Prvo antihistaminici. Pregled antihistaminika prve i druge generacije, racionalan pristup primjeni u kliničkoj praksi. Zašto su antihistaminici tako nazvani?

Za citiranje: E. N. Kareva Izbor antihistaminika: stav farmakologa // BC. Medical Review. 2016. br. 12. S. 811-816

Članak je posvećen problemu odabira antihistaminskog lijeka sa stajališta farmakologa

Za citiranje. E. N. Kareva Izbor antihistaminika: stav farmakologa // BC. 2016. broj 12. P. 811–816.

Antihistaminici(AGP) su prva linija terapije za većinu alergijskih bolesti. Odnose se uglavnom na lijekove koji se izdaju bez recepta, dugo su i čvrsto ušli u našu praksu i koriste se više od pola stoljeća. Često se izbor ovih lijekova provodi empirijski ili čak na milost i nemilost pacijenata, međutim postoje mnoge nijanse koje određuju koliko će određeni lijek biti učinkovit za određenog pacijenta, što znači da se izboru ovih lijekova mora pristupiti ništa manje. odgovornije nego, na primjer, izbor antibiotika.
Svaki specijalista u svojoj kliničkoj praksi vjerovatno se susreo sa situacijama kada određeni lijek nije imao željeni klinički učinak ili je izazvao hiperergijske reakcije. Od čega zavisi i kako se rizici mogu svesti na minimum? Promjenjivost odgovora na lijek najčešće je povezana s aktivnošću metaboličkih enzima u jetri pacijenta, a situacija se pogoršava u slučaju polifarmacije (5 ili više propisanih lijekova u isto vrijeme). Stoga je jedan od pravih načina da se smanji rizik od neadekvatne reakcije organizma na lijek odabir lijeka koji se ne metabolizira u jetri. Osim toga, pri odabiru AGP-a važno je procijeniti sljedeće parametre: snagu i brzinu početka efekta, mogućnost dugotrajne upotrebe, omjer koristi/rizik (efikasnost/sigurnost), jednostavnost upotrebe, mogućnost primjene u slučaju prateće patologije u kombinaciji s drugim lijekovima kod datog pacijenta, put eliminacije, potreba za titracijom doze, cijena.
Da biste riješili ovaj problem, razmotrite trenutne informacije o histaminu i antihistaminima.
Histamin i njegova uloga u tijelu
Histamin u ljudskom tijelu obavlja brojne fiziološke funkcije, igra ulogu neurotransmitera i učestvuje u mnogim patobiološkim procesima (Sl. 1).

Glavni depo histamina u tijelu su mastociti i bazofili, gdje se nalazi u obliku granula u vezano stanje... Najveći broj mastocita lokaliziran je u koži, sluznicama bronha i crijeva.
Histamin svoju aktivnost ostvaruje isključivo preko vlastitih receptora. Savremeni koncepti funkcionalnog opterećenja histaminskih receptora, njihova lokalizacija i mehanizmi intracelularne signalizacije prikazani su u tabeli 1.

Osim fizioloških funkcija, histamin je uključen u razvoj upalni proces bilo koje prirode. Histamin izaziva svrab, kihanje i stimulira lučenje nazalne sluznice (rinoreju), kontrakciju glatkih mišića bronhija i crijeva, hiperemiju tkiva, dilataciju malih krvni sudovi, povećana vaskularna permeabilnost za vodu, proteine, neutrofile, stvaranje upalnog edema (nazalna kongestija).
Ne samo za alergijske bolesti, već i za bilo koje patološke procese sa izraženom inflamatornom komponentom, nivo histamina u tijelu je uvijek povećan. To se pokazuje kod kroničnih infektivnih i upalnih bolesti respiratornog i urogenitalnog trakta, akutnih respiratornih virusne infekcije, gripa. Istovremeno, dnevna količina histamina u urinu kod gripe je otprilike ista kao i kod pogoršanja alergijskih bolesti. Stoga je patogenetski utemeljen i klinički koristan korak smanjenje aktivnosti histaminskog sistema u uslovima njegove povećane aktivnosti. U principu, histaminergička aktivnost organizma može se potisnuti ili smanjenjem količine slobodnog histamina (inhibicija sinteze, aktivacija metabolizma, inhibicija oslobađanja iz depoa), ili blokadom signala histaminskih receptora. U kliničkoj praksi koriste se lijekovi koji stabiliziraju membrane mastocita, čime se sprječava oslobađanje histamina. Međutim, početak željenog djelovanja pri njihovoj upotrebi mora se čekati dugo, a terapijska učinkovitost ove grupe lijekova je vrlo umjerena, pa se koriste isključivo u profilaktičke svrhe. Brz i izražen učinak postiže se upotrebom antihistaminika.

Klasifikacija antihistaminika
Prema klasifikaciji koju je usvojila Evropska akademija alergologa i kliničkih imunologa, svi antihistaminici su podijeljeni u 2 generacije, ovisno o njihovom djelovanju na centralni nervni sistem.
Antihistaminici prve generacije
H1 antagonisti prve generacije prolaze krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​i mogu i stimulisati i potisnuti centralni nervni sistem (slika 2). U pravilu, ovo drugo se javlja kod većine pacijenata. Sedativni učinak pri uzimanju AGP 1. generacije subjektivno primjećuje 40-80% pacijenata. Odsustvo sedativnog učinka kod pojedinih pacijenata ne isključuje objektivno negativno djelovanje ovih lijekova na kognitivne funkcije, na koje pacijenti možda ne obraćaju pažnju (sposobnost vožnje, učenja itd.). Disfunkcija centralnog nervnog sistema uočava se čak i uz upotrebu minimalnih doza ovih sredstava. Efekat AGP 1. generacije na centralni nervni sistem je isti kao kod upotrebe alkohola i sedativa. Stimulacija je zabilježena kod nekih pacijenata koji su primili uobičajene doze AGP, a manifestuje se anksioznošću, nervozom i nesanicom. Obično je centralno uzbuđenje karakteristično za predoziranje antihistaminicima 1. generacije; može dovesti do napadaja, posebno kod djece.

Prilikom uzimanja AGP I generacije, pored sedativnog dejstva i uticaja na kognitivne funkcije, primećuju se i sledeće:
kratkoročno dejstvo (prisilni unos 3-4 puta dnevno);
brz razvoj tahifilakse (potrebno je mijenjati lijek svakih 7-10 dana);
niska selektivnost djelovanja: pored histaminskih H1 receptora blokiraju receptore za acetilholin, adrenalin, serotonin, dopamin i jonske kanale, uzrokujući mnoge nuspojave: tahikardiju, suhu sluzokožu, povećanu viskoznost sputuma. Mogu povećati intraokularni pritisak, ometati mokrenje, uzrokovati bolove u stomaku, zatvor, mučninu, povraćanje i povećati tjelesnu težinu. Zbog toga ovi lijekovi imaju niz ozbiljnih ograničenja za primjenu kod pacijenata s glaukomom, benignom hiperplazijom prostate, kardiovaskularnom patologijom itd.
Kod akutnog trovanja AGP 1. generacije najveću opasnost predstavljaju njihovi centralni efekti: pacijent doživljava uzbuđenje, halucinacije, ataksiju, poremećenu koordinaciju, konvulzije i dr. Fiksne, proširene zenice na rumenom licu, uz sinusnu tahikardiju, zadržavanje mokraće. , suha usta i groznica slični su znakovima trovanja atropinom.
Kod djece s predoziranjem AHP 1. generacije može doći do uzbuđenja i konvulzija, stoga stručnjaci u mnogim zemljama pozivaju da se odustane od liječenja djece iz ove grupe lijekova ili da se koriste pod strogom kontrolom. Osim toga, sedacija može narušiti učenje i učinak djece u školi.

Novi AGP (II generacija) ne prodiru u BBB, nemaju sedativni efekat (slika 2).
Napomena: lijekovi treće generacije još nisu razvijeni. Neke farmaceutske kompanije uvode nove lijekove koji su se na farmaceutskom tržištu pojavili kao AGP III – najnovija – generacija. Učinjeni su pokušaji da se metaboliti i stereoizomeri modernih AGP klasifikuju kao generacija III. Međutim, trenutno se vjeruje da ovi lijekovi pripadaju II generaciji AGP-a, jer među njima nema značajne razlike. Prema Konsenzusu o antihistaminicima, odlučeno je da se rezerviše naziv „treća generacija“ za označavanje AGP sintetizovanih u budućnosti, a koji će se po nizu osnovnih karakteristika razlikovati od poznatih jedinjenja.
Za razliku od starih lijekova, AGP druge generacije praktički ne prodiru u BBB i ne izazivaju sedativni učinak, pa se mogu preporučiti vozačima, osobama čiji rad zahtijeva koncentraciju pažnje, školarcima i studentima. Ovdje se koristi izraz "praktično", jer su u vrlo rijetkim slučajevima i pri uzimanju lijekova druge generacije mogući slučajevi sedacije, ali to je prije izuzetak od pravila i zavisi od individualne karakteristike pacijent.
AGP druge generacije su sposobni selektivno blokirati H1-receptore, brzo ispoljavajući klinički učinak s dugotrajnim djelovanjem (preko 24 sata), u pravilu ne izazivaju ovisnost (bez tahifilakse). Zbog višeg sigurnosnog profila, preferirani su za starije pacijente (preko 65 godina).

Antihistaminici II generacije
Značajke farmakokinetike
II generacija AGP metabolizma
Svi AGP II generacije su podeljeni u 2 velike grupe, u zavisnosti od potrebe za metaboličkom aktivacijom u jetri (slika 3).

Potreba za metaboličkom aktivacijom u jetri povezana je s brojnim problemima, od kojih su glavni opasnost interakcije lijekova i kasni početak maksimalnog terapijskog efekta lijeka. Istovremena primjena dva ili više lijekova koji se metaboliziraju u jetri može dovesti do promjene koncentracije svakog lijeka. U slučaju paralelne primjene induktora enzima metabolizma lijekova (barbiturati, etanol, kantarion i dr.), povećava se metabolička brzina antihistaminika, smanjuje se koncentracija, a učinak se ne postiže ili je slabo izražen. Uz istovremenu primjenu inhibitora jetrenih enzima (antifungalni azoli, sok od grejpfruta itd.), usporava se brzina metabolizma AGP, što uzrokuje povećanje koncentracije "prolijeka" u krvi i povećanje učestalosti i težine nuspojave.
Najuspješnija varijanta antihistaminika su lijekovi koji se ne metaboliziraju u jetri, čija djelotvornost ne ovisi o istodobnoj terapiji, a maksimalna koncentracija se postiže u najkraćem mogućem roku, što osigurava brz početak djelovanja. Primjer takve druge generacije AGP-a je lijek cetirizin.

Brzina nastupa efekta AGP II generacije
Jedan od najvažnijih aspekata djelovanja lijeka je brzina početka djelovanja.
Među AGP-ovima druge generacije, najkraći period dostizanja C max zabilježen je za cetirizin i levocetirizin. Treba napomenuti da se antihistaminski učinak počinje razvijati mnogo ranije i minimalan je kod lijekova koji ne zahtijevaju preliminarnu aktivaciju u jetri, na primjer, u cetirizinu - nakon 20 minuta (tablica 2).

Distribucija AGP II generacije
Sljedeći bitna karakteristika lijeka je volumen distribucije. Ovaj pokazatelj ukazuje na dominantnu lokalizaciju lijeka: u plazmi, međućelijskom prostoru ili unutar ćelija. Što je ovaj pokazatelj veći, lijek više ulazi u tkiva i ćelije. Mali volumen distribucije ukazuje da se lijek pretežno nalazi u vaskularnom krevetu (slika 4). Za AGP, lokalizacija u krvotoku je optimalna jer su ovdje predstavljene njegove glavne ciljne stanice (imunokompetentne krvne stanice i vaskularni endotel).

Vrijednosti volumena distribucije (litar/kg) u AGP II generacije rastu na sljedeći način: cetirizin (0,5)< фексофенадин (5,4–5,8) < дезлоратадин (49) < эбастин (100) < лоратадин (119) (рис. 5). Малый объем распределения обеспечивает: а) высокие концентрации данного АГП на поверхности клеток-мишеней, следовательно, точно направленное действие и высокую терапевтическую эффективность; б) отсутствие накопления в паренхиматозных органах и безопасность применения.

Značajke farmakodinamike
Farmakološki efekti antihistaminika posredovani su histaminskim receptorima, selektivnost za različite podtipove, jačina i trajanje vezivanja za koje variraju. različite droge... Karakteristična karakteristika druge generacije AGP cetirizina je njegov visoki afinitet - sposobnost da veže histaminske H1 receptore dugo vremena: njihova popunjenost je 90% nakon 4 sata nakon uzimanja lijeka, 57% nakon 24 sata, što premašuje slične pokazatelje drugih AGP-ova. Najvažnija imovina antihistaminici je njihova sposobnost da smanje ekspresiju histaminskih H1 receptora, čime se smanjuje osjetljivost tkiva na histamin.
Prema jačini antihistaminskog dejstva, AGP druge generacije mogu se rasporediti u sledećem redosledu: cetirizin >> ebastin> feksofenadin >> loratadin (slika 6).

Antialergijski učinak pojedinačnih antihistaminika (cetirizin) uključuje takozvano dodatno djelovanje ekstra-H1-receptora, uz koje se ostvaruje protuupalno djelovanje lijeka.
Nuspojave antihistaminika
Nuspojave AGP-a uključuju antiholinergičke efekte (suva usta, sinusna tahikardija, zatvor, retencija urina, zamagljen vid), adrenolitičke (hipotenzija, refleksna tahikardija, anksioznost), antiserotonin (povećan apetit), centralni antihistaminski efekat (sedacija, pojačan apetit). kalijumovi kanali u srcu (ventrikularna aritmija, produženje QT intervala). Selektivnost djelovanja lijekova na ciljne receptore i sposobnost da prodre ili ne prodre u BBB određuju njihovu efikasnost i sigurnost.
Među AGP druge generacije, lijekovi cetirizin i levocetirizin imaju najmanji afinitet za M-holinergičke receptore, što znači da gotovo potpuno odsustvuju antiholinergičko djelovanje (Tabela 3).

