Современные методы лечения иммунной тромбоцитопении. Перспективы применения ритуксимаба при аутоиммунных заболеваниях человека Взаимодействия с другими действующими веществами

Мабтера значительно понижает риск возникновения серьезного кровотечения у людей с опасным для жизни аутоиммунным нарушением.
Новые данные, представленные на 50-ом ежегодном конгрессе Американского гематологического общества, показали, что те пациенты, страдающие не вылеченной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, кого лечили препаратом мабтера в комбинации со стандартной терапией были избавлены от кровотечений на гораздо более долгий срок, чем те, в лист назначений которых препарат мабтера не входил. Препарат помог поддержать количество тромбоцитов в их крови на том уровне, который позволил избежать потенциально опасных для жизни кровотечений в таких жизненно важных органах, как мозг.
Люди с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и очень низким количеством тромбоцитов живут с постоянной угрозой кровотечения. Цель лечения состоит в том, чтобы остановить падение уровня тромбоцитов в крови и, тем самым, предотвратить возможность кровотечения. «Полученные новые данные доказывают, что мабтера дает больным, страдающим от этого неизлечимого заболевания, реальную надежду на увеличение продолжительности жизни», — сказал Франческо Зая, руководитель университета Удине в Италии, глава группы ученых, исследующих препарат.
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура — аутоиммунная болезнь, при которой организм уничтожает свою собственную кровь, а кроветворные тельца не производят достаточно клеток крови, чтобы защитить себя.
Это означает, что кровь не сгущается должным образом. В результате возникают кровотечения из носа, десен, внутренностей или даже мозга. Хроническая идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура поражает, как правило, взрослых людей и наиболее распространена у женщин.
Франческо Зая считает, что «новости о появлении подобного препарата — это чрезвычайно хорошие новости для носителей этого потенциально опасного для жизни заболевания, так как существующие до сегодняшнего дня формы лечения приводили только к облегчению симптомов, но не к абсолютному излечению».
Целью исследований Франческо Зая была оценка влияния моноклональных антител препарата мабтера в комбинации с дексаметазоном кортикостероида на взрослых пациентов с невылеченной тромбоцитопенической пурпурой. В исследование, которое проводилось с июля 2005 по июнь 2007 года, был вовлечен 101 пациент с количеством тромбоцитов меньше чем 20 x 10E 9/л. Из них 49 пациентов лечили мабтерой в комбинации с дексаметазоном и 52-х пациентов лечили одним только дексаметазоном. Уже после первых шести месяцев лечения количество тромбоцитов у пациентов первой группы превысило 50 x 10Е9/л. Подобные результаты, несомненно, позволяют сделать вывод о положительных показаниях к лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры мабтерой.

В случае кровотечения, угрожающего для жизни, необходимо назначить переливания тромбоцитов, внутривенных кортикостероидов, внутривенного анти-D иммуноглобулина и ВВИГ.

ИТП обычно возникает в результате действия аутоантител, направленных против структурных антигенов тромбоцитов. В детстве ИТП, аутоантитело может быть связано с вирусными антигенами. Триггер у взрослых неизвестен.

Симптомы и признаки иммунной тромбоцитопении

Симптомами и признаками являются петехии, пурпура и кровотечение слизистой. Желудочно-кишечные кровотечения и гематурия при ИТП являются редкостью. Селезенка не увеличена, за исключением случаев заражения сопутствующей детской вирусной инфекцией. ИТП также связана с повышенным риском тромбоза.

Диагностика иммунной тромбоцитопении

ИТП подозревают у пациентов с изолированной тромбоцитопенией. Поскольку отсутствуют конкретные проявления ИТП, то причины изолированной тромбоцитопении (например, лекарства, алкоголь, лимфопролиферативные заболевания, другие аутоиммунные заболевания, вирусные инфекции) должны быть исключены при проведении клинической оценки и тестирования. Как правило, больным назначают исследования коагуляции, печеночные пробы и анализы на гепатит С и ВИЧ. Тест на антитромбоцитарные антитела является бессмысленным для диагностики и лечения.

Для постановки диагноза исследования костного мозга не требуется, но его следует провести в случаях, когда в крови или мазке крови в дополнение к тромбоцитопении обнаружены аномалии; когда клинические признаки не являются типичными. У пациентов с ИТП исследование костного мозга выявляет нормальное или немного повышенное число мегакариоцитов в остальном нормального образца костного мозга.

Прогноз иммунной тромбоцитопении

Дети обычно выздоравливают спонтанно (даже от тяжелой тромбоцитопении) в течение нескольких недель или месяцев.

У взрослых может возникнуть спонтанная ремиссия, но это редко происходит после первого года заболевания. Однако у многих пациентов заболевание протекает в мягкой форме (т.е. количество тромбоцитов >30 000 /мкл) с минимальным кровотечением или вообще без него; такие случаи встречаются чаще, чем считалось ранее, многие из них, ранее обнаруженные при автоматизированном подсчете тромбоцитов, сейчас определяются с помощью общего анализа крови. У других больных наблюдается значительная симптоматическая тромбоцитопения, хотя случаи опасных для жизни кровотечений и смерти редки.

Лечение иммунной тромбоцитопении

• Пероральные кортикостероиды.
• Внутривенный иммуноглобулин (ВВИГ).
• Внутривенный анти-D иммуноглобулин.
• Спленэктомия.
• Агонисты тромбопоэтина.
• Ритуксимаб.
• Другие иммунодепрессанты.
• При тяжелых кровотечениях: ВВИГ, внутривенное введение анти-D иммуноглобулина, внутривенное введение кортикостероидов и/или переливание тромбоцитов.

Взрослым с кровотечением и количеством тромбоцитов <30 000/мкл на начальном этапе обычно назначают пероральные кортикостероиды. Альтернативой (но менее эффективной) кортикостероидному режиму является дексаметазон. Если присутствует сильное кровотечение или есть необходимость быстро увеличить количество тромбоцитов, то к кортикостероидам может быть добавлен ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин, У большинства пациентов количество тромбоцитов увеличивается через 2-4 недели; однако при постепенном уменьшении применения кортикостероида у пациентов возникает рецидив. Повторное лечение кортикостероидами может быть эффективным, но увеличивает риск побочных эффектов. Прием кортикостероидов следует прекратить после первых нескольких месяцев; нужно попробовать другие препараты для избежания спленэктомии.

При спленэктомии можно достичь полной ремиссии примерно у двух третей пациентов с рецидивом, но, как правило, она проводится больным с тяжелой тромбоцитопенией, кровотечениями и может не подходить больным с легкой формой заболевания. Если тромбоцитопению можно контролировать при помощи медикаментозной терапии, спленэктомию часто откладывают на 6-12 месяцев, чтобы обеспечить возможность спонтанной ремиссии.

