Savremene metode liječenja imunološke trombocitopenije. Izgledi za primjenu rituksimaba u humanim autoimunim bolestima Interakcije s drugim aktivnim tvarima

MabThera značajno smanjuje rizik od ozbiljnog krvarenja kod osoba sa autoimunim poremećajem opasnim po život.
Novi podaci predstavljeni na 50. godišnjem kongresu Američkog društva za hematologiju pokazali su da su oni pacijenti s neliječenom idiopatskom trombocitopenijskom purpurom koji su liječeni MabTherom u kombinaciji sa standardnom terapijom bili značajno manje bez krvarenja. dugoročno od onih čija lista recepata nije uključivala Mabtheru. Lijek je pomogao u održavanju broja trombocita u njihovoj krvi na nivou koji je spriječio potencijalno po život opasno krvarenje u vitalnim organima kao što je mozak.
Ljudi s kroničnom idiopatskom trombocitopenijskom purpurom i vrlo niskim brojem trombocita žive sa stalnom prijetnjom krvarenja. Cilj liječenja je zaustaviti pad nivoa trombocita u krvi i na taj način spriječiti mogućnost krvarenja. "Novi podaci dokazuju da Mabthera pacijentima koji pate od ove neizlječive bolesti nudi stvarnu nadu da će im produžiti životni vijek", rekao je Francesco Zaya, čelnik Univerziteta u Udinama u Italiji, koji vodi tim koji proučava lijek.
Idiopatska trombocitopenična purpura je autoimuna bolest u kojoj tijelo uništava vlastitu krv, a krvne stanice ne proizvode dovoljno krvnih stanica da bi se zaštitile.
To znači da se krv ne zgrušava pravilno. Rezultat je krvarenje iz nosa, desni, iznutrica ili čak iz mozga. Kronična idiopatska trombocitopenijska purpura obično pogađa odrasle osobe i najčešća je kod žena.
Francesco Zaya smatra da su „vijesti o nastanku sličan lek“Ovo je izuzetno dobra vijest za nosioce ove potencijalno opasne po život bolesti, jer su postojeći oblici liječenja do sada rezultirali samo simptomatskim olakšanjem, a ne potpunim izlječenjem.”
Cilj istraživanja Francesca Zaye bio je procijeniti učinak lijeka s monoklonskim antitijelima MabThera u kombinaciji sa kortikosteroidom deksametazonom kod odraslih pacijenata sa neliječenom trombocitopenijskom purpurom. Studija, koja je sprovedena od jula 2005. do juna 2007. godine, obuhvatila je 101 pacijenta sa brojem trombocita manjim od 20 x 10E9/L. Od toga, 49 pacijenata je liječeno lijekom MabThera u kombinaciji s deksametazonom, a 52 pacijenata liječeno je samo deksametazonom. Nakon prvih šest mjeseci liječenja, broj trombocita u bolesnika prve grupe prelazi 50 x 10E9/l. Ovakvi rezultati nesumnjivo nam omogućavaju da zaključimo da je Mabthera pozitivna indikacija za liječenje idiopatske trombocitopenične purpure.

U slučaju krvarenja opasnog po život, potrebno je dati transfuziju trombocita, intravenske kortikosteroide, intravenski anti-D imunoglobulin i IVIG.

ITP je obično rezultat autoantitijela usmjerenih protiv strukturnih antigena trombocita. Kod ITP-a u djetinjstvu, autoantitijelo može biti povezano s virusnim antigenima. Okidač kod odraslih nije poznat.

Simptomi i znaci imunološke trombocitopenije

Simptomi i znaci uključuju petehije, purpuru i mukozno krvarenje. Gastrointestinalno krvarenje i hematurija su rijetki kod ITP-a. Slezena nije uvećana, osim u slučajevima istovremene virusne infekcije u djetinjstvu. ITP je također povezan s povećanim rizikom od tromboze.

Dijagnoza imunološke trombocitopenije

Sumnja se na ITP kod pacijenata sa izolovanom trombocitopenijom. Budući da ne postoje specifične manifestacije ITP-a, uzroci izolovane trombocitopenije (npr. lijekovi, alkohol, limfoproliferativne bolesti, druge autoimune bolesti, virusne infekcije) treba isključiti prilikom izvođenja klinička procjena i testiranje. U pravilu se pacijentima propisuju studije koagulacije, testovi funkcije jetre, testovi na hepatitis C i HIV. Test na antitrombocitna antitijela je besmislen za dijagnozu i liječenje.

