите блокатор фермента, блокирующего образование ангиотензина II:

1. эноксапарин

2. каптоприл

3. прозерин

5. протамина сульфат

Всасывание лекарственного вещества.

Всасывание (от лат. аbsorbeo - всасываю) (абсорбция) есть преодоление барьеров, разделяющих место введения лекарства и кровяное русло. Полнота всасывания зависит от разных факторов: лекарственной формы, степени измельченности, рН среды, активности ферментов, растворимости, наличия пищи в пищеварительном тракте и др. Проникновение в кровь является обязательным условием успешной фармакотерапии для большинства ЛС резорбтивного действия.

Для каждого лекарственного вещества определяется специальный показатель - биодоступность. Она выражается в процентах и характеризует скорость и степень всасывания ЛС с места введения в системный кровоток и накопление в крови в терапевтической концентрации. Определение биодоступности - обязательный процесс при разработке и испытаниях новых ЛС. На биодоступность влияют количество лекарственного вещества, вывобождающегося из таблетки, разрушение веществ в желудочно-кишечном тракте, нарушение всасывания за счет высокой перистальтики, связывание лекарственных веществ с различными сорбентами, в результате чего они перестают всасываться.

Некоторые вещества имеют весьма низкую биодоступность (10-20%), несмотря на то, что хорошо всасывается в ЖКТ. Это связано с высокой степенью их метаболизма в печени. Чем выше биодоступность, тем ценнее ЛС системного действия.

Проникновение лекарственного вещества в клетки и ткани организма сопряжено с переносом его в жидких средах и поступлением из крови через различные клеточные барьеры. В транспорте веществ через биологические мембраны участвует несколько физико-химических и физиологических механизмов, основными из которых являются диффузия и фильтрация.

Распределение лекарственных веществ в организме, депонирование.

После попадания лекарственного вещества в кровь, оно разносится по всему организму и распределяется в соответствии со своими физико-химическими и биологическими свойствами. Равномерность или неравномерность распределения определяется чувствительностью органов и тканей к веществам, а также их неспособностью проникать через биологические барьеры: гематоэнцефалический (препятствует проникновению вещества из крови в ЦНС), гематоофтальмологический (препятствует проникновению веществ из крови в ткани глаза), плацентарный (препятствует проникновению веществ из организма матери в организм плода). Особыми барьерами являются кожа и клеточные мембраны.

Рис.1 Зависимость распределения лекарственного вещества от физико-химических свойств

Стенка кровеносного сосуда имеет характер пористой мембраны. Гидрофильные соединения проникают внутрь сосуда через поры мембраны благодаря фильтрации, а липофильные - непосредственно через структуры мембраны путем простой диффузии. Затем из сосудов вещество проникает в интерстициальную (межклеточную) жидкость, окружающую сосуды. Из них липофильные вещества легко проникают внутрь близлежащих клеток, а гидрофильные имеют внеклеточное расположение. (Рис.1)

В процессе распределения в организме часть лекарственного вещества может накапливаться (депонироваться) в органах и тканях. Многие вещества соединяются с белками плазмы крови. В таком состоянии они неактивны и плохо проникают в другие органы и ткани. Но из этих связей или «депо» постепенно высвобождается часть активного лекарственного вещества, которое оказывает фармакологическое действие. Это обеспечивает пролонгирование действия ЛС.

Метаболизм лекарственных веществ.

Органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации). Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация - превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация - биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок. (Рис.2)

Рис. 2 Пути биотрансформации ЛС в организме

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения - фармакологически активные метаболиты. В этом случае речь идет о «пролекарстве».

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальным ферментам печени, поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени. При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).

Выделение лекарственных веществ из организма (экскреция).

Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Гидрофильные (растворимые в воде) вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (Рис.3).

Многие липофильные (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Таким образом, лекарственное средство долго задерживается в организме.

Этот циклический процесс носит название кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатический кумуляции) - дигитоксин, дифенин. Это необходимо учитывать при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень и больным с заболеванием печени.

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. - eliminare - изгонять).

Константа скорости экскреции - скорость выведения ЛС с мочой и другими путями.

Общий клиренс (от англ. сlearance - очистка) ЛС - объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и доугими путями.

Период полувыведения (Т0,5) - время, в течение которого концентрация ЛС в плазме уменьшается наполовину от ее начальной величины.