Neki antihistaminici mogu uzrokovati aritmije. "Potencijalno kardiotoksični" su terfenadin i astemizol. Zbog sposobnosti izazivanja potencijalno smrtonosnih aritmija – treptanja (metabolički poremećaji kod bolesti jetre ili na pozadini inhibitora CYP3A4), terfenadin i astemizol su zabranjeni za upotrebu od 1998. i 1999. godine. respektivno. Od trenutno postojećih antihistaminika, ebastin i rupatadin imaju kardiotoksičnost, te se ne preporučuju za primjenu kod osoba sa produženim QT intervalom, kao i sa hipokalemijom. Kardiotoksičnost se povećava kada se uzimaju istovremeno s lijekovima koji produžavaju QT interval - makrolidi, antifungalna sredstva, blokatori kalcijumskih kanala, antidepresivi, fluorokinoloni.

Cetirizin
Cetirizin zauzima posebno mjesto među lijekovima druge generacije. Uz sve prednosti nesedativnih antihistaminika, cetirizin pokazuje svojstva koja ga razlikuju od niza lijekova nove generacije i osiguravaju njegovu visoku kliničku učinkovitost i sigurnost. Posebno ima dodatnu antialergijsko djelovanje, brz početak djelovanja, nema opasnosti od interakcije s drugim ljekovitim tvarima i hranom, što otvara mogućnost sigurnog prepisivanja lijeka pacijentima u prisustvu popratnih bolesti.
Dejstvo cetirizina se sastoji od dejstva na obe faze alergijske upale... Antialergijski učinak uključuje takozvano djelovanje ekstra-H1-receptora: inhibiciju oslobađanja leukotriena, prostaglandina u sluznici nosa, kože, bronhija, stabilizaciju membrana mastocita, inhibiciju migracije eozinofila i agregacije trombocita, supresiju ICAM-a. 1 ekspresija epitelnim ćelijama.
Mnogi autori, kako strani tako i domaći, smatraju cetirizin standardom modernog AGP-a. To je jedan od najproučavanijih antihistaminika, za koji je dokazano da je efikasan i siguran kod mnogih klinička istraživanja... Za pacijente koji slabo reaguju na druge antihistaminike, preporučuje se cetirizin. Cetirizin u potpunosti ispunjava zahtjeve za savremeni AGP.
Za cetirizin, poluvrijeme eliminacije je 7-11 sati, trajanje efekta je 24 sata, nakon kursa liječenja, učinak traje do 3 dana, uz produženu upotrebu - do 110 sedmica, ne uočava se ovisnost . Trajanje djelovanja cetirizina (24 sata) objašnjava se činjenicom da je učinak AGP-a određen ne samo koncentracijom u plazmi, već i stepenom vezivanja za proteine ​​i receptore krvne plazme.
Cetirizin se praktički ne metabolizira u jetri i izlučuje se uglavnom bubrezima, pa se može koristiti čak i kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre. Ali za pacijente s bubrežnom insuficijencijom potrebna je prilagodba doze lijeka.

Cetrin - efikasan kvalitet generički cetirizin po pristupačnoj cijeni
Trenutno je od cetirizinskih preparata, pored originalnog (Zyrtec), registrovano 13 generičkih preparata (generika) različitih proizvođača. Relevantno je pitanje zamjenjivosti generika cetirizina, njihove terapijske ekvivalencije originalnom lijeku i izbora optimalnog sredstva za liječenje alergijskih bolesti. Stabilnost terapijskog učinka i terapijska aktivnost reprodukovanog lijeka određuju se karakteristikama tehnologije, kvalitetom aktivnih supstanci i spektrom pomoćnih tvari. Kvaliteta ljekovitih tvari različitih proizvođača može značajno varirati. Svaka promjena u sastavu pomoćnih tvari može biti praćena farmakokinetičkim abnormalnostima (smanjena bioraspoloživost i nuspojave).
Generički lijek mora biti siguran za upotrebu i ekvivalentan originalnom lijeku. Dva lijeka smatraju se bioekvivalentnima (farmakokinetički ekvivalentnima) ako, nakon primjene istim putem (na primjer, oralno) u istoj dozi i režimu, imaju istu bioraspoloživost (udio lijeka koji je ušao u krvotok), vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije i nivo te koncentracije u krvi, poluvrijeme eliminacije i površina ispod krivulje vremenske koncentracije. Navedena svojstva neophodna su za pravilnu efikasnost i sigurnost lijeka.
Prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije, bioekvivalentnost generičkog lijeka treba utvrditi u odnosu na zvanično registrovani originalni lijek.
Studije bioekvivalencije postale su obavezne za registraciju lijekova od 2010. godine od strane FDA (Food and Drug Administration) prehrambeni proizvodi and Medicines, USA) godišnje objavljuje i izdaje "Orange Book" sa listom lijekova (i njihovih proizvođača) koji se smatraju terapeutski ekvivalentnim originalu.
Osim toga, važno je obratiti pažnju na usklađenost međunarodnim standardima proizvodnje (GMP) u proizvodnji lijekova. Nažalost, za sada nemaju svi proizvođači (posebno domaći) proizvodnju koja ispunjava zahtjeve GMP, a to može uticati na kvalitet lijekova, a samim tim i na efikasnost i sigurnost generičkih lijekova.
Stoga, pri odabiru generika, postoji niz pouzdanih smjernica: kredibilitet proizvođača, usklađenost sa GMP, uvrštenje u FDA-ovu Orange Book. Sve ove kriterije u potpunosti zadovoljava lijek Cetrin od Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Cetrin proizvodi međunarodna farmaceutska kompanija sa GMP sertifikovanim proizvodnim lokacijama. Bioekvivalentan je izvornom lijeku i naveden je u FDA-ovoj Orange Book kao dokazani lijek terapijske ekvivalentnosti. Osim toga, Tsetrin ima dugogodišnje uspješno iskustvo primjene na teritoriji Rusije i veliku vlastitu bazu dokaza.
U komparativnom istraživanju terapijske efikasnosti i farmakoekonomije preparata cetirizina različitih proizvođača u liječenju kronične urtikarije, pokazalo se da je najveći broj pacijenata koji su postigli remisiju u grupama koje su primale Zyrtec i Cetrin, dok su najbolji rezultati u pogledu ekonomsku efikasnost pokazala je terapija Cetrinom.
Duga istorija upotrebe Tsetrina u domaćoj kliničkoj praksi dokazala je njegovu visoku terapijsku efikasnost i sigurnost. Cetrin je lijek koji zadovoljava praktične potrebe kliničke medicine za djelotvornim i sigurnim antihistaminskim lijekom dostupnim širokom spektru pacijenata.

Književnost

1. Georgitis J.W. 1, Stone B.D., Gottschlich G. Oslobađanje inflamatornog medijatora u nosu kod alergijskog rinitisa na ambroziju: korelacija sa ćelijskim influksom u nazalni sekret // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1991. Vol. 96 (3). P. 231-237.
2. Ray N.F., Baraniuk J.N., Thamer M., Rinehart C.S., Gergen P.J., Kaliner M., Josephs S., Pung Y.H. // J Allergy Clin Immunol. 1999 Mar. Vol. 103 (3 Pt 1) P. 408-414.
3. Skoner D.P. 1, Gentile D.A., Fireman P., Cordoro K., Doyle W.J. Povišene vrijednosti metabolita histamina u urinu tijekom eksperimentalne infekcije gripom // Ann Allergy Asthma Immunol. 2001 Oct. Vol. 87 (4). R. 303-306.
4. Kondyurina E.G., Zelenskaya V.V. Antihistaminici u kontroli atopijskih bolesti kod djece // BC. 2012. T. 20. br. 2. str. 56–57.
5. Gushchin I.S. Izgledi za poboljšanje antialergijskog djelovanja H1-antihistaminika // Liječnik. 2009. br. 5.
6. Tilement J.P. Prednosti za H1 antihistaminik niskog volumena distribucije // Alergija. 2000. Vol. 55 (dodatak 60). R. 17-21.
7. Gillman S., Gillard M., Strolin Benedetti M. Koncept zauzetosti receptora za predviđanje kliničke efikasnosti: poređenje druge generacije H1 antihistaminika // Allergy Asthma Proc. 2009. Vol. 30. P. 366–376.
8. Dinh Q.T., Cryer A., ​​Dinh S. et al. Transkripcijska up-regulacija histaminskog receptora-1 u epitelnim, sluznim i inflamatornim stanicama u perenijalnom alergijskom rinitisu // Clin Exp Allergy. 2005. Vol. 35. R. 1443-1448.
9. Hiroyuki Mizuguchi 1. Shohei Ono 1. Masashi Hattori 1. Hiroyuki Fukui I. Inverzna agonistička aktivnost antihistaminika i supresija ekspresije gena receptora histamina H1 // J Pharmacol Sci. 2012. Vol. 118. P. 117-121.
10. Grant J.A., Danielson L., Rihoux J.P. et al. Dvostruko slijepo, jednodozno, unakrsno poređenje cetirizina, ebastina, epinastina, feksofenadina, terfenadina i loratadina u odnosu na placebo: supresija histaminom induciranog gljivica i reakcije na bljesak u trajanju od 24 sata kod zdravih muških subjekata // Alergija. 1999. Vol. 54. P. 700–707.
11. Bachert C., Maspero J. Učinkovitost antihistaminika druge generacije u bolesnika s alergijskim rinitisom i komorbidnom astmom // J. Asthma. 2011. Vol. 48 (9). P. 965-973.
12. Weber-Schoendorfer C., Schaefer C. Sigurnost cetirizina tokom trudnoće. Prospektivna opservacijska kohortna studija // ReprodToxicol. 2008 Sep. Vol. 26 (1) R. 19–23.
13. Gillard M., Christophe B., Wels B. et al. H1 antagonisti: receptorski afinitet naspram selektivnosti // Inflamm Res. 2003. Vol. 52 (dodatak 1). R. 49-50.
14. Emelyanov A.V., Kochergin N.G., Goryachkina L.A. Istorija i savremeni pristupi kliničkoj primjeni antihistaminika // Clinical Dermatology and Venereology. 2010. br. 4. str. 62–70.
15. Golightly L.K., Greos L.S: Antihistaminici druge generacije: djelovanje i učinkovitost u liječenju alergijskih poremećaja // Drugs 2005. Vol. 65. P. 341–384.
16. Dos Santos R.V., Magerl M., Mlynek A., Lima H.C. Supresija kožnih reakcija izazvanih histaminom i alergenima: usporedba antihistaminika prve i druge generacije // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009 Jun. Vol. 102 (6). R. 495-499.
17. Revyakina V.A. Antihistaminici u praksi ambulantnog liječnika // Liječnik. 2011. Vol. 4. R. 13–15.
18. Tataurschikova N.S. Suvremeni aspekti primjene antihistaminika u praksi liječnika opće medicine // Farmateka. 2011. br. 11. str. 46–50.
19. Kareva E.N. Kvaliteta lijeka // Ruske medicinske vijesti. 2014. V. 19. br. 4. P. 12–16.
20. Otvorena randomizirana crossover studija komparativne farmakokinetike i bioekvivalencije lijekova Cetrin, tablete 0,01 (Dr. Reddy's Laboratories LTD, Indija) i Zyrtec tablete 0,01 (UCB Pharmaceutical Sector, Njemačka). SPb., 2008.
21. Nekrasova E.E., Ponomareva A.V., Fedoskova T.G. Racionalna farmakoterapija kronične urtikarije // Ros. alergološki časopis. 2013. br. 6. str. 69–74.
22. Fedoskova T.G. Antihistaminici: mitovi i stvarnost // Učinkovita farmakoterapija. 2014. br. 5. str. 50–56.

Postoji nekoliko grupa lijekova koji se koriste za alergijske bolesti. To:

• antihistaminici;
• lijekovi za stabilizaciju membrane - pripravci kromogličke kiseline () i ketotifena;
• lokalni i sistemski glukokortikosteroidi;
• intranazalni dekongestivi.

U ovom članku ćemo govoriti samo o prvoj grupi - antihistaminicima. To su lijekovi koji blokiraju H1-histaminske receptore i kao rezultat toga smanjuju težinu alergijskih reakcija. Danas postoji više od 60 antihistaminika za sistemsku upotrebu. Ovisno o hemijskoj strukturi i dejstvu na ljudski organizam, ovi lekovi se kombinuju u grupe o kojima ćemo govoriti u nastavku.

Šta su histamin i histaminski receptori, princip djelovanja antihistaminika

Histamin je biogeni spoj koji nastaje kao rezultat niza biohemijskih procesa, jedan je od medijatora uključenih u regulaciju vitalnih funkcija tijela i ima vodeću ulogu u nastanku mnogih bolesti.

U normalnim uslovima ova supstanca je u organizmu u neaktivnom, vezanom stanju, međutim, kod različitih patoloških procesa (peludna groznica i sl.) količina slobodnog histamina se višestruko povećava, što se manifestuje nizom specifičnih i nespecifičnim simptomima.

Slobodni histamin ima sljedeće efekte na ljudski organizam:

• uzrokuje grč glatkih mišića (uključujući mišiće bronha);
• širi kapilare i snižava krvni pritisak;
• uzrokuje stagnaciju krvi u kapilarama i povećanje propusnosti njihovih zidova, što podrazumijeva zgušnjavanje krvi i edem tkiva oko zahvaćene žile;
• refleksno stimulira stanice medule nadbubrežne žlijezde - kao rezultat toga se oslobađa adrenalin, što doprinosi sužavanju arteriola i povećanju brzine otkucaja srca;
• pojačava lučenje želučanog soka;
• igra ulogu neurotransmitera u centralnom nervnom sistemu.

Spolja, ovi efekti se manifestiraju na sljedeći način:

• javlja se bronhospazam;
• nosna sluznica nabubri - pojavljuje se nazalna kongestija i iz nje se oslobađa sluz;
• pojavljuje se svrab, crvenilo kože, na njoj se formiraju razni elementi osipa - od mrlja do plikova;
• probavni trakt na povećanje razine histamina u krvi reagira grčem glatkih mišića organa - javljaju se izraženi grčevi u cijelom trbuhu, kao i povećanje lučenja probavnih enzima;
• na dijelu kardiovaskularnog sistema, a može se primijetiti.