Da biste postavili dijagnozu, istražite koštana srž nije potrebno, ali treba se izvesti u slučajevima kada se pored trombocitopenije pronađu abnormalnosti u krvi ili razmazu krvi; Kada Klinički znakovi nisu tipične. Kod pacijenata sa ITP-om, pregled koštane srži otkriva normalan ili blago povećan broj megakariocita u inače normalnom uzorku koštane srži.

Prognoza imunološke trombocitopenije

Djeca se obično spontano oporavljaju (čak i od teške trombocitopenije) u roku od nekoliko sedmica ili mjeseci.

Spontana remisija se može javiti kod odraslih, ali se to rijetko događa nakon prve godine bolesti. Međutim, kod mnogih pacijenata bolest napreduje meki oblik(tj. broj trombocita >30.000/µl) sa minimalnim ili bez krvarenja; Takvi slučajevi su češći nego što se ranije mislilo, mnogi od njih, koji su ranije otkriveni automatskim brojanjem trombocita, sada se otkrivaju pomoću opšta analiza krv. Drugi pacijenti imaju značajnu simptomatsku trombocitopeniju, iako su krvarenje i smrt opasno po život rijetki.

Liječenje imunološke trombocitopenije

• Oralni kortikosteroidi.
• Intravenski imunoglobulin (IVIG).
• Intravenski anti-D imunoglobulin.
• Splenektomija.
• Agonisti trombopoetina.
• Rituksimab.
• Ostali imunosupresivi.
• Za teška krvarenja: IVIG, intravenozno davanje anti-D imunoglobulin, intravenski kortikosteroidi i/ili transfuzija trombocita.

Odrasli s krvarenjem i brojem trombocita<30 000/мкл на начальном этапе обычно назначают пероральные кортикостероиды. Альтернативой (но менее эффективной) кортикостероидному режиму является дексаметазон. Если присутствует сильное кровотечение или есть необходимость быстро увеличить количество тромбоцитов, то к кортикостероидам может быть добавлен ВВИГ или внутривенный анти-D иммуноглобулин, У большинства пациентов количество тромбоцитов увеличивается через 2-4 недели; однако при постепенном уменьшении применения кортикостероида у пациентов возникает рецидив. Повторное лечение кортикостероидами может быть эффективным, но увеличивает риск побочных эффектов. Прием кортикостероидов следует прекратить после первых нескольких месяцев; нужно попробовать другие препараты для избежания спленэктомии.

Splenektomija može postići potpunu remisiju kod oko dvije trećine pacijenata koji imaju relaps, ali je tipično rezervirana za pacijente s teškom trombocitopenijom ili krvarenjem i možda nije prikladna za pacijente s blagom bolešću. Ako se trombocitopenija može kontrolisati medicinskom terapijom, splenektomija se često odlaže za 6 do 12 mjeseci kako bi se omogućila spontana remisija.

Medicinska terapija druge linije rezervirana je za pacijente koji žele odgoditi splenektomiju u nadi da će doći do spontane remisije; oni koji nisu kandidati ili odbijaju splenektomiju i oni kod kojih je splenektomija neefikasna. Kod takvih pacijenata tipično je broj trombocita<10 000 до 20 000/мкл (и, следовательно, подвержены риску кровотечения). Вторая линия медицинской терапии включает агонисты тромбопоэтина, ритуксимаб и другие иммунодепрессанты. Уровень восприимчивости к агонистам тромбоэтина, таким как ромипластин и эльтромбопаг, более 85%. Тем не менее, агонисты тромбоэтина нужно вводить непрерывно, чтобы поддерживать число тромбоцитов >50.000/µl. Osjetljivost na rituksimab dostiže 57%, ali samo 21% odraslih pacijenata ostaje u remisiji nakon 5 godina. Bolesnicima s teškom simptomatskom trombocitopenijom koja ne reagira na druge lijekove može biti potrebna intenzivna imunosupresija lijekovima kao što su ciklofosfamid i azatioprin.

Djeci se obično propisuje suportivna terapija, jer... većina se oporavlja spontano. Čak i nakon mjeseci ili godina trombocitopenije, većina djece doživljava spontane remisije. Ako dođe do mukoznog krvarenja, mogu se propisati kortikosteroidi ili IVIG. Upotreba kortikosteroida i IVIG-a je kontroverzna jer povećan broj trombocita možda neće poboljšati klinički ishod. Splenektomija se rijetko radi kod djece. Međutim, ako se teška simptomatska trombocitopenija opaža 6 mjeseci ili više, razmatra se splenektomija.