Этот показатель отражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества. Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы ЛС через одинаковые временные интервалы, в среднем через 4-5 Т0,5 в плазме крови создается его равновесная концентрация (см. ниже). Поэтому через этот период чаще всего оценивается эффективность лечения.

Чем короче Т0,5, тем быстрее наступает и прекращается лечебное действие ЛС, тем более выражены колебания его равновесной концентрации. Поэтому для уменьшения резких колебаний равновесной концентрации при длительной терапии используют ретардные формы ЛС.

После того, как лекарственное средство попадает в большой круг кровообращения, оно распределяется в ткани организма. Распределение обычно происходит неравномерно из-за различий гемоперфузии, связывания с тканями (например, с различным содержанием жира), местного pH и проницаемости клеточных мембран.

Скорость проникновения лекарственного средства в ткань зависит от скорости кровотока в ткани, размера ткани и особенностей распределения между кровью и тканью. Баланс распределения (когда скорости проникновения и элиминации из ткани совпадают) между кровью и тканью быстрее достигается в областях с богатой васкуляризацией, если диффузия через клеточную мембрану не является сдерживающим фактором, ограничивающим скорость. После достижения равновесия концентрации лекарственного средства в ткани и внеклеточных жидкостях пропорциональны концентрации в плазме крови. Метаболизм и элиминация происходят одновременно с распределением, делая процесс динамичным и сложным.

Для интерстициальных жидкостей большинства тканей скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, перфузией. Для плохо перфузируемых тканей (например, мышечной, жировой) характерно очень медленное распределение, особенно если ткань обладает высоким аффинитетом в отношении лекарственного средства.

Объем распределения

Кажущийся объем распределения - это предположительный объем жидкости, в котором распределяется общее количество введенного лекарственного средства для создания концентрации, соответствующей таковой в плазме крови. Например, если вводится 1000 мг лекарственного средства, а концентрация в плазме крови соответствует 10 мг/л, то 1000 мг распределяется в 100 л (доза/ объем=концентрация; 1000мг/ л=10 мг/л; отсюда: =1000 мг/10 мг/л=100 л). Объем распределения не имеет никакого отношения к объему тела или содержанию в нем жидкости, а, скорее, зависит от распределения лекарственного средства в организме. Для препаратов, легко проникающих через тканевые барьеры, в системе кровообращения остается относительно малая доза и, таким образом, концентрация в плазме крови будет низкой, а объем распределения - высоким. Лекарственные средства, которые преимущественно остаются в системе кровообращения, зачастую имеют низкий объем распределения. Объем распределения характеризует концентрацию в плазме крови, но дает мало информации о специфическом способе распределения. Каждое лекарственное средство уникально по распределению в организме. Некоторые попадают преимущественно в жиры, другие остаются во внеклеточной жидкости, третьи - распределяются в ткани.

Многие имеющие кислую реакцию лекарственные средства (например, варфарин, салициловая кислота) хорошо связываются с белками и, таким образом, имеют невысокий кажущийся объем распределения. Многие основания (например, амфетамин, петидин), напротив, в большой степени поглощаются тканями и, таким образом, имеют кажущийся объем распределения больше, чем объем всего организма.

Связывание

То, как лекарственное средство распределяется в ткани, зависит от его связывания с белками плазмы крови и тканей. В кровотоке лекарственные средства частично переносятся в растворе как свободная (несвязанная) фракция, а частично - как связанная фракция (например, с белками плазмы крови или клетками крови). Из многочисленных белков плазмы крови, которые могут взаимодействовать с лекарственным средством, наиболее важными являются альбумин, кислый гликопротеин и липопротеины. Препараты, растворы которых имеют кислую реакцию, обычно более интенсивно связываются с альбумином. Основания, напротив, - с кислым гликопротеином и/или липопротеинами.

Только несвязанное лекарственное средство способно к пассивной диффузии в экстраваскулярные пространства или ткани, где совершается его фармакологическое действие. Поэтому концентрация несвязанного лекарственного средства в большом круге кровообращения обычно определяет концентрацию его в месте реализации эффекта и, таким образом, выраженность последнего.

При высоких концентрациях количество связанного лекарственного средства достигает максимума, определяемого количеством доступных мест для связывания. Насыщение участков связывания - основа эффекта вытеснения при взаимодействии лекарственных средств.