Вторая линия медицинской терапии предназначена для пациентов, которые стремятся отложить спленэктомию в надежде на спонтанную ремиссию; тех, кто не является кандидатами для спленэктомии или отказывается от нее, и тех, для кого спленэктомия неэффективна. У таких пациентов, как правило, количество тромбоцитов <10 000 до 20 000/мкл (и, следовательно, подвержены риску кровотечения). Вторая линия медицинской терапии включает агонисты тромбопоэтина, ритуксимаб и другие иммунодепрессанты. Уровень восприимчивости к агонистам тромбоэтина, таким как ромипластин и эльтромбопаг, более 85%. Тем не менее, агонисты тромбоэтина нужно вводить непрерывно, чтобы поддерживать число тромбоцитов >50 000 / мкл. Восприимчивость к ритуксимабу достигает 57%, но только 21% взрослых пациентов остаются в ремиссии после 5 лет. Пациентам с тяжелой симптоматической тромбоцитопенией, не восприимчивым к другим препаратам, могут потребоваться интенсивные иммуносупрессии с такими лекарствами, как циклофосфамид и азатиоприн.

Детям, как правило, назначают поддерживающее лечение, т.к. большинство из них выздоравливает спонтанно. Даже после нескольких месяцев или лет тромбоцитопении у большинства детей наблюдаются спонтанные ремиссии. При возникновении кровотечений слизистой могут быть назначены кортикостероиды или ВВИГ. Применение кортикостероидов и ВВИГ является спорным, т.к. увеличившееся количество тромбоцитов может не улучшить клинический исход. Спленэктомия детям делается редко. Однако если в течение 6 и более месяцев наблюдается тяжелая симптоматическая тромбоцитопения, то начинают рассматривать возможность проведения спленэктомии.

Фагоцитарная блокада достигается применением ВВИГ или анти-D иммуноглобулина. Высокодозированный метилпреднизолон дешевле ВВИГ или внутривенного анти-D иммуноглобулина, более прост в применении, но менее эффективен. Пациентам с ИТП и опасными для жизни кровотечениями также назначают переливания тромбоцитов. Переливание тромбоцитов не используют в профилактических целях.

Пероральные кортикостероиды, ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин также могут применяться при временном повышении количества тромбоцитов, необходимом при удалении зубов, родах или других инвазивных процедурах.

ИАТ - заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов периферической крови (менее 150х10*9/л) вследствие реакции аутоантител с антигенами тромбоцитов и последующего разрушения в РЭС, особенно в селезенке, и уменьшения продолжительности жизни тромбоцитов.

Эпидемиология.
Частота встречаемости ИАТ составляет в среднем 60 случаев на 1 млн населения. Женщины болеют чаще мужчин.

Этиология не установлена.
Отмечается связь возникновения ИАТ с вирусной или, реже, бактериальной инфекцией.

Патогенез.
ИАТ - антительное (аутоиммунное) и иммунокомплексное (гетероиммунное) заболевание. Развивается в результате воздействия на тромбоциты антитромбоцитарных AT, которые относятся к Fg класса G.
Основное место выработки антитромбонитарных AT - селезенка.
Она же служит и основным местом разрушения нагруженных AT тромбоцитов.
Срок жизни тромбоцитов при ИАТ сокращен до нескольких часов, тогда как в норме составляет 8-10 дней.

Клинические проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа развиваются при тромбоцитопений менее 30x10*9/л.
Характерно появление на коже и слизистых оболочках безболезненных, без признаков воспаления, мелкоточечных геморрагических высыпаний - петехий и (или) пятнистых (диаметром около 1-2 см), не напряженных, не расслаивающих ткани геморрагии - «синячков».
Имеют место повторные носовые кровотечения, кровотечения из ЖКТ, маточные кровотечения, гематурия, кровоизлияния в сетчатку глаз с потерей зрения и кровоизлияния в головной мозг и его оболочки, другие внутренние кровотечения.
Типична локализация геморрагических высыпаний на нижних конечностях и нижней половине туловища, главным образом по передней поверхности брюшной стенки. Особенно часто геморрагии впервые появляются в местах сжатия или трения кожи одеждой.
ИАТ может быть острой (чаще у детей) и хронической (взрослые).

Диагностика.
Проявления геморрагического диатеза петехиально-пятнистого типа. Периферическая кровь: за наличие ИАТ будет говорить изолированное снижение количества тромбоцитов без изменения других показателей гемограммы, часто размер тромбоцитов увеличен.
При объемных кровопотерях могут развиться ретикулоцитоз и гипохромная (микроцитарная) анемия.
СОЭ обычно повышена.
Длительность кровотечения по Дьюку увеличена.
Время свертывания крови по методу Ли-Уайта остается в пределах нормы. Ретракция кровяного сгустка замедлена.
Необходимо помнить о возможности псевдотромбоцитопений (артефакт) при автоматическом подсчете числа тромбоцитов на анализаторе с использованием ЭДТА.

Наличие циркулирующих аутоантител выявляется менее чем у 50% пациентов.
Отсутствие антител к тромбоцитам не отвергает диагноз ИАТ.
Для окончательной верификации диагноза необходимо выполнить морфологическое исследование костного мозга и иммунологическое исследование.

Патоморфология костного мозга: гиперплазия мегакариоцитарных элементов без признаков дисплазии.
Отсутствуют изменения эритроидного и миелоидных ростков.
Количество зрелых мегакариоцитов увеличено, среди них преобладают клетки с крупным ядром и широкой цитоплазмой, от которой активно «отшнуровываются» тромбоциты.
При ИТ с числом тромбоцитов менее (20-10)х10*9/л в костном мозге преобладают мегакариоциты без признаков активной «отшнуровки», что связано не с нарушением функции мегакариоцитов, а с эффектом повышенного потребления.

Дифференциальная диагностика.
Диагноз ИАТ ставится на основании тромбоцитопений, если все другие возможные причины исключены:
1. Врожденные неиммунные тромбоцитопений.
2. Вторичные аутоиммунные тромбоцитопений при ВИЧ-инфекции, других аутоиммунных заболеваниях (коллагенозы, особенно СКВ, ХАГ), хронических лимфопролиферациях, на фоне приема лекарственных препаратов, индуцирующих аутоиммунные тромбоцитопении (гепарин-инду- цированные тромбоцитопении).
3. Приобретенные иммунные тромбоцитопении (посттрансфузионная тромбоцитопения, индуцированная лекарственными препаратами, - кинин, кинидин, золото, сульфаниламиды, дигитоксин, тиазиды и др.).
4. Приобретенные неиммунные тромбоцитопении (тяжелые инфекции, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, ДВС, укусами змей, гипоксии, пороки сердца, ожоги, гиперспленизм, лекарства).
5. Тромбоцитопении на фоне злокачественных заболеваний.

Лечение.
Требуются поиск и санация очагов инфекции.
Пациенты с уровнем тромбоцитов выше 30x10*9/л не требуют лечения, если они не подвергаются вмешательствам с возможным развитием кровотечений (операции, экстракции зубов, роды).

Допустимые уровни тромбоцитов при различных вмешательствах:
1. Стоматология - более 10х10*9/л
2. Экстракция зуба - более 30x10*9/л
3. Малые операции - более 50х10*9/л
4. Большие операции - более 80х10*9/л.
Однако, используя вышеперечисленные критерии, необходимо учитывать индивидуальный подход к пациенту и наличие проявлений геморрагического диатеза.