Fagocitna blokada se postiže primjenom IVIG ili anti-D imunoglobulina. Visoka doza metilprednizolona je jeftinija od IVIG-a ili intravenskog anti-D imunoglobulina, lakša je za korištenje, ali manje učinkovita. Pacijentima s ITP-om i krvarenjem opasnim po život također se daju transfuzije trombocita. Transfuzije trombocita se ne koriste u profilaktičke svrhe.

Oralni kortikosteroidi, IVIG ili intravenski anti-D imunoglobulin se također mogu koristiti za privremeno povećanje broja trombocita potrebnog tokom vađenja zuba, porođaja ili drugih invazivnih procedura.

IAT je bolest koju karakterizira izolirano smanjenje broja trombocita u perifernoj krvi (manje od 150x10*9/l) zbog reakcije autoantitijela s antigenima trombocita i naknadnog razaranja u RES, posebno u slezeni, te smanjenjem životni vek trombocita.

Epidemiologija.
Incidencija IAT je u prosjeku 60 slučajeva na milion stanovnika. Žene obolijevaju češće od muškaraca.

Etiologija nije instalirano.
Postoji veza između pojave IAT-a i virusne ili, rjeđe, bakterijske infekcije.

Patogeneza.
IAT je bolest antitijela (autoimuna) i imunokompleksa (heteroimuna). Razvija se kao rezultat djelovanja na trombocite antiagregacijskih AT, koji pripadaju Fg klasi G.
Glavno mjesto proizvodnje antitrombotičkih AT je slezena.
Također služi kao glavno mjesto uništavanja trombocita napunjenih AT.
Životni vek trombocita sa IAT je smanjen na nekoliko sati, dok je normalno 8-10 dana.

Kliničke manifestacije hemoragijska dijateza tipa petehijalne mrlje razvija se s trombocitopenijom manjom od 30x10*9/l.
Karakteristična je pojava na koži i sluznicama bezbolnih, bez znakova upale, tačnih hemoragičnih osipa - petehija i (ili) mrljastih (oko 1-2 cm u prečniku), nenapetih, ne raslojavajućih tkiva krvarenja - „modrice ”.
Pojavljuju se ponovljena krvarenja iz nosa, krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, krvarenja iz materice, hematurija, krvarenja u retini sa gubitkom vida i krvarenja u mozgu i njegovim membranama i druga unutrašnja krvarenja.
Tipična lokalizacija hemoragičnog osipa je na donjim ekstremitetima i donjoj polovini trupa, uglavnom duž prednje površine trbušnog zida. Posebno često se krvarenja prvo pojavljuju na mjestima gdje je koža pritisnuta ili protrljana odjećom.
IAT može biti akutna (obično kod djece) ili kronična (odrasli).

Dijagnostika.
Manifestacije hemoragijske dijateze tipa petehijalne mrlje. Periferna krv: prisustvo IAT će biti indicirano izolovanim smanjenjem broja trombocita bez promjena u drugim parametrima hemograma, često je veličina trombocita povećana.
Kod velikog gubitka krvi može se razviti retikulocitoza i hipohromna (mikrocitna) anemija.
ESR je obično povišen.
Trajanje krvarenja prema Dukeu je produženo.
Vrijeme zgrušavanja krvi prema Lee-White metodi ostaje u granicama normale. Povlačenje krvnog ugruška se usporava.
Neophodno je biti svjestan mogućnosti pseudotrombocitopenije (artefakta) prilikom automatskog brojanja trombocita na analizatoru pomoću EDTA.

Prisustvo cirkulirajućih autoantitijela detektira se kod manje od 50% pacijenata.
Odsustvo trombocitnih antitijela ne negira dijagnozu IAT.
Za konačnu provjeru dijagnoze potrebno je izvršiti morfološki pregled koštane srži i imunološku studiju.

Patomorfologija koštana srž: hiperplazija megakariocitnih elemenata bez znakova displazije.
Nema promjena u eritroidnim i mijeloidnim linijama.
Među njima je povećan broj zrelih megakariocita, prevladavaju ćelije s velikim jezgrom i širokom citoplazmom od kojih se trombociti aktivno "odvajaju".
U slučaju IT sa brojem trombocita manjim od (20-10)x10*9/l, u koštanoj srži preovlađuju megakariociti bez znakova aktivnog „odvajanja“, što nije povezano sa disfunkcijom megakariocita, već sa efektom povećane potrošnje.