U tijelu postoje posebni receptori za koje histamin ima afinitet - H1, H2 i H3-histaminski receptori. U nastanku alergijskih reakcija ulogu igraju uglavnom H1-histaminski receptori koji se nalaze u glatkim mišićima. unutrašnje organe, posebno u bronhima, u unutrašnjoj ljusci - endotelu - krvnih sudova, u koži, kao iu centralnom nervnom sistemu.

Antihistaminici djeluju upravo na ovu grupu receptora, blokirajući djelovanje histamina u obliku kompetitivne inhibicije. Odnosno, lijek ne istiskuje histamin koji je već vezan za receptor, već zauzima slobodni receptor, sprječavajući histamin da se veže za njega.

Ako su svi receptori zauzeti, tijelo to prepoznaje i daje signal za smanjenje proizvodnje histamina. Dakle, antihistaminici sprečavaju oslobađanje novih porcija histamina, a ujedno su i sredstvo za prevenciju pojave alergijskih reakcija.

Klasifikacija antihistaminika

Razvijeno je nekoliko klasifikacija lijekova ove grupe, ali nijedna od njih nije općenito prihvaćena.

Ovisno o karakteristikama hemijske strukture, antihistaminici se dijele u sljedeće grupe:

• etilendiamini;
• etanolamini;
• alkilamini;
• derivati ​​kinuklidina;
• derivati ​​alfakarbolina;
• derivati ​​fenotiazina;
• derivati ​​piperidina;
• derivate piperazina.

U kliničkoj praksi se sve više koristi klasifikacija antihistaminika po generacijama, koje se danas razlikuju po 3:

1. Antihistaminici prve generacije:

• difenhidramin (difenhidramin);
• doksilamin (donormil);
• klemastin (tavegil);
• hloropiramin (suprastin);
• mebhidrolin (diazolin);
• prometazin (pipolfen);
• kifenadin (fenkarol);
• ciproheptadin (peritol) i drugi.

1. Antihistaminici druge generacije:

• acrivastin (semprex);
• dimetinden (fenistil);
• terfenadin (histadin);
• azelastin (alergodil);
• loratadin (lorano);
• cetirizin (cetrin);
• bamipin (soventol).

1. Antihistaminici treće generacije:

• feksofenadin (telfast);
• desloratodin (erius);
• levocetirizin.

Antihistaminici prve generacije

Zbog dominantne nuspojave, lijekovi iz ove grupe nazivaju se i sedativi. Oni stupaju u interakciju ne samo sa histaminskim receptorima, već i sa nizom drugih receptora, što određuje njihov individualni učinak. Djeluju kratko, zbog čega im je potreban ponovni prijem tokom dana. Efekat dolazi brzo. Proizvedeno u različitim dozni oblici- za oralnu primjenu (u obliku tableta, kapi) i parenteralnu primjenu (u obliku otopine za injekcije). Pristupačno.

Uz produženu upotrebu ovih lijekova, njihova antihistaminska efikasnost je značajno smanjena, što zahtijeva periodičnu - 1 put u 2-3 tjedna - promjenu lijeka.

Neki antihistaminici prve generacije uključeni su u kombinovane lekove za prehladu, kao i lekove za spavanje i anksioznost.

Glavni efekti antihistaminika prve generacije su:

• lokalni anestetik - povezan sa smanjenjem propusnosti membrane za natrij; najmoćniji lokalni anestetici u ovoj grupi su prometazin i difenhidramin;
• sedativ - zbog visokog stupnja prodiranja lijekova ove grupe kroz krvno-moždanu barijeru (odnosno u mozak); težina ovog efekta je različita za različite lijekove, najizraženija je kod doksilamina (često se koristi kao hipnotik); sedativni učinak se povećava uz istovremenu upotrebu alkoholnih pića ili psihotropnih lijekova; kod uzimanja izuzetno visokih doza lijeka, umjesto efekta sedacije, primjećuje se izražena agitacija;
• protiv anksioznosti, sedativno djelovanje je također povezano s penetracijom aktivna supstanca u centralnom nervnom sistemu; najizraženiji u hidroksizinu;
• anti-pumping i antiemetik - neki predstavnici ove grupe lijekova inhibiraju funkciju lavirinta unutrašnjeg uha i smanjuju stimulaciju receptora vestibularnog aparata - ponekad se koriste za Menierovu bolest i bolest kretanja u transportu; ovaj efekat je najizraženiji kod lekova kao što su difenhidramin, prometazin;
• djelovanje slično atropinu - uzrokuje suhoću sluznice usne i nosne šupljine, ubrzan rad srca, oštećenje vida, zadržavanje mokraće, zatvor; može pogoršati bronhijalnu opstrukciju, dovesti do egzacerbacije glaukoma i opstrukcije kada se - kod ovih bolesti ne koriste; ovi efekti su najizraženiji u etilendiaminima i etanolaminima;
• antitusik - lijekovi iz ove skupine, posebno difenhidramin, djeluju direktno na centar za kašalj koji se nalazi u produženoj moždini;
• antiparkinsonski efekat se postiže inhibicijom efekata acetilholina antihistaminikom;
• antiserotoninski učinak - lijek se veže za serotoninske receptore, olakšavajući stanje pacijenata koji pate od migrene; posebno izražen kod ciproheptadina;
• proširenje perifernih žila - dovodi do smanjenja krvnog tlaka; najizraženiji kod fenotiazinskih preparata.

S obzirom da lijekovi iz ove grupe imaju niz nuspojava, nisu lijekovi izbora za liječenje alergija, ali se i dalje često koriste za to.

U nastavku su navedeni neki od najčešće korištenih predstavnika lijekova ove grupe.

difenhidramin (difenhidramin)

Jedan od prvih antihistaminika. Ima izraženu antihistaminsku aktivnost, osim toga ima i lokalni anestetički učinak, a također opušta glatke mišiće unutrašnjih organa i slab je antiemetik. Njegov sedativni učinak je po snazi ​​sličan učincima antipsihotika. U visokim dozama ima i hipnotički efekat.

Brzo se apsorbira kada se uzima oralno, prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Njegovo poluvrijeme je oko 7 sati. Podvrgava se biotransformaciji u jetri, izlučuje se bubrezima.

Koristi se za sve vrste alergijskih bolesti, kao sedativ i hipnotik, kao i u kompleksnoj terapiji radijacijske bolesti. Manje se koristi za povraćanje trudnica, morsku bolest.

Unutar se propisuje u obliku tableta od 0,03-0,05 g 1-3 puta dnevno 10-14 dana, ili jedna tableta prije spavanja (kao tableta za spavanje).

Intramuskularno ubrizgajte 1-5 ml 1% rastvora, intravenozno kap po kap - 0,02-0,05 g lijeka u 100 ml 0,9% otopine natrijum hlorida.

Može se koristiti kao kapi za oči, rektalne supozitorije ili kreme i masti.

Nuspojave ovog lijeka su: kratkotrajna utrnulost sluzokože, glavobolja, vrtoglavica, mučnina, suva usta, slabost, pospanost. Proći nuspojave samostalno, nakon smanjenja doze ili potpunog ukidanja lijeka.

Kontraindikacije su trudnoća, dojenje, hipertrofija prostate, glaukom zatvorenog ugla.

kloropiramin (Suprastin)

Ima antihistaminsko, antiholinergično, miotropno antispazmodičko djelovanje. Takođe ima antipruritično i sedativno dejstvo.

Brzo i potpuno se apsorbira kada se uzima oralno, maksimalna koncentracija u krvi se opaža 2 sata nakon uzimanja. Prodire u krvno-moždanu barijeru. Biotransformiše se u jetri, izlučuje se bubrezima i izmetom.

Prepisuje se za sve vrste alergijskih reakcija.

Koristi se oralno, intravenozno i ​​intramuskularno.

Unutar, treba uzeti 1 tabletu (0,025 g) 2-3 puta dnevno, uz obrok. Dnevna doza se može povećati na najviše 6 tableta.

U teškim slučajevima, lijek se primjenjuje parenteralno - intramuskularno ili intravenozno, 1-2 ml 2% otopine.

Prilikom uzimanja lijeka moguće su nuspojave kao što su opća slabost, pospanost, smanjenje brzine reakcija, poremećena koordinacija pokreta, mučnina, suha usta.

Jača dejstvo hipnotika i sedativa, kao i narkotički analgetici i alkohol.

Kontraindikacije su slične onima za difenhidramin.

klemastin (tavegil)

Po strukturi i farmakološka svojstva vrlo blizak difenhidraminu, međutim, djeluje duže (unutar 8-12 sati nakon ingestije) i aktivnije je.

Sedativni učinak je umjeren.

Primjenjuje se oralno 1 tableta (0,001 g) prije jela sa dosta vode, 2 puta dnevno. U teškim slučajevima dnevna doza se može povećati za 2, maksimalno - 3 puta. Tok tretmana je 10-14 dana.

Može se koristiti intramuskularno ili intravenozno (unutar 2-3 minute) - 2 ml 0,1% otopine po dozi, 2 puta dnevno.

Nuspojave su rijetke kod ovog lijeka. Moguća je glavobolja, pospanost, mučnina i povraćanje, zatvor.

S oprezom se propisuje osobama čija profesija zahtijeva intenzivnu psihičku i fizičku aktivnost.

Kontraindikacije su standardne.

mebhidrolin (diazolin)

Pored antihistaminika, ima antiholinergičko i. Sedativni i hipnotički efekti su izuzetno slabi.

Gutanje se polako apsorbuje. Poluvrijeme eliminacije je samo 4 sata. Biotransformiše se u jetri, izlučuje urinom.

Primjenjuje se oralno, nakon jela, u jednoj dozi od 0,05-0,2 g, 1-2 puta dnevno tokom 10-14 dana. Maksimalna pojedinačna doza za odraslu osobu je 0,3 g, dnevna doza je 0,6 g.

Generalno dobro podnosi. Ponekad može uzrokovati vrtoglavicu, iritaciju želučane sluznice, zamagljen vid, zadržavanje mokraće. U posebno rijetkim slučajevima - kada se uzima velika doza lijeka - usporavanje brzine reakcija i pospanost.

Kontraindikacije su inflamatorne bolesti gastrointestinalnog trakta, glaukom zatvorenog ugla i hipertrofija prostate.

Antihistaminici druge generacije

Svrha razvoja lijekova ove grupe bila je da se minimiziraju sedativne i druge nuspojave uz zadržavanje ili čak jače antialergijsko djelovanje. I uspjelo je! Antihistaminici lijekovi Druga generacija ima visok afinitet za H1-histaminske receptore, praktično bez uticaja na holinske i serotoninske receptore. Prednosti ovih lijekova su:

• brz početak djelovanja;
• dugotrajno djelovanje (aktivna tvar se vezuje za protein, što osigurava njegovu dužu cirkulaciju u tijelu; osim toga, akumulira se u organima i tkivima, a također se polako izlučuje);
• dodatni mehanizmi antialergijskog djelovanja (suzbijaju nakupljanje eozinofila u respiratornom traktu, što je povezano s unosom alergena, a također stabiliziraju membrane mastocita), uzrokujući više širok raspon indikacije za njihovu upotrebu (,);
• uz produženu upotrebu, efikasnost ovih lijekova se ne smanjuje, odnosno izostaje učinak tahifilaksije - nema potrebe povremeno mijenjati lijek;
• budući da ovi lijekovi ne prodiru ili prodiru u izuzetno malim količinama kroz krvno-moždanu barijeru, njihov sedativni učinak je minimalan i primjećuje se samo kod pacijenata koji su posebno osjetljivi u tom pogledu;
• ne stupaju u interakciju s psihotropnim lijekovima i etil alkoholom.

Jedan od najštetnijih efekata antihistaminika 2. generacije je njihova sposobnost da izazovu fatalne aritmije. Mehanizam njihovog nastanka povezan je sa blokadom kalijevih kanala srčanog mišića antialergijskim agensom, što dovodi do produženja QT intervala i pojave aritmija (u pravilu, fibrilacije ili treperenja ventrikula). Ovaj efekat je najizraženiji kod lekova kao što su terfenadin, astemizol i ebastin. Rizik od njegovog razvoja značajno raste kod predoziranja ovim lijekovima, kao i u slučaju kombinacije njihovog uzimanja s antidepresivima (paroksetin, fluoksetin), antifungalnim lijekovima (intrakonazol i ketokonazol) i nekim antibakterijska sredstva(antibiotici iz grupe makrolida - klaritromicin, oleandomicin, eritromicin), neki antiaritmici (dizopiramid, kinidin), kada pacijent konzumira sok od grejpfruta i isceđen.

Glavni oblik oslobađanja antihistaminika 2. generacije je tabletiranje, dok parenteralnih lijekova nema. Neki lijekovi (kao što su levokabastin, azelastin) dostupni su u obliku krema i masti i namijenjeni su lokalnoj primjeni.

Razmotrimo detaljnije glavne lijekove u ovoj grupi.

Acrivastin (Semprex)

Dobro se apsorbira kada se uzima oralno, počinje djelovati u roku od 20-30 minuta nakon uzimanja. Poluvrijeme eliminacije je 2-5,5 sati, prodire kroz krvno-moždanu barijeru u neznatnoj količini, izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku.

Blokira H1-histaminske receptore, u maloj mjeri ima sedativni i antiholinergički učinak.

Koristi se za sve vrste alergijskih oboljenja.

Na pozadini prijema, u nekim slučajevima moguća je pospanost i smanjenje brzine reakcije.

Lijek je kontraindiciran u trudnoći, dojenju, kod teških, teških koronarnih bolesti i, kao i kod djece mlađe od 12 godina.

Dimetinden (fenistil)

Pored antihistaminika, ima slab antiholinergički, anti-bradikininski i sedativni učinak.