В качестве препаратов первой линии назначают ГКС - перорально преднизолон в дозе 2 мг/кг массы тела в сутки в течение 2-4 нед. Признаками эффективности терапии является отсутствие новых геморрагических высыпаний и (или) прекращение кровотечения. Содержание тромбоцитов начинает повышаться на 5-6-й день после начала лечения.

После нормализации показателей периферической крови дозу преднизолона начинают медленно снижать до полной его отмены.
При парентеральном введении дозировка ГКС должна быть увеличена (при в/в введении доза увеличивается в три раза по сравнению с дозой, получаемой перорально).
В/м способ введения любых лекарственных препаратов при тромбоцитопениях любой этиологии неприемлем из-за высокого риска развития внутримышечных гематом.
Если в установленные сроки не наблюдается эффекта от проводимой терапии, или результат ее является неудовлетворительным, то дозу преднизолона увеличивают в полтора-два раза.
При достижении эффекта - снижают до полной его отмены.
У 2/3 пациентов терапия ГКС позволяет добиться полного ответа.
Если после отмены препарата или при попытке снижения дозы возникает рецидив заболевания, необходим возврат к исходным или более высоким дозам гормонов.
Терапия кортикостероидами должна быть прекращена у пациентов с отсутствием эффекта после 4 нед терапии.

При неполном или неудовлетворительном эффекте от терапии ГКС в течение нескольких месяцев (обычно 3-4) возникают показания к использованию мероприятий второй линии терапии - спленэктомии, которая дает стойкий положительный эффект более чем у 3/4 больных с ИТ.

Прогностически благоприятным признаком эффективности спленэктомии является хороший, но нестойкий эффект терапии ГКС.
Место спленэктомии в терапии ИАТ в настоящее время является спорным. Многими клиниками спленэктомия по-прежнему используется в качестве второй линии терапии у пациентов, резистентных к терапии ГКС или с ранними рецидивами после ГКС.

Другие авторы предпочитают использовать спленэктомию в качестве третьей и даже четвертой линии после использования мабтеры и иммуноглобулинов.
Спленэктомия выполняется при уровне тромбоцитов 30x10*9/л и выше.
Для пациентов с более низкими показателями требуется терапия ГКС (преднизолон 1-2 мг/кг/день или дексаметазон 40 мг/ день х 4 дня) или в/в иммуноглобулином.

В некоторых случаях необходима заместительная терапия тромбоцитарной взвесью или свежезамороженной плазмой во время операции.

При спленэктомии подъем уровня тромбоцитов отмечается практически сразу после наложения лигатуры на сосуды селезенки, а в первые дни после спленэктомии часто наблюдается тромбоцитоз, который является прогностически благоприятным признаком.

Иммуноглобулины.
В некоторых странах иммуноглобулины в сочетании с ГКС применяются в качестве первой линии терапии.
Показано также использование иммуноглобулинов в качестве второй линии.
В/в иммуноглобулины эффективны у 75% пациентов, к сожалению, эффект монотерапии иммуноглобулинами у большинства больных не превышает 3-4 нед, в связи с чем основным показанием к данной терапии является необходимость быстрого увеличения уровня тромбоцитов перед планируемыми операциями.

Ритуксимаб (мабтера) - МКА к антигену В-лимфоцитов CD20, в настоящее время все чаще используется в качестве второй или третьей линии до спленэктомии: 375 мг/м2 в/в капелъно 1 раз в нел до 4 инфузий.
Терапия пациентов с рецидивами ИАТ после спленэктомии или при наличии противопоказаний (отказе) к спленэктомии включает:
1. Высокие дозы ГКС
А. Дексаметазон 40 мг х 4 дня перорально каждые 28 дней х 6 курсов. Б. Метилпреднизолон 30 мг/кг/день в/в х 3 дня с последующим снижением дозы до 20 мг/кг/день в течение 4-х дней; 5 мг/кг/день х 1 нед; 2 мг/кг/день х 1 нед; 1 мг/кг/день х 1 нед.
Уровень тромбоцитов увеличивается на 3-5 день у всех пациентов, однако длительность эффекта не превышает нескольких недель и сравнима с иммуноглобулинами.
Рекомендуется для быстрого транзиторного повышения уровня тромбоцитов.

2. Высокие дозы в/в иммуноглобулинов: 1 г/кг в день х 2 дня, часто в сочетании с ГКС.
Внутривенный анти-D иммуноглобулин показан только Rh+ пациентам и повышает уровень тромбоцитов у 79-90% взрослых больных.

3. Алкалоиды барвинка розового (винкристин, винбластин).
Винкристин 1 мг в/в 1 раз в нед х 4-6 нед.
Винбластин 5-10 мг в/в еженедельно х 4-6 нед.

4. Даназол 200 мг х 2-4 раза в день не менее 2 мес.
Ответ наблюдается у 60% пациентов.
При постоянном приеме более года ремиссии сохраняются даже после отмены препарата.
При применении в течение 6 мес и менее наблюдаются частые рецидивы.
5. Иммуносупрессанты: азатиоприн 2 мг/кг (максимум 150 мг/день) или циклофосфамид по 200-400 мг/сут в курсовой дозе 6-8 г.
Циклоспорин А; дапсон - 75- 100 мг/день перорально, ответ наблюдается у 50% больных.

6. Интерферон-а.
7. Ритуксимаб (мабтера) МКА к CD20.
8. Кампас (campath-lH) МКА к CD 56.
9. Селл-септ (Mecophenolate mofetil).

Возможно также проведение иммуноадсорбции и ллазмофереза.
Симптоматическое лечение геморрагического диатеза включает в основном местные средства: гемостатическую губку, криотерапию, электрокоагуляцию, тампоны с е-аминокапроновой кислотой.
В ряде случаев можно использовать препараты, улучшающие агрегашдатромбоцитов, - этамзилат или дицинон.

Трансфузию тромбоцитной массы необходимо проводить только по строгим показаниям, таким как угроза кровоизлияния в головной мозг или тяжелое некупируемое кровотечение.

Необходимо использовать высококачественную (максимально очищенную от остальных клеточных элементов периферической крови) тромбоцитарную массу, полученную методом аппаратного тромбоцитафереза от минимального числа доноров.

Прогноз.
При адекватной терапии прогноз больных с ИАТ благоприятный. Летальность составляет около 10%.
Основная причина гибели больных - кровоизлияние в головной мозг.
Профилактика. Эффективной профилактики ИАТ не существует.
Риск развития ИАТ как следствия приема медикаментов можно снизить рациональным использованием лекарств, у которых известно такое побочное действие, как ИАТ.

Тромбоцитопения

– патологическое состояние, характеризующееся снижением количества

тромбоцитов

(красных кровяных пластинок) в кровяном русле до 140 000/мкл и ниже (в норме 150 000 – 400 000/мкл).