Лекарственные средства способны связываться с различными веществами, не только с белками. Связывание обычно происходит, когда лекарственное средство взаимодействует с макромолекулой в жидкой среде, но может также произойти, когда оно проникает в жировую ткань организма. Так как жир слабо перфузируется, время достижения равновесного состояния обычно длительное, особенно если препарат является высоколипофильным.

Накопление лекарственных средств в тканях или участках тела может продлить их эффект, так как ткани высвобождают накопленный препарат по мере того, как снижается концентрация его в плазме крови. Например, тиопентал обладает значительной растворимостью в жирах, быстро проникает в головной мозг после однократной внутривенной инъекции и характеризуется развитием выраженного и быстрого анестезирующего эффекта; затем действие его прекращается в течение нескольких минут по мере того, как он перераспределяется в медленно перфузируемую жировую ткань. После этого тиопентал медленно высвобождается из жировой ткани, поддерживая субанестетические концентрации в плазме крови. Однако при повторном введении эти концентрации могут стать значительными, приводя к тому, что препарат в большом количестве накопится в жировой ткани. Таким образом, данный процесс сначала сокращает действие лекарственного средства, но затем продлевает его.

Некоторые лекарственные средства накапливаются в клетках вследствие связывания с белками, фосфолипидами или нуклеиновыми кислотами. Например, концентрация хлорохина в лейкоцитах и гепатоцитах может быть в тысячу раз выше, чем в плазме крови. Лекарственное средство в клетках находится в равновесии с его концентрацией в плазме крови и переходит туда по мере элиминации плазменной фракции из организма.

Гематоэнцефалический барьер

Лекарственные средства достигают ЦНС по капиллярам мозга и спинномозговой жидкости. Хотя головной мозг получает примерно шестую сердечного выброса, распределение препаратов в ткань головного мозга ограничено, поскольку проницаемость головного мозга отличается от таковой других тканей. Некоторые жирорастворимые лекарственные средства (например, тиопентал) легко проникают в головной мозг, однако этого нельзя сказать о полярных соединениях. Причиной тому является гематоэнцефалический барьер, который состоит из эндотелия капилляров головного мозга и астроцитарно-глиальной оболочки. Эндотелиальные клетки капилляров головного мозга, которые, видимо, более тесно соединены друг с другом, чем клетки большинства капилляров, замедляют диффузию водорастворимых лекарственных средств. Астроцитарно-глиальная оболочка состоит из слоя глиальных клеток соединительной ткани (астроцитов), расположенных вблизи базальной мембраны эндотелия капилляров. С возрастом гематоэнцефалический барьер может стать менее эффективным, приводя к повышению проникновения различных веществ в головной мозг.

Лекарственные средства могут попадать в спинномозговую жидкость желудочков непосредственно через хориоидальное сплетение, затем пассивно диффундировать в ткань головного мозга из спинномозговой жидкости. В хориоидальном сплетении органические кислоты (например, бензилпенициллин) активно переносятся из спинномозговой жидкости в кровь.

Что касается клеток других тканей, скорость проникновения лекарственного средства в спинномозговую жидкость определяется, главным образом, степенью связывания с белками, степенью ионизации и растворимостью лекарственного средства в жирах и воде. Скорость проникновения в головной мозг медленная для препаратов, в значительной степени связанных с белками, и совсем незначительна для ионизированных форм слабых кислот и оснований. Так как ЦНС хорошо кровоснабжается, скорость распределения лекарственного средства определяется, прежде всего, проницаемостью.

Метаболизм

Печень - основной орган, где происходит метаболизм лекарственных средств. Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые их метаболиты являются фармакологически активными, иногда даже более активными, чем исходное соединение. Исходное вещество, не обладающее фармакологической активностью или обладающее слабой фармакологической активностью, но имеющее активные метаболиты, называется пролекарством, особенно если предназначено для того, чтобы обеспечить более полную его доставку.

Лекарственные средства могут метаболизироваться путем:

окисления;

восстановления;

гидролиза;

гидратации;

конъюгации;

конденсации или изомеризации.

Однако, каким бы ни был процесс, его целью является облегчение процесса элиминации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но в то же время преимущественно сосредоточены в печени. Скорость лекарственного метаболизма индивидуальна. Некоторые пациенты метаболизируют лекарственные средства так быстро, что терапевтически эффективные концентрации в крови и тканях не достигаются. У других пациентов метаболизм может быть настолько медленным, что обычные дозы имеют токсическое действие. Скорость метаболизма отдельных препаратов зависит от генетических факторов, наличия сопутствующих заболеваний (в особенности хронических заболеваний печени и декомпенсированной сердечной недостаточности) и лекарственного взаимодействия (в особенности предполагающего индукцию или ингибирование метаболизма).