Brzo i potpuno se apsorbira kada se uzima oralno, bioraspoloživost (stupanj asimilacije) je oko 70% (u poređenju, kada se koriste kožni oblici lijeka, ova brojka je mnogo niža - 10%). Maksimalna koncentracija supstance u krvi se opaža 2 sata nakon ingestije, poluživot je 6 sati za uobičajeni i 11 sati za retardirani oblik. Prodire kroz krvno-moždanu barijeru, izlučuje se žučom i urinom u obliku metaboličkih proizvoda.

Primjenjujte lijek interno i lokalno.

Unutra, odrasli uzimaju 1 retard kapsulu noću ili 20-40 kapi 3 puta dnevno. Tok tretmana je 10-15 dana.

Gel se nanosi na zahvaćenu kožu 3-4 puta dnevno.

Nuspojave su rijetke.

Kontraindikacija je samo 1. trimestar trudnoće.

Jača dejstvo alkohola na centralni nervni sistem, tablete za spavanje i tablete za smirenje.

terfenadin (histadin)

Osim antialergijskog, ima i slab antiholinergički učinak. Nema izraženo sedativno dejstvo.

Dobro se apsorbira kada se uzima oralno (bioraspoloživost je 70%). Maksimalna koncentracija aktivne tvari u krvi zabilježena je nakon 60 minuta. Ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Biotransformiše se u jetri sa stvaranjem feksofenadina, izlučuje se izmetom i urinom.

Antihistaminski efekat se razvija za 1-2 sata, dostiže maksimum za 4-5 sati i traje 12 sati.

Indikacije su iste kao i za druge lijekove iz ove grupe.

Dodijelite 60 mg 2 puta dnevno ili 120 mg 1 put dnevno ujutro. Maksimalna dnevna doza je 480 mg.

U nekim slučajevima, prilikom uzimanja ovog lijeka, pacijent razvija nuspojave kao što su eritem, umor, glavobolja, pospanost, vrtoglavica, suhe sluzokože, galaktoreja (otok mlijeka iz mliječnih žlijezda), povećan apetit, mučnina, povraćanje, u slučaju predoziranje - ventrikularne aritmije.

Kontraindikacije su trudnoća i dojenje.

azelastin (alergodil)

Blokira histaminske H1 receptore, a također sprječava oslobađanje histamina i drugih medijatora alergije iz mastocita.

Brzo se upija u probavni trakt a sa sluzokože, poluživot je čak 20 sati. Izlučuje se u obliku metabolita u urinu.

Koriste se, u pravilu, za alergijski rinitis i.

Prilikom uzimanja lijeka moguće su nuspojave kao što su suhoća i iritacija nosne sluznice, krvarenje iz nje i poremećaji okusa pri intranazalnoj primjeni; iritacija konjunktive i osjećaj gorčine u ustima - kada koristite kapi za oči.

Kontraindikacije: trudnoća, dojenje, djetinjstvo do 6 godina.

Loratadin (lorano, klaritin, lorizal)

Blokator H1-histaminskih receptora dugog djelovanja... Učinak nakon jedne doze lijeka traje jedan dan.

Nema izraženog sedativnog efekta.

Kada se uzima oralno, brzo se i potpuno apsorbira, dostiže maksimalnu koncentraciju u krvi nakon 1,3-2,5 sata, pola se izlučuje iz organizma nakon 8 sati. Biotransformisan u jetri.

Indikacije su bilo koje alergijske bolesti.

Generalno se dobro podnosi. U nekim slučajevima moguća su suha usta, pojačan apetit, mučnina, povraćanje, znojenje, bolovi u zglobovima i mišićima, hiperkineza.

Kontraindikacija je preosjetljivost na loratadin i dojenje.

Propisivati ​​sa oprezom trudnicama.

bamipin (soventol)

Lokalni blokator H1-histaminskih receptora. Propisuje se kod alergijskih lezija kože (urtikarija), kontaktnih alergija, kao i kod promrzlina i opekotina.

Gel se nanosi u tankom sloju na zahvaćenu kožu. Nakon pola sata moguća je ponovna primjena lijeka.

cetirizin (cetrin)

Metabolit hidroksizina.

Ima sposobnost da slobodno prodire u kožu i brzo se akumulira u njoj - to određuje brz početak djelovanja i visoku antihistaminsku aktivnost ovog lijeka. Nema aritmogenog efekta.

Brzo se apsorbira kada se uzima oralno, njegova maksimalna koncentracija u krvi je zabilježena 1 sat nakon uzimanja. Poluvrijeme eliminacije je 7-10 sati, ali se u slučaju poremećene funkcije bubrega produžava na 20 sati.

Raspon indikacija za upotrebu je isti kao i za druge antihistaminike. Međutim, zbog specifičnosti cetirizina, on je lijek izbora u liječenju bolesti manifestiranih osip- urtikarija i alergijski dermatitis.

Uzmite 0,01 g uveče ili 0,005 g dva puta dnevno.

Nuspojave su rijetke. To su pospanost, vrtoglavica i glavobolja, suha usta, mučnina.

Antihistaminici treće generacije

Ovi lijekovi su aktivni metaboliti (proizvodi metabolizma) prethodne generacije. Nedostaje im kardiotoksični (aritmogeni) učinak, ali su zadržali prednosti svojih prethodnika. Osim toga, antihistaminici 3. generacije imaju niz učinaka koji pojačavaju njihovo antialergijsko djelovanje, zbog čega je njihova učinkovitost u liječenju alergija često veća od supstanci od kojih su proizvedeni.

Feksofenadin (Telfast, Allegra)

To je metabolit terfenadina.

Blokira H1-histaminske receptore, sprečava oslobađanje medijatora alergije iz mastocita, ne stupa u interakciju sa holinergičkim receptorima, ne inhibira centralni nervni sistem. Izlučuje se nepromijenjen sa izmetom.

Antihistaminski učinak razvija se u roku od 60 minuta nakon jedne doze lijeka, dostiže maksimum nakon 2-3 sata, traje 12 sati.

Nuspojave kao što su vrtoglavica, glavobolja, slabost su rijetke.

Desloratadin (Erius, Eden)

To je aktivni metabolit loratadina.

Ima antialergijsko, antiedematozno i ​​antipruritično djelovanje. Kada se uzima u terapijskim dozama, praktički nema sedativni učinak.

Maksimalna koncentracija lijeka u krvi postiže se 2-6 sati nakon uzimanja. Poluvrijeme eliminacije je 20-30 sati. Ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru. Metabolizira se u jetri, izlučuje urinom i izmetom.

U 2% slučajeva tijekom uzimanja lijeka može se pojaviti glavobolja, pojačan umor i suha usta.

Uz zatajenje bubrega, primjenjivati ​​s oprezom.

Kontraindikacije su preosjetljivost na desloratadin. Kao i periodi trudnoće i dojenja.

Levocetirizin (Aleron, L-cet)

Derivat cetirizina.

Afinitet za H1-histaminske receptore u ovom lijeku je 2 puta veći nego kod njegovog prethodnika.

Olakšava tok alergijskih reakcija, ima dekongestivno, protuupalno, antipruritično djelovanje. Praktično ne stupa u interakciju sa serotoninskim i holinergičkim receptorima, nema sedativni učinak.

Kada se uzima oralno, brzo se apsorbira, njegova bioraspoloživost je 100%. Lijek se razvija za 12 minuta nakon jedne doze. Maksimalna koncentracija u krvnoj plazmi se opaža nakon 50 minuta. Izlučuje se uglavnom putem bubrega. Izlučuje se u majčino mlijeko.

Kontraindicirano u slučaju preosjetljivosti na levocetirizin, teškog zatajenja bubrega, teške intolerancije galaktoze, nedostatka enzima laktaze ili poremećene apsorpcije glukoze i galaktoze, kao i tokom trudnoće i dojenja.

Nuspojave su rijetke: glavobolja, pospanost, slabost, umor, mučnina, suha usta, bol u mišićima, palpitacije.

Antihistaminici i trudnoća, dojenje

Terapija alergijskih bolesti kod trudnica je ograničena, jer su mnogi lijekovi opasni za fetus, posebno u prvih 12-16 sedmica trudnoće.

Prilikom propisivanja antihistaminika trudnicama treba uzeti u obzir stepen njihove teratogenosti. Sve lekovite supstance, posebno i antialergijske, dijele se u 5 grupa ovisno o tome koliko su opasni za fetus:

A - posebne studije su pokazale da nema štetnog djelovanja lijeka na fetus;

B - tokom eksperimenata na životinjama nisu pronađeni negativni efekti na fetus, nisu provedene posebne studije na ljudima;

C - eksperimenti na životinjama su otkrili negativan uticaj lijekovi za fetus, međutim, u odnosu na ljude, nije dokazano; lijekovi iz ove skupine trudnicama se propisuju samo kada očekivani učinak premašuje rizik od štetnog djelovanja;

D - dokazano je negativno djelovanje ovog lijeka na ljudski fetus, ali je njegovo imenovanje opravdano kod nekih, opasno po život majke, situacije u kojima više bezbedne droge pokazalo se neefikasnim;

X - lijek je svakako opasan za fetus, a njegova šteta premašuje svaku teoretski moguću korist za majčino tijelo. Ovi lijekovi su apsolutno kontraindicirani kod trudnica.

Sistemski antihistaminici u trudnoći se koriste samo kada je očekivana korist veća od potencijalnog rizika za fetus.

Od lijekova ove grupe, nijedan nije uključen u kategoriju A. Kategorija B uključuje lijekove 1. generacije - tavegil, difenhidramin, peritol; 2. generacija - loratadin, cetirizin. Kategorija C uključuje alergodil, pipolfen.

Lijek izbora za liječenje alergijskih bolesti tokom trudnoće je cetirizin. Loratadin i feksofenadin se takođe preporučuju.

Primjena astemizola i terfenadina je neprihvatljiva zbog njihovog izraženog aritmogenog i embriotoksičnog djelovanja.

Desloratadin, suprastin, levocetirizin prolaze kroz placentu, stoga je kategorički kontraindiciran za upotrebu kod trudnica.

Što se tiče perioda laktacije, možemo reći sledeće... Opet, nekontrolisano uzimanje ovih lekova od strane dojilje je neprihvatljivo, jer nisu sprovedene studije o stepenu njihovog prodiranja u majčino mleko. Ukoliko je neophodno za ove lekove, mladoj majci je dozvoljeno da uzima onaj koji je dozvoljen njenom detetu (u zavisnosti od uzrasta).

U zaključku, želio bih napomenuti da čak i unatoč činjenici da su u ovom članku detaljno opisani lijekovi koji se najčešće koriste u terapijskoj praksi i naznačene su njihove doze, pacijent ih treba početi uzimati tek nakon savjetovanja s liječnikom!

Skoro svi savremeni čovek kućna apoteka sadrži antihistaminike koji se koriste za ublažavanje alergijske reakcije. Ali ne znaju svi koji ih koriste, kako takvi lijekovi djeluju, kako ih pravilno koristiti i šta znači pojam "histamin". Stoga biste trebali shvatiti u kojim slučajevima se to dodjeljuje lijekovi, koje su njihove indikacije i kontraindikacije.

Histamin je biološki aktivna supstanca koju proizvode ćelije imunog sistema. Izaziva različite fiziološke i patološke procese u tijelu, djelujući na receptore koji se nalaze u tkivima unutrašnjih organa.

Antihistaminici blokiraju proizvodnju histamina, što ih čini nezamjenjivim u liječenju alergija, gastrointestinalnih, neuroloških i drugih patologija.

Kada se propisuju antihistaminici?

Indikacije za uzimanje antihistaminika su sljedeća patološka stanja:

• alergijski rinitis;
• alergijski konjunktivitis;
• atopijski dermatitis;
• Quinckeov edem;
• reakcija tijela na ubode insekata;
• alergijska reakcija na kućnu prašinu, dlaku kućnih ljubimaca;
• netolerancija na lijekove;
• anafilaktičke reakcije;
• eksudativni ili alergijski eritem;
• psorijaza;
• alergija na hladnoću, toplotu, kućne hemikalije i druge toksične supstance;
• alergijski kašalj;
• alergija na hranu;
• bronhijalna astma.

Vrste antialergijskih lijekova

Postoji nekoliko tipova receptora osjetljivih na histamin u tjelesnim tkivima. To uključuje:

• H1 (bronhi, crijeva, srčani sudovi, centralni nervni sistem);
• H2 (sluzokoža želuca, arterija, centralnog nervnog sistema, srca, miometrijuma, masnog tkiva, krvnih zrnaca);
• H3 (centralni nervni sistem, kardiovaskularni sistem, organi za varenje, gornji respiratorni trakt).

Svaka antihistaminička kompozicija deluje samo na određene grupe receptora, pa ih samo lekar može propisati.

Prva generacija antihistaminika blokira osjetljivost H1 receptora i također pokriva grupu drugih receptora. Aktivna supstanca, koji je dio ovih lijekova, prodire kroz krvno-moždanu barijeru, uzrokujući razvoj nuspojave - sedativnog učinka. To znači da ovi antihistaminici čine da se osoba osjeća pospano, praćeno osjećajem umora.

Liječenje antihistaminicima prve generacije nije dozvoljeno ako je rad osobe koja ih uzima usmjerena na koncentraciju.

Ova vrsta antihistaminika ima i druge nuspojave. To uključuje:

• suhe sluzokože;
• sužavanje lumena bronha;
• kršenje stolice;
• kršenje srčanog ritma.

Ova sredstva djeluju vrlo brzo, međutim, učinak nakon uzimanja traje kratko. Osim toga, prva generacija antihistaminika izaziva ovisnost i ne treba ih uzimati duže od 10 dana. Ne propisuju se za želučane bolesti koje se javljaju u akutnom obliku, kao ni u kombinaciji s antidijabeticima i psihotropnim lijekovima.

Antihistaminici prve generacije uključuju:

Razvoj druge generacije antihistaminika eliminirao je većinu nuspojava. Prednosti ovih lijekova uključuju:

• nedostatak sedacije (blaga pospanost može se primijetiti kod posebno osjetljivih pacijenata);
• pacijent održava normalnu fizičku i mentalnu aktivnost;
• trajanje terapijskog efekta traje cijeli dan;
• terapijski učinak lijekova traje 7 dana nakon prestanka uzimanja.