Причины и патогенез тромбоцитопении

Под действием вируса или другого провоцирующего фактора иммунная система допускает ошибку и начинает вырабатывать аутоантитела (иммуноглобулины IgG или IgM), прикрепляющиеся к поверхности тромбоцитов. Клетки ретикуло-эндотелиальной системы в селезенке захватывают усеянные антителами тромбоциты, чтоб удалить. Одновременно иммунные комплексы повреждают стенку мелких сосудов, делая ее проницаемой для крови.

Классификация

Классификация тромбоцитопении по механизму развития неудобна по той причине, что при многих заболеваниях задействовано несколько механизмов развития тромбоцитопении.

• острая - симптомы и изменения в крови наблюдают до 6 месяцев
• хроническая - длится более 6-ти месяцев

Симптомы как у острой так и у хронической идиопатической пурпуры абсолютно одинаковы!

Причины тромбоцитопении

Точная причина идиопатической тромбоцитопенической пурпуры не известна. У детей наиболее часто появляется после вирусной инфекции, а у взрослых на фоне хронических инфекций, например, в желудке хеликобактер пилори или инфекции в мочевыводящих путях.

Некоторые лекарственные препараты способны провоцировать первую атаку.

Нарушение на любом из перечисленных выше уровней могут приводить к снижению количества тромбоцитов, циркулирующих в периферической крови.

В зависимости от причины и механизма развития различают:

• наследственные тромбоцитопении;
• продуктивные тромбоцитопении;
• тромбоцитопении разрушения;
• тромбоцитопении потребления;
• тромбоцитопения перераспределения;
• тромбоцитопения разведения.

Наследственные тромбоцитопении

Симптомы у детей и взрослых

• петехии - мелкие точечные кровоизлияния на любом участке тела, наиболее часто на ногах и местах прижимания кожи - часами, ремнем, резинкой от белья
• гематомы или синяки даже после самых мелких повреждений
• кровоизлияния в и кровотечения после минимальной травмы и даже без нее
• петехий - эталонного симптома идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - может и не быть, их появление крайне индивидуально
• если тромбоцитов менее 25*10 9 /л следует искать петехии не только на коже, но и на слизистой рта, носа, глотки

• кровотечения из носа при сморкании или без него, кровотечения из десен при чистке зубов
• кровотечения из желудочно-кишечного тракта - кровавая рвота, черный кал с неприятным запахом (мелена)
• кровотечения из мочеиспускательных путей - кровь в моче (гематурия), видимая невооруженным глазом или только под микроскопом
• сильное менструальное кровотечение у женщин

Так как функцией тромбоцитов является гемостаз (остановка кровотечений

Обязательные анализы!

Прежде всего, при подозрении на тромбоцитопению необходимо сделать общий анализ крови

для определения количества клеточных элементов и верификации (подтверждения) диагноза тромбоцитопения.

Затем необходимо провести общее обследование, позволяющее исключить вторичные тромбоцитопении.

Многие заболевания, протекающие с тромбоцитопенией, имеют достаточно яркие симптомы, поэтому дифференциальная диагностика в таких случаях не представляет большого труда.

Это касается, в первую очередь, тяжелых онкологических патологий (лейкозы, метастазы злокачественных опухолей в костный мозг, миеломная болезнь и т.п.), системных заболеваний соединительной ткани (системная красная волчанка), цирроза печени и т.п.

В некоторых случаях поможет тщательный сбор анамнеза (искусственные клапаны сердца, посттрансфузионные осложнения).

Однако нередко необходимо проведение дополнительных исследований (пункция костного мозга, иммунологические пробы и т.п.)

Для диагноза первичной идиопатической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры необходимы следующие критерии:

Ниже представлен список анализов, без которых поставить диагноз идиопатической тромбоцитопенической пурпуры невозможно.

• общий анализ мочи - возможно повышенное число эритроцитов и красноватый оттенок мочи
• биохимический анализ крови - печеночные пробы (общий билирубин, АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочная фосфатаза), почечные пробы (креатинин, мочевина, мочевая кислота), глюкоза
• СОЭ, С-реактивный белок
• свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ, фибриноген, антитромбин, D-димеры) - в пределах нормы
• анализы на ВИЧ и вирусный гепатит С, анализы на хеликобактер пилори - исключить вторичные причины тромбоцитопении
• антитромбоцитарные антитела - в 40-50% случаев идиопатической тромбоцитопенической пурпуры отрицательны

• синдром Вискотта-Олдрича
• ВИЧ-ассоциированная тромбоцитопения
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• гемолитико-уремический синдром
• ДВС-синдром
• IIb тип болезни фон Виллебранда
• гиперспленизм
• апластическая анемия
• острый лейкоз
• миелодисплазия
• лимфомы
• амегакариоцитарная тромбоцитопения
• метастазы опухолей

При любых сомнениях в диагнозе идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - обязательно провести исследование костного мозга. Если диагноз ясен, то немедленно приступают к лечению в случае необходимости.

В большинстве случаев уменьшение количества тромбоцитов является симптомом определенного заболевания или патологического состояния. Установление причины и механизма развития тромбоцитопении позволяет выставить более точный диагноз и назначить соответствующее лечение.

В диагностике тромбоцитопении и ее причин применяются:

Лечение острой формы

Лечение первичной аутоиммунной тромбоцитопении у детей

Для большинства детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой существует благоприятный прогноз, поскольку в большинстве случаев выздоровление наступает через 4-6 месяцев без медикаментозной терапии. Так что при отсутствии угрозы внутричерепных кровоизлияний или тяжелых кровотечений со слизистых оболочек, проводится выжидательная тактика.

Лечение острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры начинают только при критическом снижении числа тромбоцитов!

У 80% детей нет симптомов повышенной кровоточивости, поэтому вводить препараты с довольно большим списком побочных эффектов не нужно.

• показание к лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - необходимость повысить тромбоциты до безопасного уровня перед хирургическим вмешательством, при симптомах кровотечения в головной или спинной мозг, перед вакцинацией
• уровень тромбоцитов 10-20*10 9 /л потенциально опасен для жизни, но лечат не анализы, а пациента с конкретными проявлениями заболевания (взвешивают все «за» и «против»)
• в терапии острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры применяют один из нескольких режимов основанный на кортикостероидах - гормонах, блокирующих функцию макрофагов, происходит “химическое удаление селезенки”

• высокодозовые иммуноглобулины (HD-IVIG)
• анти-D иммуноглобулин
• переливание тромбоцитарной массы - редко, только при жизнеугрожающем кровотечении
• удаление селезенки при острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуре не проводят

Нет однозначного ответа на вопрос о необходимости лечения острой идиопатической тромбоцитопенической пурпуры у детей! Общепринятого алгоритма - также не существует!