Метаболизм многих лекарственных средств происходит в две фазы:

Реакции первой фазы включают образование новых или модификацию имеющихся функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза). Эти реакции не являются синтетическими.

Реакции второй фазы включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином) и являются синтетическими.

Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны и легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Некоторые лекарственные средства проходят реакции только первой или только второй фазы. Таким образом, количество фаз отражает скорее функциональную, нежели последовательную классификацию.

Скорость

Почти у всех препаратов скорость метаболизма по любому пути имеет верхний предел насыщения. Однако при терапевтических концентрациях большинство лекарственных средств занимает лишь малую долю потенциальных возможностей метаболизирующего фермента, и скорость метаболизма возрастает по мере увеличения концентрации лекарственного средства. В таких случаях, описываемых как элиминация (или кинетика) первого порядка, скорость метаболизма лекарственного средства - это постоянная доля лекарственного средства, остающаяся в организме (а не постоянное количество лекарственного средства в час), т. е. лекарственное средство имеет определенный период полувыведения. Например, если 500 мг лекарственного средства присутствует в организме в нулевой точке, в результате метаболизма через 1 ч остается 250 мг, через 2 ч - 125 мг (что соответствует периоду полувыведения в 1 ч). Однако когда большинство центров связывания фермента занято, метаболизм происходит с максимальной скоростью и не зависит от концентрации лекарственного средства в крови, т. е. метаболизируется фиксированное количество лекарственного средства в единицу времени, что описывается термином «кинетика нулевого порядка». В этом случае, если в нулевой точке в организме присутствует 500 мг препарата, то через 1 ч в результате метаболизма может остаться 450 мг, через 2ч - 400 мг (что соответствует максимальному клиренсу в 50 мг/ч при отсутствии определенного значения периода полувыведения). По мере того, как концентрация препарата в крови возрастает, метаболизм, изначально описывавшийся кинетикой первого порядка, начинает соответствовать кинетике нулевого порядка.

Цитохром Р450

Наиболее важная ферментативная система метаболизма первой фазы - цитохром Р450 - представляет собой семейство микросомальных изоферментов, катализирующих окисление многих лекарственных средств. Электроны, необходимые для этого, обеспечиваются НАДФ Н (при участии редуктазы цитохрома Р450- флавопротеина,переносящего электроны с НАДФ Н, являющегося восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида фосфата, на цитохром Р450). Изоферменты семейства цитохрома Р450 могут индуцироваться и ингибироваться многими лекарственными средствами и веществами, являясь, таким образом, причиной взаимодействия многих препаратов, когда один из них усиливает токсичность или снижает терапевтический эффект другого.

С возрастом способность печени к метаболизму посредством цитохрома Р450 снижается на 30 % или более, так как объем печени и активность кровотока в ней уменьшаются. Таким образом, в пожилом возрасте лекарственные средства, метаболизируемые данными ферментами, характеризуются более высокими значениями концентрации и периода полувыведения. В то же время, поскольку новорожденные имеют недоразвитую систему микросомальных ферментов печени, они с трудом метаболизируют многие лекарственные средства.

Конъюгация

Глюкуронирование - наиболее частая реакция второй фазы и единственная реакция, происходящая в микросомальных ферментах печени. Глюкурониды секретируются с желчью и выводятся с мочой. Таким образом, конъюгация делает большинство препаратов более растворимыми, что способствует более легкому их выведению почками. В результате конъюгации аминокислот с глутамином или глицином образуются продукты, легко выводимые с мочой и только в незначительном количестве секретируемые желчью. Интенсивность глюкуронирования не зависит от возраста, однако у новорожденных процесс образования глюкуронида происходит медленнее, что в некоторых случаях может служить причиной серьезных нежелательных эффектов.

Возможно также конъюгирование посредством ацетилирования и сульфоконъюгации. Сульфатированные эфиры полярные и легко экскретируется с мочой. Интенсивность этих процессов не зависит от возраста.

Экскреция

Почки выводят водорастворимые вещества и являются основными органами экскреции. Билиарная система также способствует выведению препаратов при условии, что они не реабсорбируются в ЖКТ. Обычно роль кишечника, слюны, пота, грудного молока и легких в экскреции невелика, за исключением выведения летучих средств для наркоза. Выведение с грудным молоком, хотя и не влияет на мать, может оказать воздействие на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Метаболизм в печени зачастую делает лекарственные средства более полярными и, таким образом, более водорастворимыми. Метаболиты, полученные в результате этого процесса, легче экскретируются из организма.