Općenito, učinak antihistaminika je sličan prethodnim lijekovima. Ali oni ne izazivaju ovisnost, te stoga trajanje tijeka liječenja može varirati od 3 dana do jedne godine. Takve lijekove treba s oprezom uzimati osobe koje pate od kardiovaskularnih bolesti.

Druga generacija antialergijskih sredstava uključuje:

Antihistaminici treće generacije su selektivni i utiču samo na H3 receptore. Ne utiču na centralni nervni sistem, pa stoga ne izazivaju pospanost ili umor.

Iako su ovi antihistaminici derivati ​​prethodnih, u njihovom razvoju su uzeti u obzir svi postojeći nedostaci. Stoga praktično nemaju nuspojava.

Uz pomoć ove vrste antihistaminika uspješno se liječe sljedeće bolesti:

• rinitis;
• košnice;
• dermatitis;
• rinokonjunktivitis.

Najpopularniji antihistaminici uključuju:

Kada se antihistaminici ne propisuju?

Alergija je pratilac mnogih modernih ljudi, što uvelike povećava popularnost antihistaminika. Na farmaceutskom tržištu postoje tri generacije antihistaminika. Posljednje dvije generacije imaju mnogo manje kontraindikacija za upotrebu. Stoga treba uzeti u obzir ona stanja u kojima se većina antihistaminika ne propisuje:

• preosjetljivost ili individualna netolerancija na komponente koje čine lijekove;
• period rađanja bebe i prirodnog hranjenja;
• starosna ograničenja;
• teške faze zatajenja jetre ili bubrega.

Dozu antihistaminika treba izračunati pojedinačno. Stoga, prije nego što ih uzmete, trebate se posavjetovati sa svojim ljekarom. Za neke bolesti, liječnik može smanjiti dozu antialergijskog sredstva, čime će se izbjeći razvoj nuspojava.

No, budući da je najveći broj kontraindikacija prisutan kod lijekova prve generacije, na njih treba obratiti posebnu pažnju. Ne preporučuje se uzimanje ovih lijekova u sljedećim stanjima:

• u prvom tromjesečju trudnoće;
• sa glaukomom;
• sa bronhijalnom astmom;
• s povećanom prostatom;
• u starosti.

Kao što je već spomenuto, antihistaminici prve generacije imaju izražen sedativni učinak. Ova nuspojava se pojačava ako se uzimaju u kombinaciji s alkoholom, antipsihoticima, sredstvima za smirenje i drugim lijekovima.

Ostale nuspojave uključuju sljedeće:

• vrtoglavica;
• tinitus;
• smanjena vidna oštrina;
• tremor udova;
• nesanica;
• povećana nervoza;
• umor.

Antialergijski proizvodi za djecu

Za uklanjanje alergijskih manifestacija kod djece koriste se antialergijski lijekovi prve generacije. To uključuje:

Nedostatak ovih lijekova je višestruka nuspojava koja se manifestuje u poremećajima probave, aktivnosti kardiovaskularnog i centralnog nervnog sistema. Stoga se djeci propisuju samo za teške alergijske reakcije.

Nažalost, mnoge bebe razvijaju hronične oblike alergijskih bolesti. Kako bi se smanjio negativan utjecaj na tijelo koje raste, za liječenje kroničnih alergija propisuju se antihistaminici nove generacije. Za najmanju djecu izdaju se u obliku kapi, a za stariju djecu - u obliku sirupa.

Antihistaminici prve generacije

By hemijska struktura ovi lijekovi su podijeljeni u sljedeće grupe:

1) derivati ​​aminoalkiletera - difenhidramin (difenhidramin, benadril, alfadril), amidril itd.
2) derivati ​​etilendiamina - antergan (suprastin), alergan, degistin, mepiramin itd.
3) derivati ​​fenotiazina - prometazin (pipolfen, diprazin, fenergan), doksergan itd.
4) derivati ​​alkilamina - feniramin (trimeton), triprolidin (aktadil), dimetindin (fenostil) itd.
5) derivati ​​benzhidrilestera - klemastin (tavegil).
6) derivati ​​piperidina - ciproheptadin (peritol), ciprodin, astonin itd.
7) derivati ​​hinuklidina - kifenadin (fenkarol), sevifenadin (bikarfen).
8) derivati ​​piperazina - ciklizin, meklizin, hlorciklizin i dr.
9) derivati ​​alfakarbolina - diazolin (omeril).

Difenhidramin(difenhidramin, alfadril i dr.) ima prilično visoku antihistaminsku aktivnost, ima lokalni anestetički učinak (utrnulost sluzokože), smanjuje spazam glatkih mišića, ima lipofilnost i prodire kroz krvno-moždanu barijeru, stoga ima izražen sedativ efekat, sličan dejstvu velikih doza antipsihotika, ima hipnotički efekat. Ovaj lijek i njegovi analozi inhibiraju provođenje nervnog uzbuđenja u autonomnim ganglijama i imaju središnji antiholinergički učinak, u tom smislu povećavaju suhoću sluznice i viskoznost sekreta, mogu izazvati uzbuđenje, glavobolja, drhtanje, suva usta, retencija urina, tahikardija, zatvor. Dodjeljuje se oralno 2-3 puta dnevno, intramuskularno.

Suprastin(hloropiramin) ima izraženo antihistaminsko i M-holinolitičko dejstvo, prodire kroz krvno-moždanu barijeru, izaziva pospanost, opštu slabost, suvoću sluzokože i povećava viskoznost sekreta, iritaciju sluznice gastrointestinalnog trakta, glavobolju, suva usta, retencija urina, tahikardija, glaukom. Dodjeljuje se oralno 2-3 puta dnevno, intramuskularno.

Prometazin(pipolfen, diprazin) ima snažno antihistaminsko djelovanje, dobro se apsorbira i različitim putevima primjene lako prodire kroz krvno-moždanu barijeru, te stoga ima značajno sedativno djelovanje, pojačava djelovanje narkotika, hipnotika, analgetika i lokalnih anestetika, snižava tjelesnu temperaturu, upozorava i smiruje povraćanje. Ima umjereno centralno i periferno antiholinergičko djelovanje. At intravenozno davanje može izazvati pad sistemskog krvnog pritiska, kolaps. Prepisuju se interno i intramuskularno.

Clemastin(tavegil) je jedan od najčešćih i efikasnijih antihistaminika 1. generacije, selektivno i aktivno blokira H1 receptore, djeluje duže (8-12 sati), slabo prodire kroz krvno-moždanu barijeru, stoga nema sedativno djelovanje i ne izaziva pad krvnog pritiska. Preporučuje se za parenteralnu primjenu kod akutnih alergijskih reakcija (anafilaktički šok, teške alergijske dermatoze).

Diazolin(omeril) ima manje antihistaminsko djelovanje, ali praktički ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i ne izaziva sedativne i hipnotičke efekte, dobro se podnosi.

Fenkarol(quifenadin) je originalni antihistaminik, umjereno blokira H1 receptore i smanjuje sadržaj histamina u tkivima, ima nisku lipofilnost, ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i nema sedativno i hipnotičko djelovanje, nema adrenolitičko i antiholinergičko djelovanje, ima antiaritmičko dejstvo... Djeci mlađoj od 3 godine propisuje se po 0,005 g, od 3 do 12 godina - po 0,01 g, starijoj od 12 godina - 0,025 g 2-3 puta dnevno.

Peritol(ciproheptadin) umjereno blokira H1-receptore, ima snažno antiserotoninsko djelovanje, kao i M-holinolitičko djelovanje, prodire kroz krvno-moždanu barijeru i ima izraženo sedativno djelovanje, smanjuje hipersekreciju ACTH i somatotropina, povećava apetit, smanjuje lučenje želučane kiseline . Propisuje se za djecu od 2 do 6 godina - 6 mg u tri doze, preko 6 godina - 4 mg 3 puta dnevno.

Uporedne karakteristike najčešćih antihistaminika 1. generacije prikazane su u tabeli. 3.

Tabela 3. Antihistaminici 1. generacije preporučuju se za liječenje alergijske patologije kod djece

Parametri / Akcije	Difenhidramin	Tavegil	Suprastin	Fenkarol	Diazolin	Peritol	Pipolfen
Sedativni efekat	++	+/-	+	--	--	-	+++
M-holinergik. efekat	+	+	+	--	+	+/-	+
Početak akcije	2 sata	2 sata	2 sata	2 sata	2 sata	2 sata	20 minuta.
Poluživot	4-6 sati	1-2 sata	6-8 sati	4-6 sati	6-8 sati	4-6 sati	8-12 sati
Učestalost prijema po danu	3-4 puta	2 puta	2-3 puta	3-4 puta	1-3 puta	3-4 puta	2-3 puta
Vrijeme prijave	posle jela	posle jela	dok jede	posle jela	posle jela	posle jela	posle jela
Interakcija s drugim lijekovima	pojačava dejstvo hipnotika, antipsihotika, antikonvulzivnih sredstava	pojačava učinak hipnotika i MAO inhibitora	umjereno pojačava djelovanje hipnotika i antipsihotika	snižava sadržaj histamina u tkivima, ima antiaritmički učinak	-	ima antiserotoninsko dejstvo, smanjuje lučenje ACTH	pojačava djelovanje narkotika, tableta za spavanje, lokalnih anestetika
Nuspojave	uznemirenost, pad krvnog pritiska, suha usta, otežano disanje	nije propisano do 1 godine, bronhospazam, opstrukcija mokraće, zatvor	suva usta, povišeni nivoi transaminaza, iritacija želučane sluznice i 12-prsta. crijeva	suva usta, ponekad mučnina	suva usta, iritacija želučane sluznice i 12 prstiju. crijeva	suva usta, pospanost, mučnina	kratkotrajni pad krvnog pritiska, povećanje nivoa transaminaza, fotosenzibilizujuće dejstvo

Karakteristike farmakoloških efekata antihistaminika 1. generacije

Kao što je prikazano u tabeli. 3, antihistaminici prve generacije, nekonkurentno i reverzibilno inhibirajući H1 receptore, blokiraju druge formacije receptora, posebno holinergičke muskarinske receptore, te stoga imaju M1-holinergičko djelovanje. Njihovo djelovanje slično atropinu može uzrokovati suhu sluzokožu i pogoršati bronhijalnu opstrukciju. Da bi se postigao izražen antihistaminik, potrebne su visoke koncentracije ovih lijekova u krvi, što zahtijeva primjenu velikih doza ovih lijekova. Osim toga, ova jedinjenja nakon primjene djeluju brzo, ali kratko, što zahtijeva njihovu ponovnu upotrebu (4-6 puta) u toku dana. Važno je napomenuti da antihistaminici djeluju na centralni nervni sistem, prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, te mogu uzrokovati blokadu H1 receptora u centralnim stanicama. nervni sistem, što dovodi do njihovog neželjenog sedativnog efekta.

Najvažnije svojstvo ovih lijekova, koje određuje lakoću prodiranja kroz krvno-moždanu barijeru, je njihova lipofilnost. Sedativni efekti ovih lijekova, u rasponu od blage pospanosti do dubokog sna, često se mogu javiti čak i pri njihovim uobičajenim terapijskim dozama. U suštini, svi antihistaminici 1. generacije imaju izraženo sedativno dejstvo u jednom ili drugom stepenu, najizraženije kod fenotiazina (pipolfen), etanolamina (difenhidramin), piperidina (peritol), etilendiamina (suprastin), u manjoj meri kod alkilamina i derivata benzhidrilstera. (klemastin, tavegil). Sedativni učinak praktički izostaje kod derivata kinuklidina (fenkarol).

Ostale nepoželjne manifestacije djelovanja ovih lijekova na centralni nervni sistem su poremećaji koordinacije, vrtoglavica, osjećaj letargije i smanjenje sposobnosti koncentracije. Neki antihistaminici 1. generacije pokazuju svojstva lokalnih anestetika, imaju sposobnost stabilizacije biomembrana i produžavanjem refraktorne faze mogu uzrokovati srčane aritmije. Neki lijekovi ove grupe (pipolfen), potencirajući djelovanje kateholamina, uzrokuju fluktuacije krvnog tlaka (tabela 3).

Od neželjenih dejstava ovih lekova treba istaći i povećanje apetita, koji je najizraženiji kod piperidina (peritol) i pojavu funkcionalnih poremećaja gastrointestinalnog trakta (mučnina, povraćanje, nelagodnost u epigastričnom predelu), što je češće se manifestira pri uzimanju etilendiamina (suprastin, diazolin). Većina antihistaminika prve generacije dostiže maksimum nakon 2 sata. Međutim, negativna karakteristika 1. generacije H1 antagonista je prilično čest razvoj tahifilaksije – smanjenje terapijske efikasnosti uz produženu upotrebu (Tablica 4).

Tabela 4. Neželjene nuspojave antihistaminika prve generacije:

• 1. Izraženo sedativno i hipnotičko dejstvo
• 2. Negativno dejstvo na centralni nervni sistem - poremećena koordinacija, vrtoglavica, smanjena koncentracija
• 3. M-holinergičko (slično atropinu) djelovanje
• 4. Razvoj tahifilakse
• 5. Kratko trajanje djelovanja i ponovljena upotreba

Zbog posebnosti farmakološko djelovanje antihistaminici 1. generacije trenutno su postavljena određena ograničenja za njihovu upotrebu (tabela 5). Stoga, u cilju prevencije tahifilaksije, prilikom propisivanja ovih lijekova treba ih mijenjati svakih 7-10 dana.