• только при снижении тромбоцитов ниже 25*10 9 /л или появлении видимых симптомов (например, петехий) начинают немедленное лечение
• лечение не влияет на длительность заболевания, а только повышает число тромбоцитов до безопасного уровня
• обязательно - постельный режим
• основа лечения хронической формы идиопатической тромбоцитопенической пурпуры - блокирование повышенной активности иммунной системы - преднизон 0,5-1 мг/кг, после достижения безопасных показателей тромбоцитов дозу снижают до минимальной поддерживающей, которую подбирают всегда индивидуально

• метилпреднизолон 10-30 мг/кг/сутки в/в в течении 30 минут 3 дня, затем переход на преднизон 1-2 мг/кг/сутки 10-20 дней
• альтернативное лечение - болюсы метилпреднизолона

• HDIVIG - только при очень низких уровнях тромбоцитов, препараты 7S (Эндобулин, Флебогамма, Вениммун) в дозе 800 мг/кг/сутки в/в или 400 мг/кг/сутки в/в/ 5 дней с повтором при недостаточной эффективности, у 80% детей тромбоциты повысятся до 100*109/л
• агонисты тромбопоэтинового рецептора - ромипростим (Энплейт), эльтромбопаг (Револейд)
• тромбоцитарный концентрат и плазмаферез - только при жизнеугрожающей тромбоцитопении
• даназол
• циклоспорин
• удаление селезенки - только при доказанной массовой гибели именно в селезенке
• ритуксимаб - анти-CD20 антитело
• иммуноглобулины в высоких дозах
• кровоостанавливающие препараты при наличии кровотечений

Лечение тромбоцитопении должен назначать врач-гематолог после тщательного обследования пациента.

Какова тяжесть состояния больных с тромбоцитопенией?

Решение вопроса о необходимости специфического лечения принимается в зависимости от тяжести заболевания, которая определяется по уровню тромбоцитов в крови и по выраженности проявлений геморрагического синдрома (

кровотечений

Тромбоцитопения может быть:

• Легкой степени тяжести. Концентрация тромбоцитов от 50 до 150 тысяч в одном микролитре крови. Этого количества достаточно для поддержания нормального состояния стенок капилляров и предотвращения выхода крови из сосудистого русла. Кровотечения при легкой степени тромбоцитопении не развиваются. Медикаментозное лечение, как правило, не требуется. Рекомендуется выжидательная тактика и установление причины снижения тромбоцитов.
• Средней степени тяжести. Концентрация тромбоцитов от 20 до 50 тысяч в одном микролитре крови. Возможно появление кровоизлияний в слизистую оболочку рта, повышение кровоточивости десен, учащение носовые кровотечений. При ушибах и травмах могут образовываться обширные кровоизлияния в кожу, не соответствующие объему повреждения. Медикаментозная терапия рекомендуется только в случае наличия факторов, повышающих риск развития кровотечений (язв желудочно-кишечной системы, профессиональной деятельности или спорта, связанного с частыми травмами ).
• Тяжелой степени. Концентрация тромбоцитов в крови ниже 20 тысяч в одном микролитре. Характерны спонтанные, обильные кровоизлияния в кожу, слизистые оболочки рта, частые и обильные носовые кровотечения и другие проявления геморрагического синдрома. Общее состояние, как правило, не соответствует тяжести лабораторных данных – пациенты чувствуют себя комфортно и предъявляют жалобы лишь на косметический дефект в результате кожных кровоизлияний.

Нужна ли госпитализация при лечении тромбоцитопении?

Пациенты с легкой степенью тромбоцитопении, как правило, не нуждаются в госпитализации и каком-либо лечении. Тем не менее, настоятельно рекомендуется проконсультироваться с врачом-гематологом и пройти комплексное обследование, чтобы выявить причину уменьшения количества тромбоцитов.

При тромбоцитопении средней степени тяжести без выраженных проявлений геморрагического синдрома назначается лечение на дому. Пациентов информируют о сущности их заболевания, о рисках кровотечений при травмах и возможных последствиях. Им рекомендуется ограничить активный образ жизни на период лечения и принимать все медикаменты, назначенные гематологом.

Обязательной госпитализации подлежат все пациенты, у которых уровень тромбоцитов ниже 20 000 в одном микролитре крови, так как это является угрожающим жизни состоянием и требует незамедлительно лечения под постоянным наблюдением медицинского персонала.

В обязательном порядке должны госпитализироваться все пациенты с обильными кровоизлияниями в области лица, слизистой оболочки рта, обильными носовыми кровотечениями независимо от уровня тромбоцитов в крови. Выраженность данных симптомов свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания и возможном кровоизлиянии в мозг.

Медикаментозное лечение

Медикаментозная терапия наиболее часто применяется для лечения иммунных тромбоцитопений, обусловленных образованием антитромбоцитарных антител с последующим разрушением тромбоцитов в селезенке.

Целями медикаментозного лечения являются:

• устранение геморрагического синдрома;
• устранение непосредственной причины тромбоцитопении;
• лечение заболевания, ставшего причиной тромбоцитопении.

Медикаменты, используемые при лечении тромбоцитопении

Немедикаментозное лечение

Включает различные терапевтические и хирургические мероприятия, направленные на устранение тромбоцитопении и вызвавших ее причин.

Kuzmich A.

9 st Minsk City Clinical Hospital, Belarus

Modern methods of treatment of immune thrombocytopenia

Резюме. Дана краткая критическая оценка доказательной базы по эффективности и безопасности первой и второй линии терапии иммунной тромбоцитопении (ИТП). Сделан вывод о необходимости внедрения новых лечебных стратегий с лучшим профилем эффективность/безопасность, основанных на объективной информации, полученной в качественных клинических исследованиях. Представлены современные данные о результатах клинического изучения при ИТП инновационного перорально активного лекарственного средства с уникальным механизмом действия (агонист рецептора тромбопоэтина) - элтромбопага. Обосновано заключение о том, что элтромбопаг, обладающий высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности, открывает новые возможности кратко- и долгосрочного ведения пациентов с ИТП, что требует первоочередного рассмотрения вопроса о включении элтромбопага в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП.

Ключевые слова: хроническая иммунная тромбоцитопения, клиническая эффективность, безопасность, элтромбопаг, ритуксимаб, спленэктомия, доказательная медицина.

Summary. The review is devoted to the main problems and the ways of improvement of treatment program in chronic immune thrombocytopenia (CIT) in adult patients. There is a short assessment of evidence base on the effectiveness and safety of treatment methods used for primary and secondary therapy of CIT. There was made a conclusion on the importance of introduction of the new treatment strategies with a better profile of effectiveness/safety. These strategies should be based on objective information received in clinical research. There are given modern data on the results of clinical study of an innovative orally active drug with a unique action mechanism (antagonist of thrombopoietin receptor) - eltrombopag. There was proved that eltrombopag is very effective and safe drug. It opens new possibilities in management of patients with CIT, which means possible inclusion of eltrombopag in the national standards of CIT management.

Keywords: chronic immune thrombocytopenia, clinical effectiveness, safety, eltrombopag, rituximab, splenectomy, evidence-based medicine.

Meditsinskie novosti. - 2014. - N3. - P. 11-14.