Почечная экскреция

Экскреция большинства лекарственных средств осуществляется путем почечной фильтрации. Около 20 % плазмы крови, попадающей в клубочек, отфильтровывается его эндотелием, затем почти вся вода и большинство электролитов пассивно или активно реабсорбируются из почечных канальцев обратно в кровоток.

Однако полярные соединения, к которым относится большинство метаболитов лекарственных средств, не могут диффундировать обратно в кровоток (при отсутствии специфического транспортного механизма их реабсорбции, например, как в случае с глюкозой, аскорбиновой кислотой и витаминами группы В) и выводятся из организма. С возрастом выведение лекарственного средства почками снижается. В возрасте 80 лет значение клиренса обычно соответствует 50 % аналогичного значения в возрасте 30 лет.

Пути транспорта лекарственных средств в почках непосредственно связаны с механизмами трансмембранного транспорта. Лекарственные средства, связанные с белками плазмы крови, остаются в кровотоке. В результате, в клубочковом фильтрате содержится только несвязанная порция лекарственного средства. Неионизированные формы препаратов и их метаболитов имеют тенденцию к легкой реабсорбции из просвета канальцев.

pH мочи, варьирующая в диапазоне от 4,5 до 8,0, может также оказывать заметное воздействие на реабсорбцию и экскрецию лекарственного средства путем определения того, находится ли слабая кислота или основание в неионизированной или ионизированной форме. Закисление мочи увеличивает реабсорбцию и снижает экскрецию слабых кислот и снижает реабсорбцию слабых оснований. Защелачивание мочи имеет противоположный эффект. В некоторых случаях передозировки эти принципы используются для усиления выведения слабых оснований или кислот, например, моча подщелачивается для усиления выведения ацетилсалициловой кислоты. То, насколько изменение pH мочи влияет на скорость выведения лекарственного средства, зависит от степени участия почек в общей элиминации препарата, от полярности неионизированной формы и степени ионизации молекулы.

Активная секреция в проксимальных канальцах имеет большое значение в выведении многих лекарственных средств. Этот энергозависимый процесс может блокироваться метаболическими ингибиторами. При высокой концентрации лекарственного средства секреторный транспорт может достичь высшего предела (транспортный максимум). Каждое вещество имеет характерный транспортный максимум.

Транспорт анионов и катионов управляется особыми механизмами. Обычно анионная секреторная система выводит метаболиты, конъюгированные с глицином, сульфатом или глюкуроновой кислотой. При этом анионы (слабые кислоты) конкурируют друг с другом за выведение, что может использоваться в терапевтических целях. Например, пробенецид обычно блокирует быструю канальцевую секрецию бензилпенициллина, приводя к созданию более высокой концентрации последнего в плазме крови в течение более продолжительного периода времени. В катионной транспортной системе катионы или органические основания (например, прамипексол, дофегилид) секретируются почечными канальцами. Этот процесс может быть ингибирован циметидином, триметопримом, прохлорперазином, мегестролом или кетоконазолом.

Экскреция с желчью

Некоторые лекарственные средства и их метаболиты активно выводятся с желчью. Так как они транспортируются через эпителий желчных путей против градиента концентрации, требуется наличие активных транспортных механизмов. При высокой концентрации лекарственного средства в плазме крови секреторный транспорт может приближаться к высшему пределу (транспортному максимуму). Вещества со схожими физико-химическими свойствами могут конкурировать за экскрецию.

Лекарственные средства с молярной массой больше 300 г/моль и имеющие полярные и липофильные группы, скорее всего, будут выводиться с желчью. Меньшие молекулы обычно выводятся этим путем только в незначительных количествах. Конъюгация с глюкуроновой кислотой облегчает экскрецию с желчью.

При кишечно-печеночной циркуляции лекарственное средство, секретируемое с желчью, реабсорбируется в кровоток из кишечника. Выделение с желчью выводит вещества из организма только тогда, когда кишечно-печеночный цикл становится незавершенным, т. е. когда определенная часть секретируемого лекарственного средства не реабсорбируется из кишечника.