Tabela 5. Ograničenja kliničke upotrebe antihistaminika prve generacije:

• asteničko-depresivni sindrom;
• bronhijalna astma, glaukom;
• spastični fenomeni u području pyloric ili duodenuma;
• atonija crijeva i mjehura;
• sve aktivnosti koje zahtijevaju aktivnu pažnju i brzu reakciju

Dakle, neželjena dejstva antihistaminika 1. generacije ograničavaju njihovu upotrebu u medicinskoj praksi, posebno poslednjih godina. Međutim, relativno niska cijena ovih lijekova i brza akcija omogućavaju preporuku ovih sredstava za liječenje akutnog perioda alergijskih bolesti kod djece sa kratkim tokom (7 dana). U akutnom periodu, a posebno kod težih oblika alergijskih dermatoza kod djece, kada je potrebna parenteralna primjena antihistaminika, a s obzirom na činjenicu da do sada nema takvih lijekova 2. generacije, najefikasniji je tavegil, koji duže traje (8 -12 sati), ima blagi sedativni efekat i ne izaziva pad krvnog pritiska. At anafilaktički šok tavegil je takođe lek izbora. Suprastin je manje efikasan u takvim slučajevima. Sa subakutnim tokom alergijskih dermatoza, a posebno sa njihovim svrbežnim oblicima (atopijski dermatitis, akutna i hronična urtikarija). kod djece sa asteničko-depresivnim sindromom mogu se koristiti antihistaminici 1. generacije, pretežno bez sedacije - fenkarol i diazolin, koji se propisuju kratkim kursom - 7-10 dana. Kod alergijskog rinitisa (sezonskog i cjelogodišnjeg) i peludne groznice upotreba antihistaminika 1. generacije je nepoželjna, jer oni, imaju M-holinergičko djelovanje, mogu uzrokovati suhu sluznicu, povećati viskoznost sekreta i potaknuti razvoj sinusitisa. i sinusitisa, te kod bronhijalne astme - izazivaju ili pojačavaju bronhospazam. Zbog izraženog kardiovaskularnog efekta, upotreba pipolfena u različite forme ah alergijske bolesti su sada vrlo ograničene.

Antihistaminici druge generacije

Antihistaminici 2. generacije posljednjih su godina široko korišteni u alergijskoj praksi. Ova sredstva imaju niz prednosti u odnosu na lijekove 1. generacije (Tabela 6)

Tabela 6. Djelovanje antihistaminika druge generacije

• 1. Imaju vrlo visoku specifičnost i afinitet za H1 receptore
• 2. Ne izaziva blokadu drugih tipova receptora
• 3. Nemaju M-antiholinergičko djelovanje
• 4. U terapijskim dozama ne prodiru kroz krvno-moždanu barijeru, nemaju sedativno i hipnotičko djelovanje
• 5. Imaju brz početak djelovanja i izraženo trajanje glavnog efekta (do 24 sata)
• 6. Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta
• 7. Ne postoji veza između apsorpcije lijeka i uzimanja hrane
• 8. Može se primijeniti u bilo koje vrijeme
• 9. Ne izazivajte tahifilaksiju
• 10. Pogodan za upotrebu (jednom dnevno)

Očigledno, ovi lijekovi ispunjavaju osnovne zahtjeve za idealne antihistaminike, koji moraju biti brzo efikasni, dugotrajni (do 24 sata) i sigurni za pacijente. Antihistaminici 2. generacije u velikoj mjeri zadovoljavaju ove zahtjeve: klaritin (loratadin), zirtek (cetirizin) i kestin (ebastin) (tabela 7).

Tabela 7. Antihistaminici 2. generacije preporučuju se za liječenje alergijske patologije kod djece

Opcije akcije	Terfenadine (terfen)	Astemizol (gismanal)	Claritin (loratadin)	Zyrtec (citirizin)	Kestin (ebastine)
Sedativni efekat	br	možda	br	možda	br
M-holinergik. efekat	tu je	tu je	br	br	br
Početak akcije	1-3 sata	2-5 dana	30 minuta	30 minuta	30 minuta
Poluživot	4-6 sati	8-10 dana	12-20 sati	7-9 sati	24 sata
Učestalost prijema po danu	1-2 puta	1-2 puta	1 put	1 put	1 put
Svää sa unosom hrane	br	Da	br	br	br
Vrijeme prijave	u bilo koje vrijeme, najbolje na prazan želudac	na prazan želudac ili 1 sat prije jela	Bilo kada	popodne, bolje prije spavanja	Bilo kada
Farmakološka nekompatibilnost s drugim lijekovima		Eritromicin, oleandomicin, klaritromicin, mikozolon			Eritromicin, kenolon
Nuspojave	Ventrikularne aritmije, produženje Q-T interval, bradikardija, nesvjestica, bronhospazam, hipokalemija, hipomagnezijemija, povećana aktivnost transaminaza	Ventrikularne aritmije, bradikardija, sinkopa, bronhospazam, povećana aktivnost transaminaza, nije indicirano za djecu mlađu od 12 godina	Suva usta (rijetko)	Suva usta (ponekad)	Suva usta (rijetko), bol u abdomenu (rijetko)
Efikasnost upotrebe sa
atopijski dermatitis:	+/-	+/-	++	++	++
sa urtikarijom	+/-	+/-	+++	++	+++
Dobivanje na težini	br	do 5-8 kg za 2 mjeseca	br	br	br

klaritin (loratadin) je najčešći antihistaminik, ima specifično blokirajuće dejstvo na H1 receptore, prema kojima ima veoma visok afinitet, nema antiholinergičku aktivnost i samim tim ne izaziva suvoću sluzokože i bronhospazam.

Claritin brzo djeluje na obje faze alergijske reakcije, inhibira proizvodnju velikog broja citokina, direktno inhibira ekspresiju molekula stanične adhezije (ICAM-1, VCAM-1, LFA-3, P-selektini i E-selektini) , smanjuje stvaranje leukotriena C4, tromboksana A2, faktora hemotaksije eozinofila i aktivacije trombocita. Dakle, klaritin efikasno sprečava nastanak alergijske upale i ima izražen antialergijski efekat (Leung D., 1997). Ova svojstva klaritina su osnova za njegovu upotrebu kao osnovnog sredstva u liječenju alergijskih bolesti kao što su alergijski rinitis, konjuktivitis i peludna groznica.

Claritin također pomaže u smanjenju bronhijalne hiperreaktivnosti, povećava volumen forsiranog izdisaja (FEV1) i vršni ekspiratorni protok, što određuje njegovo blagotvorno djelovanje kod bronhijalne astme kod djece.

Claritin je efikasan i sada se može koristiti kao alternativna protuupalna terapija, posebno za blagu perzistentnu bronhijalnu astmu, kao i za tzv. kašalj varijantu bronhijalne astme. Osim toga, ovaj lijek ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru, ne utječe na aktivnost NCC-a i ne pojačava djelovanje sedativa i alkohola. Sedativni efekat klaritina nije veći od 4%, odnosno detektuje se na nivou placeba.

Claritin ne utiče negativno kardiovaskularni sistemčak i pri koncentracijama koje premašuju terapijsku dozu za 16 puta. Očigledno, to je određeno prisustvom nekoliko puteva njegovog metabolizma (glavni put je kroz aktivnost oksigenaze izoenzima CYP3A4 izoenzima citokroma P-450 i alternativni put kroz izoenzim CYP2D6), stoga je klaritin kompatibilan s makrolidima. i antifungalnih lijekova derivata imidazola (ketokonazol i dr.), kao i sa nizom drugih lijekova, što je od presudne važnosti uz istovremenu primjenu ovih lijekova.

Claritin je dostupan u tabletama od 10 mg i sirupu, od kojih 5 ml sadrži 5 mg lijeka.

Claritin tablete se propisuju djeci od 2 godine starosti u odgovarajućoj starosnoj dozi. Maksimalni nivo lijeka u plazmi postiže se u roku od 1 sata nakon uzimanja, što osigurava brz početak djelovanja. Unos hrane, disfunkcija jetre i bubrega ne utječu na farmakokinetiku klaritina. Claritin se oslobađa nakon 24 sata, što omogućava uzimanje jednom dnevno. Dugotrajna primjena klaritina ne uzrokuje tahifilaksiju i ovisnost, što je posebno važno u liječenju svrbežnih oblika alergijskih dermatoza (atopijski dermatitis, akutna i kronična urtikarija i strofulus) kod djece. Proučavali smo efikasnost klaritina kod 147 pacijenata sa različitim oblicima alergijskih dermatoza sa dobrim terapijskim učinkom u 88,4% slučajeva. Najbolji efekat dobijene u liječenju akutne, a posebno kronične urtikarije (92,2%), kao i kod atopijskog dermatitisa i strofulusa (76,5%). Uzimajući u obzir visoku efikasnost klaritina u liječenju alergijskih dermatoza i njegovu sposobnost da inhibira proizvodnju leukotriena, istražili smo njegov utjecaj na aktivnost biosinteze eikozanoida granulocitima periferne krvi kod pacijenata s atopijskim dermatitisom. Biosinteza prostanoida leukocitima periferne krvi proučavana je radioizotopskom metodom korištenjem označene arahidonske kiseline in vitro.

Na pozadini liječenja klaritinom u bolesnika s atopijskim dermatitisom, utvrđeno je smanjenje biosinteze proučavanih eikozanoida. Istovremeno, biosinteza PgE2 je najznačajnije smanjena - za 54,4%. Proizvodnja PgF2a, TxB2 i LTB4 smanjena je u prosjeku za 30,3%, a biosinteza prostaciklina za 17,2% u odnosu na nivo prije liječenja. Ovi podaci ukazuju na značajan učinak klaritina na mehanizme nastanka atopijskog dermatitisa kod djece. Očigledno je da je smanjenje formiranja proinflamatornog LTB4 i proagregatnog TxB2 na pozadini relativno nepromijenjene biosinteze prostaciklina važan doprinos klaritina normalizaciji mikrocirkulacije i smanjenju intenziteta upale u liječenju atopijskog dermatitisa. Shodno tome, otkrivene obrasce djelovanja klaritina na medijatorne funkcije eikozanoida treba uzeti u obzir u kompleksnoj terapiji alergijskih dermatoza kod djece. Podaci koje smo dobili dopuštaju nam da zaključimo da je imenovanje klaritina posebno preporučljivo za alergijske kožne bolesti kod djece. Kod dermorespiratornog sindroma kod djece, klaritin je također efikasan lijek, jer može istovremeno utjecati na kožne i respiratorne manifestacije alergija. Primjena klaritina kod dermorespiratornog sindroma u trajanju od 6-8 tjedana pomaže u poboljšanju tijeka atopijskog dermatitisa, smanjenju simptoma astme, optimizaciji parametara vanjskog disanja, smanjenju bronhijalne hiperreaktivnosti i smanjenju simptoma alergijskog rinitisa.

Zyrtec(Cetirizin) je farmakološki aktivan, nemetaboliziran proizvod koji ima specifično blokirajuće djelovanje na H1 receptore. Lijek ima izražen antialergijski učinak, jer inhibira histamin zavisnu (ranu) fazu alergijske reakcije, smanjuje migraciju upalnih stanica i inhibira oslobađanje medijatora uključenih u kasnu fazu alergijske reakcije.

Zyrtec smanjuje hiperreaktivnost bronhijalnog stabla, nema M-antiholinergički učinak, stoga se široko koristi u liječenju alergijskog rinitisa, konjuktivitisa, pollinoze, kao i u kombinaciji sa bronhijalna astma... Lijek nema negativan učinak na srce.

Zyrtec je dostupan u tabletama od 10 mg i u kapima (1 ml = 20 kapi = 10 mg), koje karakteriše brzi početak kliničkog efekta i produženo djelovanje zbog neznatnog metabolizma. Prepisuje se za djecu od dvije godine: od 2 do 6 godina, 0,5 tableta ili 10 kapi 1-2 puta dnevno, za djecu od 6-12 godina - 1 tableta ili 20 kapi 1-2 puta dnevno.

Lijek ne uzrokuje tahifilaksiju i može se koristiti duže vrijeme, što je važno u liječenju alergijskih lezija kože kod djece. Unatoč indikacijama o izostanku izraženog sedativnog učinka pri uzimanju Zirteka, u 18,3% opservacija utvrdili smo da lijek, čak i u terapijskim dozama, izaziva sedativni učinak. S tim u vezi, potreban je oprez kada se Zyrtek koristi zajedno sa sedativima zbog mogućeg pojačavanja njihovog djelovanja, kao i kod patologije jetre i bubrega. Pozitivni terapijski učinak primjene Zyrteka kod nas je postignut u 83,2% slučajeva liječenja alergijskih dermatoza kod djece. Ovaj efekat je bio posebno izražen kod svrbežnih oblika alergijskih dermatoza.

Kestin(Ebastine) ima izraženo selektivno H1-blokirajuće djelovanje, bez izazivanja antiholinergičkih i sedativnih učinaka, brzo se apsorbira i gotovo potpuno metabolizira u jetri i crijevima, pretvarajući se u aktivni metabolit karebastina. Uzimanje kestina zajedno s masnom hranom povećava njegovu apsorpciju i stvaranje karebastina za 50%, što, međutim, ne utječe na klinički učinak. Lijek je dostupan u tabletama od 10 mg i koristi se za djecu stariju od 12 godina. Izraženi antihistaminski efekat javlja se 1 sat nakon uzimanja i traje 48 sati.

Kestin je efikasan u liječenju alergijskog rinitisa, konjuktivitisa, pollinoze, kao i u kompleksnoj terapiji različitih oblika alergijskih dermatoza - posebno kronične recidivne urtikarije i atopijskog dermatitisa.

Kestin ne izaziva tahifilaksiju i može se koristiti dugo vremena. Istovremeno, ne preporučuje se prekoračenje terapijskih doza i oprez pri propisivanju Kestina u kombinaciji s makrolidima i nekim antifungalnim lijekovima, jer može izazvati kardiotoksični učinak. Unatoč širenju takvih lijekova 2. generacije kao što su terfenadin i astemizol, ne preporučujemo njihovu primjenu u liječenju alergijskih bolesti kod djece, jer su se nakon nekog vremena nakon upotrebe ovih lijekova (od 1986. godine) pojavili klinički i farmakološki podaci koji ukazuju na štetno dejstvo ovih lekova na kardiovaskularni sistem i jetru (srčane aritmije, produženje QT intervala, bradikardija, hepatotoksičnost). Smrtnost je utvrđena kod 20% pacijenata koji su primali ove lijekove. Stoga ove lijekove treba primjenjivati ​​s oprezom, ne prekoračujući terapijsku dozu i ne koristiti ih kod pacijenata sa hipokalemijom, srčanim aritmijama, kongenitalnim produženjem Q-T intervala, a posebno u kombinaciji s makrolidima i antifungalnim lijekovima.