Хроническая иммунная (идиопатическая) тромбоцитопения (ИТП) - иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся повышенным разрушением и нарушением продукции тромбоцитов, сопровождающееся транзиторным или персистирующим снижением количества тромбоцитов менее 100´10 9 /л . Ежегодно в Европе регистрируется около 50 новых случаев ИТП на миллион человек .

Выделяют впервые диагностированную ИТП, персистирующую (от 3 до 12 месяцев) и хроническую, определенную как ее наличие более 12 месяцев от момента установления диагноза . У 50-60% пациентов с ИТП тромбоциты связаны антителами - иммуноглобулинами класса G (IgG), которые распознают один из многих гликопротеинов на поверхности мембраны тромбоцитов . Связанные с антителами тромбоциты опознаются рецепторами тканевых макрофагов, в которых в результате фагоцитируются. Реагирующие с тромбоцитарными аутоантигенами Т- и В-лимфоциты могут быть обнаружены в периферической крови и селезенке пациентов с ИТП, также была продемонстрирована продукция аутоантител клетками селезенки, крови и костного мозга . Изучение жизненного цикла тромбоцитов у пациентов с ИТП чаще показывает нормальную или редуцированную продукцию тромбоцитов . Это свидетельствует как об угнетении продукции, так и о повышении деструкции тромбоцитов. Недавние исследования in vitro показали снижение продукции и созревания мегакариоцитов в присутствии плазмы пациента ИТП, что, вероятно, свидетельствует в пользу индуцированной антителами супрессии мегакариоцитов .

Диагноз первичной ИТП устанавливается путем исключения. При сборе анамнеза необходимо исключить инфицирование вирусом иммунодефицита человека и/или вирусом гепатита С, наследственную тромбоцитопению, посттрансфузионную пурпуру, а также прием препаратов, которые могли бы вызвать вторичную тромбоцитопению . ИТП может развиться у пациентов с системной красной волчанкой, антифосфолипидным синдромом, В-клеточными опухолями, а также у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

В отношении необходимости определения антитромбоцитарных антител существуют различные мнения. Используемые для обнаружения антитромбоцитарных антител антигенспецифичные методы имеют чувствительность приблизительно 49-66%, специфичность 78-92% и диагностическую ценность 80-83% при сравнении пациентов с ИТП и здоровых лиц . Положительный антиген-специфичный анализ однозначно подтверждает диагноз иммунной тромбоцитопении, однако отрицательный тест не может быть его опровержением .

Актуальные проблемы совершенствования программы лечения ИТП

Главная терапевтическая цель при ИТП состоит в проведении минимально необходимых терапевтических мероприятий для поддержания достаточного для устранения геморрагического синдрома уровня тромбоцитов (более 30´10 9 /л) с наименьшим количеством побочных эффектов . В руководстве Американского общества гематологов количество тромбоцитов 30-50´10 9 /л без других факторов риска считается достаточным для предотвращения серьезных осложнений ИТП (внутримозговое или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение), а уровень тромбоцитов выше 50´10 9 /л определен как «безопасный» для осуществления инвазивных вмешательств .

В качестве терапии первой линии различные исследовательские группы и клинические руководства рекомендуют глюкокортикостероиды (ГКС) . Преднизолон 0,5-2 мг/кг/сут является общепринятой стартовой дозой для пациентов с ИТП. После того как количество тромбоцитов достигает 50´10 9 /л, рекомендовано снижение дозы до минимальной эффективной, достаточной для поддержания уровня тромбоцитов на уровне 30-50´10 9 /л. От одного до четырех циклов дексаметазона 40 мг/сут в течение 4 дней являются преимущественным режимом назначения ГКС с уровнем ответа 50-80% у взрослых пациентов с вновь диагностированной ИТП . Согласно международному косенсусу, посвященному исследованию и лечению ИТП, преднизолон, дексаметазон или метилпреднизолон одинаково приемлемы в качестве терапии первой линии . При резистентности к ГКС длительность терапии не должна превышать 4 недели.

Внутривенный иммуноглобулин и антирезусный иммуноглобулин (анти-D) эффективны для увеличения количества тромбоцитов, но эффект обычно преходящий. Данные препараты рекомендованы в качестве терапии первой линии в чрезвычайных ситуациях .

Для пациентов с хронической ИТП, не ответивших на кортикостероиды или имеющих серьезные побочные эффекты, спленэктомия признана терапией второй линии. Однако приблизительно 15-20% пациентов не отвечает на спленэктомию, и еще у 15-20% респондентов развиваются рецидивы спустя недели, месяцы или годы . Кроме того, многие пациенты с хронической ИТП отказываются от спленэктомии из-за возможных осложнений, таких как кровотечение, инфекция, тромбоз, и риска летального исхода (0,2-1,0%), а также вероисповедания (свидетели Иеговы) .

Существует мировой опыт применения винкристина, циклофосфамида, азатиоприна, дапсона, циклоспорина A, микофенолата мофетила и ритуксимаба у пациентов, рефрактерных к спленэктомии, рецидивирующих после спленэктомии или имевших противопоказания к хирургическому вмешательству. Уровень ответа при применении вышеперечисленных видов терапии составил от 20 до 80% . Однако большинство исследований по оценке эффективности иммуносупрессивных препаратов не было рандомизировано, что свидетельствует о том, что строгая доказательная база эффективности и безопасности таких назначений недостаточна. Кроме того, длительное их применение может сопровождаться серьезными побочными эффектами, в частности развитием вторичных опухолей и инфекционными осложнениями.

Так, в проспективном клиническом исследовании II фазы пациентам с ИТП применение ритуксимаба в дозе 375 мг/м 2 еженедельно в течение 4 недель позволило достичь у одной трети пациентов количества тромбоцитов 50´10 9 /л и выше . В исследовании N. Cooper и соавт. выявлено достижение стабильной полной или частичной ремиссии у одной трети пациентов, однако длительного безрецидивного периода зарегистрировано не было . Ритуксимаб в настоящее время не имеет зарегистрированного показания для лечения хронической ИТП. Согласно данным Fianchi и соавт., ритуксимаб может вызвать фульминантный гепатит у носителей гепатита B, поэтому его применение противопоказано пациентам с активной формой гепатита B . Кроме того, сообщается о более чем 50 случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с применением ритуксимаба у пациентов с лимфомой и системной красной волчанкой . Прежде чем ритуксимаб рекомендовать в качестве стандартной терапии ИТП, необходимо получить результаты дополнительных исследований по оценке его эффективности и безопасности при данной патологии.

Отмеченные выше проблемы и ограничения в менеджменте пациентов с ИТП обусловили необходимость поиска новых лекарственных средств с лучшим профилем доказанной эффективности и безопасности, в том числе на основе новых патофизиологических и фармакологических подходов.

Согласно результатам многочисленных исследований, нарушение продукции тромбоцитов наблюдается у многих пациентов с ИТП . Поэтому стимуляция мегакариоцитопоэза тромбопоэтином или тромбопоэтинподобными агентами может быть патогенетически обоснована при лечении ИТП. Применение рекомбинантного тромбопоэтина продемострировало возможность увеличения количества тромбоцитов у пациентов с ИТП , но было ассоциировано с продукцией аутоантител, нейтрализующих эндогенный тромбопоэтин, приводя тем самым к тяжелой тромбоцитопении .