Diferencijalna dijagnoza.
Dijagnoza IAT se postavlja na osnovu trombocitopenije ako se isključe svi drugi mogući uzroci:
1. Kongenitalna neimuna trombocitopenija.
2. Sekundarna autoimuna trombocitopenija zbog HIV infekcije, drugih autoimunih bolesti (kolagenoze, posebno SLE, CAH), hronične limfoproliferacije, uz uzimanje lijekova koji izazivaju autoimunu trombocitopeniju (trombocitopenija indukovana heparinom).
3. Stečena imunološka trombocitopenija (posttransfuziona trombocitopenija izazvana lijekovima - kinin, kinidin, zlato, sulfonamidi, digitoksin, tiazidi itd.).
4. Stečena neimuna trombocitopenija (teške infekcije, trombotična trombocitopenična purpura, diseminirana intravaskularna koagulacija, ugrizi zmija, hipoksija, srčani defekti, opekotine, hipersplenizam, lijekovi).
5. Trombocitopenija zbog malignih bolesti.

Tretman.
Potrebna je pretraga i sanacija žarišta infekcije.
Bolesnici sa nivoom trombocita iznad 30x10*9/l ne zahtijevaju liječenje osim ako se ne podvrgnu intervencijama sa mogućim krvarenjem (operacije, vađenje zuba, porođaj).

Prihvatljivi nivoi trombocita za različite intervencije:
1. Stomatologija - više od 10x10*9/l
2. Vađenje zuba - više od 30x10*9/l
3. Male operacije - više od 50x10*9/l
4. Velike operacije - više od 80x10*9/l.
Međutim, koristeći gore navedene kriterije, potrebno je uzeti u obzir individualni pristup pacijentu i prisutnost manifestacija hemoragijske dijateze.

GCS se propisuje kao lijek prve linije - oralni prednizolon u dozi od 2 mg/kg tjelesne težine dnevno tokom 2-4 sedmice. Znakovi efikasnosti terapije su odsustvo novih hemoragijskih osipa i (ili) prestanak krvarenja. Broj trombocita počinje da raste 5-6 dana nakon početka terapije.

Nakon normalizacije parametara periferne krvi, doza prednizolona počinje se polako smanjivati ​​dok se potpuno ne prekine.
Kada se primjenjuje parenteralno, dozu GCS-a treba povećati (uz intravensku primjenu, doza se povećava tri puta u odnosu na dozu primljenu oralno).
IM metoda primjene bilo kakvih lijekova za trombocitopeniju bilo koje etiologije je neprihvatljiva zbog visokog rizika od razvoja intramuskularnih hematoma.
Ako se u propisanom roku ne primijeti učinak od terapije ili je rezultat nezadovoljavajući, tada se doza prednizolona povećava za jedan i pol do dva puta.
Kada se efekat postigne, smanjuje se dok se potpuno ne poništi.
Kod 2/3 pacijenata GCS terapija postiže potpuni odgovor.
Ako nakon prestanka uzimanja lijeka ili pri pokušaju smanjenja doze dođe do relapsa bolesti, neophodan je povratak na prvobitne ili veće doze hormona.
Terapiju kortikosteroidima treba prekinuti kod pacijenata koji ne reaguju nakon 4 sedmice terapije.

Ukoliko je efekat GCS terapije nepotpun ili nezadovoljavajući nekoliko meseci (obično 3-4), postoje indikacije za primenu terapije druge linije – splenektomije, koja daje trajni pozitivan efekat kod više od 3/4 pacijenata sa IT .

Prognostički povoljan znak efikasnosti splenektomije je dobar, ali nestabilan efekat GCS terapije.
Mjesto splenektomije u IAT terapiji je trenutno kontroverzno. Mnoge klinike još uvijek koriste splenektomiju kao terapiju druge linije kod pacijenata otpornih na terapiju kortikosteroidima ili s ranim relapsima nakon kortikosteroida.

Drugi autori radije koriste splenektomiju kao treću ili čak četvrtu liniju nakon upotrebe MabThere i imunoglobulina.
Splenektomija se izvodi kada je nivo trombocita 30x10*9/L ili veći.
Za pacijente sa nižim stopama, potrebna je terapija kortikosteroidima (prednizolon 1-2 mg/kg/dan ili deksametazon 40 mg/dan x 4 dana) ili IV imunoglobulinom.

U nekim slučajevima je neophodna nadomjesna terapija suspenzijom trombocita ili svježe smrznutom plazmom tijekom operacije.

Tijekom splenektomije, povećanje razine trombocita se opaža gotovo odmah nakon postavljanja ligature na žile slezene, a u prvim danima nakon splenektomije često se opaža trombocitoza, što je prognostički povoljan znak.