Tako je posljednjih godina dopunjena farmakoterapija alergijskih bolesti kod djece nova grupa efikasni antagonisti H1 receptora, lišeni niza negativnih svojstava lijekova prve generacije. Prema modernim konceptima, idealan antihistaminik treba brzo pokazati učinak, djelovati dugo (do 24 sata) i biti siguran za pacijente. Odabir takvog lijeka treba provesti uzimajući u obzir individualnost pacijenta i karakteristike kliničkih manifestacija alergijske patologije, kao i uzimajući u obzir zakone farmakokinetike lijeka. Uz to, prilikom procjene prioriteta propisivanja savremenih antagonista H1 receptora, posebnu pažnju treba obratiti na kliničku efikasnost i sigurnost takvih lijekova za pacijenta. Kriterijumi za odabir antihistaminika druge generacije prikazani su u tabeli 8.

Tabela 8. Kriteriji odabira antihistaminika druge generacije

	Claritin	Zyrtec	Astemizol	Terfenadine	Kestin
Klinička efikasnost
Cjelogodišnji alergijski rinitis	++	++	++	++	++
Seonny	+++	+++	+++	+++	+++
Atopijski dermatitis	++	++	++	++	++
Koprivnjača	+++	+++	+++	+++	+++
Strofulus	+++	+++	+++	+++	+++
Toksidermija	+++	+++	+++	+++	+++
Sigurnost
Sedativni efekat	br	Da	br	br	br
Pojačavanje djelovanja sedativa	br	Da	br	br	br
Kardiotoksični efekat: izduženje Q-T, hipokalemija	br	br	Da	Da	u dozi većoj od 20 mg
Istodobna primjena s makrolidima i nekim antifungalnim lijekovima	ne izaziva nuspojave	ne izaziva nuspojave	kardiotoksični efekat	kardiotoksični efekat	u dozi većoj od 20 mg moguć je učinak na cirkulaciju krvi
Interakcije sa hranom	br	br	Da	br	br
Antiholinergičko djelovanje	br	br	br	br	br

Naša istraživanja i klinička zapažanja ukazuju da je ovakav antihistaminik druge generacije koji ispunjava navedene uslove klinički efikasan i siguran u liječenju alergijskih bolesti kod djece prvenstveno claritin, i onda - zyrtec.

Patofiziologija histamina iH 1- histaminske receptore

Histamin i njegovi efekti posredovani preko H1 receptora

Stimulacija H1 receptora kod ljudi dovodi do povećanja tonusa glatkih mišića, vaskularne permeabilnosti, svraba, usporavanja atrioventrikularne provodljivosti, tahikardije, aktivacije grana vagusnog živca koji inervira disajne puteve, povećanja nivoa cGMP, povećanje stvaranja prostaglandina itd. Table 19-1 prikazuje lokalizaciju H 1-receptori i efekti histamina posredovani preko njih.

Tabela 19-1. Lokalizacija H 1-receptori i efekti histamina posredovani preko njih

Uloga histamina u patogenezi alergije

Histamin ima vodeću ulogu u nastanku atopijskog sindroma. U slučaju alergijskih reakcija posredovanih IgE, iz mastocita dolazi u tkiva veliki broj histamina, uzrokujući pojavu sljedećih efekata djelovanjem na H 1 -receptore.

U glatkim mišićima velikih krvnih žila, bronhija i crijeva, aktivacija H1 receptora uzrokuje promjenu konformacije Gp proteina, što zauzvrat dovodi do aktivacije fosfolipaze C, koja katalizira hidrolizu inozitol difosfata u inozitol. trifosfata i diacilglicerola. Povećanje koncentracije inozitol trifosfata dovodi do otvaranja kalcijevih kanala u ER ("kalcijum depo"), što uzrokuje oslobađanje kalcija u citoplazmu i povećanje njegove koncentracije unutar ćelije. To dovodi do aktivacije kalcijum/kalmodulin-zavisne kinaze lakih lanaca miozina i, shodno tome, do kontrakcije glatkih mišićnih ćelija. U eksperimentu, histamin uzrokuje dvofaznu kontrakciju glatkih mišića traheje, koja se sastoji od brze fazne kontrakcije i spore toničke komponente. Eksperimenti su pokazali da brza faza kontrakcije ovih glatkih mišića zavisi od intracelularnog kalcijuma, a spora od unosa ekstracelularnog kalcijuma kroz spore kalcijumske kanale koji nisu blokirani antagonistima kalcijuma. Djelujući preko H1 receptora, histamin uzrokuje kontrakciju glatkih mišića respiratornog trakta, uključujući bronhije. U gornjim respiratornim putevima ima više histaminskih H 1 receptora nego u donjim, što je bitno za jačinu bronhospazma u bronhiolama tokom interakcije histamina sa ovim receptorima. Histamin inducira bronhijalnu opstrukciju kao rezultat direktnog djelovanja na glatke mišiće disajnih puteva, reagirajući s H1-receptorima histamina. Osim toga, preko H 1 receptora, histamin povećava lučenje tečnosti i elektrolita u disajnim putevima i izaziva povećanu proizvodnju sluzi i edem disajnih puteva. Pacijenti s bronhijalnom astmom su 100 puta osjetljiviji na histamin od zdravih osoba kada izvode test histamina.

U endotelu malih žila (postkapilarne venule), preko H 1 receptora, vazodilatacijski efekat histamina posreduje u alergijskim reakcijama tipa reagina (preko H 2 receptora glatkih mišićnih ćelija venula, putem adenilat ciklaze). Aktivacija H 1 receptora dovodi (putem fosfolipaze) do povećanja intracelularnog nivoa kalcijuma, koji zajedno sa diacilglicerolom aktivira fosfolipazu A 2, što izaziva sledeće efekte.

Lokalno oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora. Prodire u susjedne glatke mišićne stanice i aktivira gvanilat ciklazu. Kao rezultat, povećava se koncentracija cGMP, koji aktivira cGMP zavisnu protein kinazu, što dovodi do smanjenja intracelularnog kalcija. Uz istovremeni pad razine kalcija i povećanje razine cGMP, glatke mišićne stanice postkapilarnih venula se opuštaju, što dovodi do razvoja edema i eritema.

Kada se aktivira fosfolipaza A2, povećava se sinteza prostaglandina, uglavnom vazodilatatora prostaciklina, što također doprinosi stvaranju edema i eritema.

Klasifikacija antihistaminika

Postoji nekoliko klasifikacija antihistaminika (blokatori histaminskih H1 receptora), iako nijedna nije općenito prihvaćena. Prema jednoj od najpopularnijih klasifikacija, antihistaminici se po vremenu nastanka dijele na lijekove I i II generacije. Lijekovi prve generacije nazivaju se i sedativi (prema dominantnom nuspojavi), za razliku od nesedativnih lijekova druge generacije. Antihistaminici I generacije uključuju: difenhidramin (difenhidramin*), prometazin (diprazin*, pipolfen*), klemastin, hloropiramin (suprastin*), hifenadin (fenkarol*), sekvifenadin (bikarfen*). Antihistaminici druge generacije: terfenadin*, astemizol*, cetirizin, loratadin, ebastin, ciproheptadin, oksatomid*9, azelastin, akrivastin, mebhidrolin, dimetinden.

Trenutno je uobičajeno izolovati treću generaciju antihistaminika. Uključuje fundamentalno nove lijekove - aktivne metabolite, koje, osim visoke antihistaminske aktivnosti, karakterizira odsutnost sedativnog učinka i kardiotoksično djelovanje karakteristično za lijekove druge generacije. Treća generacija antihistaminika uključuje feksofenadin (telfast*), desloratadin.

Štaviše, prema hemijska struktura antihistaminici se dijele u nekoliko grupa (etanolamini, etilendiamini, alkilamini, derivati ​​alfakarbolina, kinuklidin, fenotiazin*, piperazin* i piperidin*).

Mehanizam djelovanja i glavni farmakodinamički efekti antihistaminika

Većina korištenih antihistaminika ima specifična farmakološka svojstva, što ih karakterizira kao zasebnu skupinu. To uključuje sljedeće efekte: antipruritično, dekongestivno, antispastično, antiholinergično, antiserotoninsko, sedativno i lokalno anestetičko, kao i prevenciju bronhospazma izazvanog histaminom.

Antihistaminici su antagonisti histaminskih H 1 receptora, a njihov afinitet za ove receptore je mnogo niži od afiniteta histamina (Tabela 19-2). Zbog toga ovi lijekovi nisu u stanju istisnuti histamin vezan za receptor, oni samo blokiraju nezauzete ili oslobođene receptore.

Tabela 19-2. Komparativna efikasnost antihistaminika prema stepenu blokade H 1- histaminske receptore

Shodno tome, blokatori H 1- histaminski receptori su najefikasniji za prevenciju trenutnih alergijskih reakcija, a u slučaju razvijene reakcije sprečavaju oslobađanje novih porcija histamina. Vezivanje antihistaminika za receptore je reverzibilno, a broj blokiranih receptora je direktno proporcionalan koncentraciji lijeka na lokaciji receptora.

Molekularni mehanizam djelovanja antihistaminika može se predstaviti kao dijagram: blokada H 1 receptora - blokada fosfoinozitidnog puta u ćeliji - blokada djelovanja histamina. Vezivanje lijekova za histamin H 1 receptor dovodi do „blokade“ receptora, tj. sprečava vezivanje histamina za receptor i pokretanje kaskade u ćeliji duž fosfoinozitidnog puta. Dakle, vezivanje antihistaminskih lijekova na receptor usporava aktivaciju fosfolipaze C, što dovodi do smanjenja stvaranja inozitol trifosfata i diacilglicerola iz fosfatidilinozitola, kao rezultat toga, usporava se oslobađanje kalcija iz intracelularnih zaliha. Smanjenje oslobađanja kalcija iz intracelularnih organela u citoplazmu u različitim tipovima stanica dovodi do smanjenja udjela aktiviranih enzima koji posreduju u efektima histamina u tim stanicama. U glatkim mišićima bronha (kao i gastrointestinalnog trakta i velikih krvnih sudova) usporava se aktivacija kalcijum-kalmodulin-zavisne kinaze lakih lanaca miozina. Ovo inhibira kontrakciju glatkih mišića uzrokovanu histaminom, posebno kod pacijenata sa bronhijalnom astmom. Međutim, kod bronhijalne astme koncentracija histamina u plućnom tkivu je toliko visoka da moderni H1 blokatori ovim mehanizmom nisu u stanju blokirati djelovanje histamina na bronhije. U endotelnim ćelijama svih postkapilarnih venula, antihistaminici sprečavaju vazodilatacijski efekat histamina (direktno i preko prostaglandina) u lokalnim i generalizovanim alergijskim reakcijama (histamin deluje i preko H2 histaminskih receptora glatkih mišićnih ćelija

venul putem puta adenilat ciklaze). Blokada histaminskih H1 receptora u ovim ćelijama sprečava povećanje intracelularnog nivoa kalcijuma, na kraju usporava aktivaciju fosfolipaze A2, što dovodi do razvoja sledećih efekata:

Usporava lokalno oslobađanje endotelnog relaksirajućeg faktora koji prodire u susjedne glatke mišićne stanice i aktivira gvanilat ciklazu. Inhibicija aktivacije gvanilat ciklaze smanjuje koncentraciju cGMP, zatim se smanjuje frakcija aktivirane cGMP zavisne protein kinaze, što sprečava smanjenje nivoa kalcijuma. Istovremeno, normalizacija nivoa kalcijuma i cGMP sprečava opuštanje glatkih mišićnih ćelija postkapilarnih venula, odnosno sprečava razvoj edema i eritema uzrokovanih histaminom;

Smanjenjem aktivirane frakcije fosfolipaze A2 i smanjenjem sinteze prostaglandina (uglavnom prostaciklina), blokira se vazodilatacija, što svojim drugim mehanizmom djelovanja na ove stanice sprječava nastanak edema i eritema uzrokovanih histaminom.

Na osnovu mehanizma djelovanja antihistaminika, ove lijekove treba propisivati ​​kako bi se spriječile alergijske reakcije tipa reagina. Propisivanje ovih lijekova u slučaju alergijske reakcije je manje učinkovito, jer ne otklanjaju simptome razvijene alergije, već sprječavaju njihovu pojavu. Blokatori H1-receptora histamina sprečavaju reakciju glatkih mišića bronhija na histamin, smanjuju svrab, sprečavaju histamin posredovano širenje malih krvnih žila i njihovu propusnost.

Farmakokinetika antihistaminika

Farmakokinetika blokatora histamin H 1 receptora prve generacije je fundamentalno drugačija od farmakokinetike lijekova druge generacije (Tabela 19-3).

Prodor antihistaminika 1. generacije kroz BBB dovodi do pojave izraženog sedativnog efekta, što se smatra značajnim nedostatkom lijekova ove grupe i značajno ograničava njihovu upotrebu.

Antihistaminici druge generacije su relativno hidrofilni i stoga ne prodiru u BBB i stoga ne izazivaju sedativni učinak. Poznato je da se 80% astemizola* oslobađa 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina* - nakon 12 dana.

Izražena ionizacija difenhidramina pri fiziološkim pH vrijednostima i aktivna nespecifična interakcija sa serumom

oralni albumin utiče na histaminske H 1 receptore koji se nalaze u različitim tkivima, što dovodi do prilično izraženih nuspojava ovog lijeka. U krvnoj plazmi, maksimalna koncentracija lijekova određuje se 4 sata nakon uzimanja i iznosi 75-90 ng / l (u dozi od 50 mg). Poluvrijeme eliminacije je 7 sati.

Najviša koncentracija klemastina postiže se 3-5 sati nakon jednokratne oralne doze od 2 mg. Poluvrijeme eliminacije je 4-6 sati.