В начале 2000-х годов два агониста рецептора тромбопоэтина (TPO-R), ромиплостим (Nplate; Amgen) и элтромбопаг (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), были лицензированы для лечения хронической ИТП . Согласно рекомендациям вышеупомянутого международного консенсуса, агонисты рецептора тромбопоэтина показаны для рецидивировавших спленэктомированных пациентов с хронической ИТП, резистентных к другим видам терапии, или взрослых неспленэктомированных пациентов, которым спленэктомия противопоказана .

Элтромбопаг - первый пероральный низкомолекулярный синтетический непептидный агонист рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в Беларуси . Препарат имеет хорошую биодоступность при пероральном приеме с пиковой концентрацией в плазме крови через 2-6 часов и периодом полувыведения 21-32 часа . Механизм действия элтромбопага заключается в усилении продукции тромбоцитов путем индукции пролиферации и дифференцировки костномозговых предшественников мегакариоцитарной линии. Он имеет высокое сродство к человеческим плазменным белкам (>99%). В отличие от нативного тромбопоэтина, который связывается с внеклеточным доменом рецептора тромбопоэтина, элтромбопаг выборочно связывается с трансмембранной областью рецептора и не конкурирует с эндогенным тромбопоэтином. Препарат показан для спленэктомированных пациентов с ИТП, невосприимчивых к другому лечению (например, ГКС, иммуноглобулины). Рекомендуемая стартовая доза элтромбопага составляет 50 мг однократно ежедневно. Если отсутствует повышение уровня тромбоцитов спустя 2-3 недели приема, доза может быть увеличена. После достижения устойчивого уровня тромбоцитов доза должна быть далее скорректирована до самой низкой c целью поддержания уровня тромбоцитов около 50´10 9 /л с минимальными геморрагическими проявлениями.

Краткий обзор основных клинических исследований по применению элтромбопага при ИТП

Клиническая эффективность элтромбопага при хронической ИТП была оценена в 6-недельном исследовании , 6-недельном и 6-месячном исследованиях III фазы , дополнительном продолжающемся исследовании , а также исследовании по возможностям интермиттирующей терапии ИТП .

Целью первого 6-недельного исследования было определение оптимальной эффективной дозы элтромбопага. В общей сложности 118 пациентов с хронической ИТП были рандомизированы в четыре группы: получавшие 30 мг, 50 мг, 75 мг элтромбопага или плацебо ежедневно в течение 6 недель. Критериями включения в исследование были наличие у пациентов ИТП в течение по крайней мере 6 месяцев и базовый уровень тромбоцитов менее 30´10 9 /л. Анамнестически эти пациенты не ответили на предшествующую терапию, в том числе спленэктомию, или заболевание рецидивировало в течение 3 месяцев после предыдущей терапии. Основной целью назначения элтромбопага было достижение уровня тромбоцитов более 50´10 9 /л. В среднем на 43-й день количество тромбоцитов у пациентов с дозой элтромбопага 50 и 75 мг/сут составило 128´10 9 /л и 183´10 9 /л соответственно, в группе плацебо - 16´10 9 /л. Это увеличение количества тромбоцитов в группах элтромбопага сопровождалось значительным сокращением симптомов кровотечения. Уровни тромбопоэтина были в пределах нормального диапазона во всех четырех группах (54-57 нг/л) и остались неизменными на фоне терапии элтромбопагом .

Полученнные данные легли в основу планирования 6-недельного исследования III фазы, в котором 114 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут или плацебо с использованием сходных критериев включения . Значительно больше пациентов из группы элтромбопага (n=73) продемонстрировало ответ с уровнем тромбоцитов более 50´10 9 /л в день по сравнению с группой плацебо (n=37) (59% против 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

В обоих 6-недельных исследованиях подобный ответ на терапию элтромбопагом наблюдался независимо от спленэктомии в анамнезе, сопутствующей терапии ИТП и исходного уровня тромбоцитов менее 15´10 9 /л. У пациентов, ответивших на терапию, количество тромбоцитов начинало увеличиваться после 1-й недели приема и достигало максимума после 2-й недели.

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом 6-месячном исследовании III фазы RAISE была оценена безопасность и эффективность длительного применения элтромбопага у пациентов с ИТП . В общей сложности 197 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы терапии элтромбопагом 50 мг/сут (n=135) или плацебо (n=62). Приблизительно 80% пациентов в группах плацебо и элтромбопага получили по крайней мере два предшествующих метода лечения, и более чем у 50% в каждой группе было три или больше предшествующих метода лечения. В результате исследования пациенты, получавшие элтромбопаг, имели в 8 раз большую вероятность достижения уровня тромбоцитов между 50 и 400´10 9 /л по сравнению с пациентами из группы плацебо (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Целью мультицентрового продолжающегося открытого исследования EXTEND была оценка долгосрочной безопасности и переносимости элтромбопага по данным клинических лабораторных тестов и частоте побочных эффектов. Доступен анализ данных 299 пациентов, получающих терапию элтромбопагом продолжительностью до 3 лет . Частота достижения уровня тромбоцитов 50´10 9 /л и более среди спленэктомированных и неспленэктомированных пациентов составила 80 и 88% соответственно. Данный эффект при долгосрочном применении элтромбопага оставался стабильным, что позволило у части пациентов (69 из 100 получавших дополнительную терапию) сделать попытку отмены или снижения доз сопутствующих лекарственных средств, оказавшуюся удачной в 65% случаев. Частота симптомов кровотечений, составлявшая 56% при включении в исследование, снизилась до 20% через 2 года лечения и до 11% - через 3 года лечения .

В несравнительное исследование REPEAT по оценке прерывистого приема элтромбопага были включены пациенты с предлеченной хронической ИТП и базовым уровнем тромбоцитов 20-50´10 9 /л (n=66). Пациенты получили 3 цикла элтромбопага в дозе 50 мг/сут продолжительностью до 6 недель с перерывами в терапии до 4 недель. Ответ на терапию был определен как достижение уровня тромбоцитов более 50´10 9 /л. Пациенты, не ответившие на терапию в 1-м цикле, были исключены из исследования. Конечной точкой исследования было определение существования закономерности - сохранения соотношения пациентов, ответивших в 1-м цикле и ответивших также во 2-м или 3-м циклах. В общей сложности 80% пациентов ответили в цикле 1 и были допущены к продолжению участия в исследовании, 87% респондентов 1-го цикла также ответили в цикле 2 или 3. Среднее количество тромбоцитов оставалось выше 70´10 9 /л после 8-го дня приема элтромбопага во всех трех циклах .

В исследовании, проведенном G. Cheng с соавт., 13 из 301 пациента (4,5%) имели длительную ремиссию (в среднем 50 недель) без дополнительной терапии ИТП после прекращения приема элтромбопага .