Фармакодинамика

Под фармакодинамикой иногда понимают то, какое воздействие лекарственное средство оказывает на организм, включая связывание с рецепторами (в том числе чувствительность рецепторов), пострецепторные эффекты и химические взаимодействия. Фармакодинамика совместно с фармакокинетикой (влиянием организма на лекарственное средство) позволяет объяснить эффекты препарата.

На фармакодинамику лекарственного средства могут оказывать влияние изменения, происходящие в результате нарушений в организме, старения либо эффектов других препаратов. К состояниям, влияющим на фармакодинамическую реакцию, относятся мутации, тиреотоксикоз, недостаточность питания, миастения, а также некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета.

Эти состояния могут влиять на связывание с рецепторами, изменять концентрацию связывающих белков либо снижать чувствительность рецепторов. С возрастом также возможно изменение фармакодинамической реакции, что обусловлено изменениями связи с рецепторами либо пострецепторных эффектов. Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств приводит к конкуренции за связывание с рецепторами или к изменению пострецепторного ответа.

Вариант №1

1. Что включает понятие «фармакодинамика»?

1. Всасывание лекарственных веществ. 2. Распределение лекарственных веществ в организме. 3. Депонирование лекарственных веществ. 4. Локализацию действия лекарственных веществ. 5. Механизмы действия. 6. Фармакологические эффекты. 7. Виды действия. 8. Биотрансформацию. 9. Выведение лекарственных веществ из организма.

1. Как называют накопление в организме лекарственных веществ при их повторных введениях?

1. Функциональная кумуляция. 2. Материальная кумуляция. 3. Сенсибилизация.

1. При повторном применении лекарственных средств могут наблюдаться:

1. Антагонизм; 2. Привыкание; 3. Кумуляция; 4. Тахифилаксия; 5. Лекарственная зависимость.

Задача.

КАКИМИ ПРИЗНАКАМИ (А-В) СООТВЕТСТВУЮТ СВОЙСТВАМ ПОЛНОГО АГОНИСТА, ЧАСТИЧНОГО АГОНИСТА И АНТАГОНИСТА?

Влияние факторов внутренней и внешней среды на действие лекарственных веществ. Реакции организма на повторное и комбинированное действие лекарственных препаратов.

Вариант №2

Ответьте на вопросы тестового контроля, укажите один или несколько правильных ответов:

Отметить 4 основные «мишени» для лекарственных веществ:

1. Специфические рецепторы. 2. Структурные белки. 3. Транспортные системы. 4. Ионные каналы. 5. Ферменты.

Что характерно для привыкания к лекарственному веществу при его повторном введении?

1. Непреодолимое стремление к постоянному приёму лекарственного вещества. 2. Усиление эффекта лекарственного вещества. 3. Ослабление эффекта лекарственного вещества. 4. Абстиненция при отмене лекарственного вещества.

К понятию «фармакодинамика» относятся:

1. Механизм действия; 2. Виды действия; 3. Биотрансформацию лекарственных средств; 4. Локализация действия; 5. Фармакологические эффекты.

Задача.

КАКОЕ ВЕЩЕСТВО (А-В) ЯВЛЯЕТСЯ ПОЛНЫМ АГОНИСТОМ, ЧАСТИЧНЫМ АГОНИСТОМ, АНТАГОНИСТОМ?

Влияние факторов внутренней и внешней среды на действие лекарственных веществ. Реакции организма на повторное и комбинированное действие лекарственных препаратов.

Вариант №3

Ответьте на вопросы тестового контроля, укажите один или несколько правильных ответов:

Аффинитет:

Что характеризует физическую лекарственную зависимость?

1.Непреодолимое стремление к постоянному приёму лекарственного вещества. 2. Улучшение самочувствия после приёма лекарственного вещества. 3. Возможность быстрой отмены препарата при лечении лекарственной зависимости. 4. Необходимость постепенного снижения дозы препарата при лечении лекарственной зависимости. 5. Абстиненция.

При комбинированном введение лекарственных веществ могут наблюдаться:

1. Аддитивный эффект; 2. Антагонизм; 3. Привыкание; 4. Потенцирование.

Задача.

КАКОВ ХАРАКТЕР ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВА А и Б ПРИ ИХ КОМБИНИРОВАННОМ ПРИМЕНЕНИИ (А+Б)?

Приведены средние величины с доверительными границами.

Влияние факторов внутренней и внешней среды на действие лекарственных веществ. Реакции организма на повторное и комбинированное действие лекарственных препаратов.