Terfenadin* se brzo apsorbira kada se uzima oralno. Metabolizira se u jetri. Maksimalna koncentracija u tkivima se određuje 0,5-1-2 sata nakon uzimanja lijeka, poluvrijeme je

Maksimalni nivo nepromijenjenog astemizola* se bilježi unutar 1-4 sata nakon uzimanja lijeka. Hrana smanjuje apsorpciju astemizola* za 60%. Maksimalna koncentracija lijeka u krvi pri jednoj oralnoj primjeni se javlja nakon 1 sat. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 104 sata. Hidroksiastemizol i norastemizol su njegovi aktivni metaboliti. Astemizol * prolazi kroz placentu, u malim količinama - u majčino mlijeko.

Maksimalna koncentracija oksatomida* u krvi se određuje 2-4 sata nakon primjene. Poluživot je 32-48 sati Glavni metabolički put je aromatska hidroksilacija i oksidativna dealkilacija na dušiku. 76% apsorbiranog lijeka se vezuje za albumin plazme, od 5 do 15% se izlučuje u majčino mlijeko.

Tabela 19-3. Farmakokinetički parametri nekih antihistaminika

Maksimalni nivo cetirizina u krvi (0,3 μg / ml) određuje se 30-60 minuta nakon uzimanja ovog lijeka u dozi od 10 mg. Renal

klirens cetirizina je 30 mg/min, poluživot je oko 9 sati Lijek se stabilno vezuje za proteine ​​krvi.

Maksimalna koncentracija akrivastina u plazmi postiže se 1,4-2 sata nakon primjene. Poluvrijeme eliminacije je 1,5-1,7 sati.Dvije trećine lijeka se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega.

Loratadin se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu i nakon 15 minuta se određuje u krvnoj plazmi. Hrana ne utiče na stepen apsorpcije leka. Poluvrijeme eliminacije lijeka je 24 sata.

Antihistaminici prve generacije

Za blokatore H1-receptora histamin I generacije karakteristične su neke karakteristike.

Sedativno djelovanje. Većina antihistaminskih lijekova 1. generacije, koji se lako otapaju u lipidima, dobro prodiru kroz BBB i vezuju se za H1 receptore u mozgu. Očigledno, sedativni učinak se razvija blokadom centralnih serotoninskih i m-holinergičkih receptora. Stupanj razvoja sedativnog efekta varira od umjerenog do jakog i pojačava se kada se kombinira s alkoholom i psihotropnim lijekovima. Neki lijekovi iz ove grupe se koriste kao tablete za spavanje (doksilamin). Rijetko se umjesto sedacije javlja psihomotorna agitacija (češće u srednjim terapijskim dozama kod djece i u visokim toksičnim dozama kod odraslih). Zbog sedativnog djelovanja lijekova, ne mogu se koristiti u periodu rada koji zahtijeva pažnju. Svi blokatori H 1 -receptora histamin I generacije potenciraju djelovanje sedativnih i hipnotičkih lijekova, narkotičkih i nenarkotičnih analgetika, monoamin oksidaze i inhibitora alkohola.

Anksiolitičko djelovanje, karakteristika hidroksizina. Ovaj učinak, vjerovatno, nastaje zbog supresije aktivnosti nekih dijelova subkortikalnih formacija mozga hidroksizinom.

Djelovanje slično atropinu. Ovaj efekat je povezan sa blokadom m-holinergičkih receptora, najkarakterističnijim za etanolamine i etilendiamine. Česti su suha usta, zadržavanje mokraće, zatvor, tahikardija i zamagljen vid. Kod nealergijskog rinitisa efikasnost ovih lijekova se povećava zbog blokade m-holinergičkih receptora. Međutim, moguće je povećati bronhijalnu opstrukciju zbog povećanja viskoznosti sputuma, što je opasno kod bronhijalne astme. Blokatori H1-receptora histamin I generacije mogu pogoršati glaukom i uzrokovati akutnu retenciju mokraće kod adenoma prostate.

Antiemetičko i anti-pumpno djelovanje. Ovi efekti su, vjerovatno, povezani i sa centralnim m-antiholinergičkim djelovanjem ovih lijekova. Difenhidramin, prometazin, ciklizin*, mekli-

zine * smanjuju stimulaciju vestibularnih receptora i inhibiraju funkcije lavirinta, pa se stoga mogu koristiti za mučninu kretanja.

Neki blokatori histaminskih H 1 receptora smanjuju simptome parkinsonizma, koji je posljedica blokade centralnih m-holinergičkih receptora.

Antitusivna akcija. Najtipičniji za difenhidramin, ostvaruje se direktnim djelovanjem na centar za kašalj u produženoj moždini.

Antiserotoninsko djelovanje. Ciproheptadin ga posjeduje u najvećoj mjeri, pa se koristi kod migrenskih glavobolja.

Efekat blokade 1-receptora adrenalina sa perifernom vazodilatacijom posebno je karakterističan za lijekove iz fenotiazinske serije. To može dovesti do prolaznog pada krvnog tlaka.

Lokalni anestetik djelovanje je tipično za većinu lijekova ove grupe. Učinak lokalne anestezije s difenhidraminom i prometazinom je jači nego kod novokaina*.

Tahifilaksija- smanjenje antihistaminskog efekta uz produženu primjenu, što potvrđuje potrebu zamjene lijekova svake 2-3 sedmice.

Farmakodinamika blokatora H 1 -receptora histamin I generacije

Svi blokatori H1-receptora histamina I generacije su lipofilni i pored H1-receptora histamina blokiraju i m-holinergičke receptore i serotoninske receptore.

Prilikom propisivanja blokatora histaminskih receptora potrebno je uzeti u obzir fazni tok alergijskog procesa. Blokatore H1-receptora histamina treba koristiti uglavnom za prevenciju patogenetskih pomaka kada se očekuje da će se pacijent susresti s alergenom.

Blokatori H1-receptora histamin I generacije ne utiču na sintezu histamina. U visokim koncentracijama, ovi lijekovi su sposobni izazvati degranulaciju mastocita i oslobađanje histamina iz njih. Blokatori H1-receptora histamina su efikasniji za sprečavanje delovanja histamina nego za otklanjanje posledica njegovog uticaja. Ovi lijekovi inhibiraju reakciju glatkih mišića bronha na histamin, smanjuju svrab, sprječavaju histamin da poveća vazodilataciju i povećanje njihove propusnosti te smanjuju lučenje endokrinih žlijezda. Dokazano je da blokatori H 1 histaminskih receptora 1. generacije imaju direktan bronhodilatacijski učinak, a što je najvažnije, sprječavaju oslobađanje histamina iz mastocita i krvnih bazofila, što se smatra osnovom za primjenu ovih lijekova.

kao preventivna mera. U terapijskim dozama ne utiču značajno na kardiovaskularni sistem. Prisilnom intravenskom primjenom mogu uzrokovati smanjenje krvnog tlaka.

Blokatori H1-receptora histamin I generacije su efikasni u prevenciji i liječenju alergijskog rinitisa (efikasnost oko 80%), konjuktivitisa, pruritusa, dermatitisa i urtikarije, angioedem, neke vrste ekcema, anafilaktički šok, s edemom uzrokovanim hipotermijom. Blokatori histamin H 1 receptora prve generacije koriste se zajedno sa simpatomimeticima za alergijsku rinoreju. Derivati ​​piperazina* i fenotiazina* koriste se za prevenciju mučnine, povraćanja i vrtoglavice uzrokovanih naglim pokretima, kod Meniereove bolesti, kod povraćanja nakon anestezije, kod zračne bolesti i jutarnjeg povraćanja kod trudnica.

Lokalna primjena ovih lijekova uzima u obzir njihovo antipruritsko, anestetičko i analgetsko djelovanje. Ne preporučuje se dugotrajna upotreba, jer mnogi od njih mogu izazvati preosjetljivost i djelovati fotosenzibilno.

Farmakokinetika blokatora H-receptora histamin I generacije

Blokatori H1-receptora histamin I generacije razlikuju se od lijekova druge generacije po kratkom trajanju djelovanja s relativno brzim početkom kliničkog djelovanja. Efekat ovih lekova se javlja u proseku 30 minuta nakon uzimanja leka, dostižući vrhunac u roku od 1-2 sata. Trajanje delovanja antihistaminika prve generacije je 4-12 sati. Kratko trajanje kliničkog dejstva leka Prva generacija antihistaminika je prvenstveno metabolizam i izlučivanje putem bubrega.

Većina H1 blokatora histaminskih receptora prve generacije dobro se apsorbira u gastrointestinalnom traktu. Ovi lijekovi prodiru u BBB, placentu, a također ulaze u majčino mlijeko. Najveće koncentracije ovih lijekova nalaze se u plućima, jetri, mozgu, bubrezima, slezeni i mišićima.

Većina blokatora H1-receptora histamin I generacije metabolizira se u jetri za 70-90%. Induciraju mikrosomalne enzime, koji dugotrajnom primjenom mogu smanjiti njihov terapeutski učinak, kao i djelovanje drugih lijekova. Metaboliti mnogih antihistaminika izlučuju se u roku od 24 sata urinom i samo male količine se izlučuju nepromijenjene.

Nuspojave i kontraindikacije za imenovanje

Nuspojave uzrokovane blokatorima H 1 -receptora histamin I generacije prikazane su u tabeli. 19-4.

Tabela 19-4. Neželjene reakcije na lijekove 1. generacije antihistaminika

Velike doze blokatora histaminskih H1 receptora mogu izazvati agitaciju i napade, posebno kod djece. Uz ove simptome, barbiturati se ne smiju koristiti, jer će to uzrokovati aditivni učinak i značajno depresiju respiratornog centra. Ciklizin* i hlorciklizin* imaju teratogeno dejstvo, pa se ne smeju koristiti kod povraćanja trudnica.

Interakcija lijekova

Blokatori H1-receptora histamin I generacije potenciraju efekte narkotičkih analgetika, etanola, hipnotika, sredstava za smirenje. Može pojačati učinak CNS stimulansa kod djece. Uz produženu upotrebu, ovi lijekovi smanjuju efikasnost steroida, antikoagulansa, fenilbutazona (butadiona*) i drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri. Njihova kombinirana upotreba s antiholinergicima može dovesti do pretjeranog povećanja njihovih učinaka. MAO inhibitori pojačavaju učinak antihistaminskih lijekova. Neki lijekovi prve generacije potenciraju efekte epinefrina i norepinefrina na kardiovaskularni sistem. Blokatori H1-receptora histamin I generacije propisuju se za prevenciju kliničkih simptoma alergija, posebno rinitisa, koji često prati atopijsku bronhijalnu astmu, za ublažavanje anafilaktičkog šoka.

Antihistaminici II i III generacije

Lijekovi druge generacije uključuju terfenadin*, astemizol*, cetirizin, mekipazin*, feksofenadin, loratadin, ebastin i treću generaciju blokatora histaminskih H1 receptora – feksofenadin (telfast*).

Mogu se razlikovati sljedeće karakteristike blokatora H1-receptora histamina II i III generacije:

Visoka specifičnost i visok afinitet za H1-receptore histamina u odsustvu uticaja na serotonin i m-holinergičke receptore;

Brz početak kliničkog efekta i trajanje djelovanja, što se obično postiže visokim stepenom povezanosti s proteinima, akumulacijom lijeka ili njegovog metabolita u tijelu i odgođenim izlučivanjem;

Minimalna sedacija pri korištenju lijekova u terapijskim dozama; neki pacijenti mogu osjetiti umjerenu pospanost, što je rijetko razlog za prekid primjene lijeka;

Nedostatak tahifilakse pri produženoj upotrebi;

Sposobnost blokiranja kalijevih kanala ćelija srčanog provodnog sistema, što je povezano sa produženjem intervala Q-T i srčane aritmije (ventrikularna tahikardija tipa piruete).

Table 19-5 predstavljeno Uporedne karakteristike neki blokatori H1-receptora histamin II generacije.

Tabela 19-5. Komparativne karakteristike blokatora H 1-histaminskih receptora II generacije

Kraj stola. 19-5

Farmakodinamika blokatora histaminskih H-receptora II generacije

Astemizol * i terfenadin * nemaju aktivnost blokiranja holina i β-adrenergike. Astemizol * blokira α-adrenergičke i serotoninske receptore samo u visokim dozama. Blokatori H1-receptora histamin II generacije imaju slab terapeutski učinak kod bronhijalne astme, jer na glatke mišiće bronha i bronhijalnih žlijezda ne utječu samo histamin, već i leukotrieni, faktor aktiviranja trombocita, citokini i drugi medijatori. koji izazivaju razvoj bolesti. Upotreba samo blokatora histaminskih H 1 receptora ne garantuje potpuno ublažavanje alergijskog bronhospazma.

Značajke farmakokinetike blokatora H1-receptora histamin II generacije Svi blokatori H1-receptora histamin II generacije djeluju dugo (24-48 sati), a vrijeme za razvoj efekta je kratko - 30-60 minuta. Oko 80% astemizola* oslobađa se 14 dana nakon posljednje doze, a terfenadina* - nakon 12 dana. Kumulativno dejstvo ovih lekova, koje se odvija bez promene funkcija centralnog nervnog sistema, omogućava im široku primenu u ambulantnoj praksi kod pacijenata sa polenskom groznicom, urtikarijom, rinitisom, neurodermatitisom itd. Blokatori H1-receptora histamin II generacije koriste se u liječenju bolesnika sa bronhijalnom astmom uz individualni odabir doza.

Za blokatore H1-receptora histamina II generacije u različitim stepenima karakterizira kardiotoksični učinak zbog

cade kalijumovih kanala kardiomiocita i izraženo produženjem intervala Q-T i aritmija na elektrokardiogramu.

Rizik ovoga nuspojava povećava se kombinacijom antihistaminika sa inhibitorima izoenzima citokroma P-450 3A4 (Dodatak 1.3): antifungalnim lijekovima (ketokonazol i intrakonazol*), makrolidima (eritromicin, oleandomicin i klaritromicin), antidepresivima (fluokalietru i intrakonazolom) bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre. Kombinirana primjena gore navedenih makrolida sa astemizolom* i terfenadinom* u 10% slučajeva dovodi do kardiotoksičnog efekta povezanog s produženjem intervala Q-T. Azitromicin i diritromicin * su makrolidi koji ne inhibiraju izoenzim 3A4, te stoga ne uzrokuju produžavanje intervala Q-T uz uzimanje sa blokatorima H1-receptora histamina druge generacije.