Обзор возможных клинически значимых побочных эффектов элтромбопага

Приблизительно у 10% пациентов, получавших элтромбопаг в проанализированых выше исследованиях , было отмечено трехкратное по сравнению с верхней границей нормы увеличение АлАТ, по сравнению с 3% в группе плацебо (p>0,05). У этих пациентов повышенный уровень АлАТ нормализовался во время приема элтромбопага или вскоре после его отмены. В исследовании EXTEND эпизоды повышения билирубина отмечались за счет непрямой фракции, что не является показателем тяжелого повреждения печени.

Таким образом, в настоящее время нет клинических доказательств того, что элтромбопаг в рекомендуемой дозе может привести к серьезному необратимому повреждению печени. Однако функциональные печеночные тесты должны проводиться регулярно и, при наличии прогрессивного увеличения сывороточных аминотрансфераз, препарат должен быть отменен.

В исследовании RAISE у трех пациентов (2%), получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические события, связанные с терапией. У всех трех пациентов были факторы риска развития венозного тромбоза и количество тромбоцитов в период тромботических явлений было меньше чем 50´10 9 /л . В исследовании EXTEND у 16 пациентов (5%) развились 20 подтвержденных тромбоэмболических событий; тромбоз глубоких вен (n=9) и цереброваскулярный тромбоз (n=5) были наиболее распространенными . У всех 16 пациентов имел место по крайней мере один из факторов риска тромбоза, такой как артериальная гипертензия, курение или ожирение. Частота тромбоэмболических явлений у пациентов, получавших элтромбопаг в исследовании EXTEND, была сопоставима с таковой в популяции пациентов с ИТП .

Таким образом, данные мировых исследований не позволяют сделать вывод о значимом повышении риска тромбоэмболических осложнений при применении элтромбопага. Однако у пациентов с известными факторами риска тромбоза элтромбопаг должен использоваться с осторожностью, при тщательном контроле числа тромбоцитов и условии достижения минимального уровня тромбоцитов, достаточного для купирования геморрагического синдрома.

Имеются теоретические соображения о возможности повышения риска отложения волокон ретикулина в костном мозге при приеме агонистов рецепторов тромбопоэтина . В исследовании EXTEND было проанализировано 147 образцов костного мозга, взятых от более чем 100 пациентов, находящихся на длительной терапии элтромбопагом . Убедительных данных за развитие или прогрессирование фиброза выявлено не было.

Заключение

По данным мировых исследований, посвященных оценке различных методов лечения пациентов с хронической ИТП, только два метода обладают высокой доказанной эффективностью: спленэктомия и консервативное лечение агонистами рецепторов тромбопоэтина. Однако риск оперативного вмешательства, послеоперационных осложнений и пожизненный риск развития инфекций ограничивают применение спленэктомии. Таким образом, элтромбопаг - первый представитель агонистов рецептора тромбопоэтина, зарегистрированный в РБ и рекомендованный для терапии хронической ИТП у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию, - открывает новые возможности лечения этого сложного контингента больных, основанные на строгих данных доказательной медицины.

Главные преимущества консервативного лечения элтромбопагом - выраженная клиническая эффективность (до 80%) и высокая безопасность, включающая отсутствие иммуносупрессивного или малигнизирующего действия, подтвержденные в контролируемых рандомизированных исследованиях высокого качества. Кроме того, важными положительными свойствами этой новой стратегии лечения ИТП являются возможность перорального приема однократно в сутки, ступенчатого увеличения или снижения дозы при клинической необходимости, отсутствие данных о снижении эффективности при длительном приеме. Однако, учитывая высокую стоимость данного нового фармакотерапевтического подхода, ведущие мировые эксперты по фармакоэкономическим соображениям рекомендуют индивидуальный подход к тактике ведения пациентов c ИТП, на основе тщательной оценки клинической ситуации и потребностей пациента, с учетом новейших научных данных и рассмотрением всех современных возможностей лечения, включая агонисты рецепторов тромбопоэтина.

В связи с этим хотелось бы обратить внимание специалистов, что у большинства пациентов, отвечающих на терапию элтромбопагом, количество тромбоцитов начинает увеличиваться после первой недели терапии и достигает пика на второй неделе, т.е. данная стратегия не является средством оказания неотложной помощи и экстренной терапии. В то же время элтромбопаг может быть использован для индукции ремиссии при подготовке пациентов с хронической ИТП за 2 недели до планируемого хирургического вмешательства.

Представленная современная научная информация позволяет принять обоснованные решения по включению инновационного лекарственного средства элтромбопага (Револейд) в национальные стандарты наблюдения и лечения ИТП, с последующим их обновлением по мере появления новых данных.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Cheng G. // Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Vol.3 (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K . // Blood. -1999. - Vol.94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // Blood. - 2008. - Vol.113. - P.2386-2393.

4. McMillan R. // Semin. Hematol. - 2000. - Vol.37. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y. // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol.168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Antiplatelet antibody production by the spleen and bone marrow in immune thrombocytopenic purpura / Immunoaspects of the Spleen, ed. J.R.Battisto, J.W.Streinlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H . et al. // Blood. - 1985. - Vol.65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol.122. - P.966-974.

11. Drachman J.G. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Blood. - 1996. - Vol.88. - P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P . // J. Thombos. Haemostas. - 2003. - Vol.1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Blood. - 2010. - Vol.115 (2). - P.168-186.

16. George J.N. // Clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol.71 (4). - P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S. // N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Blood. - 2007. - Vol.109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol.- 2003. - Vol.74. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M. // Am. J. Hematol. - 2008. - Vol.83. - P.122-125.

22. Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. // Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.72. - P.94-98.

23. Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N . // Blood. - 2004. - Vol.104. - P.2623-2634.

24. Hern á ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol.90. - P.473-475.

25. Reiner A., Gernsheimer T., Slichter S.J. // Blood. - 1995. - Vol.85. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B . // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol.114. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. // Am. J. Med. - 2004. - Vol. 116. - P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C . et al. // Eur. J. Haematol. - 2005. - Vol.75. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B. // Blood. - 2007. - Vol.110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.124. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R. // Ann. Hematol. - 2007. - Vol.86. - P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A. // Blood. - 2009. - Vol.113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Blood. - 2002. - Vol.100. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M . et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - P.608-610.

37. Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P.3241-3248.

38. Basser R.L., O’Flaherty E., Green M. // Blood. - 2002. - Vol.99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. - P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S. // Exp. Hematol. - 2005. - Vol.33. - P.85-93.

41. Promacta (eltrombopag tablets): US prescribing information. Available at http://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // The Lancet. - 2009. - Vol.373. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C. // The Lancet. - 2011. - Vol.377. - P.393-402.

45. Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Blood. - 2013. - Vol.121. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M . et al. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - P.331.

48. Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - Vol.95. - P.1167-1175.

49. Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C . // Am. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol.117. - P.844-850.

Медицинские новости. - 2014. - №3. - С. 11-14.

Внимание! Статья адресована врачам-специалистам. Перепечатка данной статьи или её фрагментов в Интернете без гиперссылки на первоисточник рассматривается как нарушение авторских прав