Вариант №4

Ответьте на вопросы тестового контроля, укажите один или несколько правильных ответов:

Внутренняя активность:

1. Способность вещества связываться со специфическими рецепторами. 2. Способность вещества вызывать эффект при взаимодействии с рецепторами. 3. Величина дозы, в которой вещество вызывает максимальный эффект.

Каким термином обозначают необычные реакции на введение лекарственного средства?

1. Сенсибилизация. 2. Тахифилаксия. 3. Идиосинкразия.

Лекарственные средства комбинируют с целью:

1. Уменьшения проявления отрицательных эффектов лекарственных средств; 2. Повышения терапевтического эффекта; 3. Повышения терапевтической концентрации одного из лекарственных средств в крови; 4. Ускорения выведения из организма одного из лекарственных средств.

Задача.

КАК НАЗЫВАЕТСЯ НАБЛЮДАЕМОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ДВУХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ?

Регистрация изменений амплитуды сокращений икроножной мышцы при электрическом раздражении двигательного нерва. 1 – после введения пипекурония, 2 – на фоне ингаляции эфира и последующего введения пипекурония.

Влияние факторов внутренней и внешней среды на действие лекарственных веществ. Реакции организма на повторное и комбинированное действие лекарственных препаратов.

извращенная реакция организма на введение (даже однократно) лекарственного вещества

повышенная чувствительность организма к лекарственному препарату

23. Накопление в организме ЛВ при повторных введениях называется:

материальная кумуляция

функциональная кумуляция

сенсибилизация

24. Сенсибилизация лежит в основе:

1. аллергии

2. идиосинкразии

3. тахифилаксии

4. кумуляции

25. Признак пристрастия к ЛП, называется:

улучшение самочувствия после приема лекарства

повышение чувствительности организма к лекарственному препарату

непреодолимое стремление к приему лекарственного вещества

бессонница

26. Рядом с названием дозы укажите ее определение

Название дозы Определение дозы:

курсовая а) количество вещества на один прием

разовая б) доза, оказывающая лечебный эффект

суточная г) количество ЛП на курс лечения

4. токсическая в) количество ЛВ на прием в течение суток

5. терапевтическая д) количество ЛВ, вызывающее опасные

для организма токсические эффекты

27. Доза препарата ребенку 3 лет равна:

1/24 дозы взрослого

1/12 дозы взрослого

1/3 дозы взрослого

1/8 дозы взрослого

28. Совместите:

Отрицательный вид действия Определение

1. тератогенное а) уродство плода

2. мутагенное б) стимуляция роста злокачественных

3. канцерогенное опухолей

4. ульцерогенное в) изъязвление слизистой оболочки ж-к-т

г) поражение клетки генетического аппа-

29. Совместите:

Термин Определение

1. тахифилаксия а) непреодолимое стремление к повторному

2. лекарственная зависимость приему ЛВ

3. сенсибилизация б) тяжелые и соматические расстройства

4. абстинентный синдром организма, после внезапного прекраще-

ния приема ЛВ

в) повышение чувствительности организ-

ма к действию ЛВ

г) быстрое ослабление эффекта ЛВ при

повторном его введении

30. Всасывание большей части ЛВ происходит:

в ротовой полости

в желудке

в тонком кишечнике

в толстом кишечнике

31. Какие вещества легче проникают через мембрану клеток:

1. липофильные

2. гидрофильные

32. Совместите:

1. антагонист а) взаимодействие с рецептором, вызывает

эффект меньше максимального

2. агонист б) взаимодействие с рецептором, вызывает

максимальный эффект

3. частичный агонист в) блокирует рецептор

4. агонист-антагонист г) взаимодействует с рецепторами; стиму-

лирует один подтип рецептора и блокиру-

ет другой подтип

33. Выделение ЛВ из организма называется:

1. элиминация

2. экскреция

3. метаболизм

4. этерификация

34. К основным путям выведения ЛВ из организма относятся:

кишечник

молочные железы

35. Преимущественное осуществление биотрансформации большинства ЛВ в организме:

36. Наибольшему распаду в печени ЛС подвергается при его введении:

в прямую кишку

37. Масляные растворы нельзя вводить:

1. внутримышечно

2. внутривенно

3. ингаляционно

4. подкожно

38. Побочное действиеЛП - это:

действие, на которое рассчитывает врач

действие, которое зависит от дозы

нежелательное действие, мешающее проявлению главного действия