Imunoglobulini.
U nekim zemljama se imunoglobulini u kombinaciji sa GCS koriste kao prva linija terapije.
Indikovana je i upotreba imunoglobulina kao druge linije.
Imunoglobulini IV su efikasni kod 75% pacijenata, nažalost, efekat monoterapije imunoglobulina kod većine pacijenata ne prelazi 3-4 nedelje, te je stoga glavna indikacija za ovu terapiju potreba za brzim povećanjem nivoa trombocita pre planiranih operacija.

Rituksimab (mabthera) je mAb protiv antigena B-limfocita CD20, koji se sada sve više koristi kao druga ili treća linija prije splenektomije: 375 mg/m2 IV kap po kap jednom dnevno do 4 infuzije.
Liječenje pacijenata sa rekurentnim IAT nakon splenektomije ili u prisustvu kontraindikacija (odbijanja) splenektomije uključuje:
1. Visoke doze GCS
A. Deksametazon 40 mg x 4 dana oralno svakih 28 dana x 6 kurseva. B. Metilprednizolon 30 mg/kg/dan IV x 3 dana, nakon čega slijedi smanjenje doze na 20 mg/kg/dan tokom 4 dana; 5 mg/kg/dan x 1 sedmica; 2 mg/kg/dan x 1 sedmica; 1 mg/kg/dan x 1 sedmica.
Nivo trombocita se povećava 3-5 dana kod svih pacijenata, ali trajanje efekta ne prelazi nekoliko sedmica i uporedivo je sa imunoglobulinima.
Preporučuje se za brzo prolazno povećanje nivoa trombocita.

2. Visoke doze IV imunoglobulina: 1 g/kg dnevno x 2 dana, često u kombinaciji sa GCS.
Intravenski anti-D imunoglobulin je indiciran samo za Rh+ pacijente i povećava nivoe trombocita kod 79-90% odraslih pacijenata.

3. Ružičasti vinca alkaloidi (vinkristin, vinblastin).
Vinkristin 1 mg IV jednom sedmično x 4-6 sedmica.
Vinblastin 5-10 mg IV sedmično x 4-6 sedmica.

4. Danazol 200 mg x 2-4 puta dnevno najmanje 2 mjeseca.
Odgovor se opaža kod 60% pacijenata.
Uz kontinuiranu primjenu duže od godinu dana, remisije traju čak i nakon prestanka uzimanja lijeka.
Kada se koristi 6 mjeseci ili manje, uočavaju se česti recidivi.
5. Imunosupresivi: azatioprin 2 mg/kg (maksimalno 150 mg/dan) ili ciklofosfamid 200-400 mg/dan u dozi od 6-8 g.
ciklosporin A; dapson - 75-100 mg/dan oralno, odgovor je uočen kod 50% pacijenata.

6. Interferon-a.
7. Rituksimab (mabthera) mAb protiv CD20.
8. Campas (campath-lH) MKA na CD 56.
9. Cell-sept (mekofenolat mofetil).

Također je moguće provesti imunoadsorpciju i plazmaferezu.
Simptomatsko liječenje hemoragijske dijateze uglavnom uključuje lokalne lijekove: hemostatski spužva, krioterapija, elektrokoagulacija, tamponi s e-aminokaproinskom kiselinom.
U nekim slučajevima možete koristiti lijekove koji poboljšavaju agregaciju trombocita - etamzilat ili dicinon.

Transfuziju trombocita treba izvoditi samo kada je to strogo indikovano, kao što je opasnost od cerebralnog krvarenja ili teškog krvarenja koje se ne može riješiti.

Potrebno je koristiti kvalitetnu (maksimalno pročišćenu od ostalih ćelijskih elemenata periferne krvi) masu trombocita dobijenu instrumentalnom trombocitferezom od minimalnog broja donora.

Prognoza.
Uz adekvatnu terapiju, prognoza pacijenata sa IAT je povoljna. Smrtnost je oko 10%.
Glavni uzrok smrti pacijenata je moždano krvarenje.
Prevencija. Ne postoji efikasna prevencija IAT.
Rizik od razvoja IAT-a kao posljedice uzimanja lijekova može se smanjiti racionalnom upotrebom lijekova koji imaju poznate nuspojave kao što je IAT.

Trombocitopenija

– patološko stanje koje karakteriše smanjenje količine

trombociti

(crvene krvne pločice) u krvotoku do 140.000/µl i ispod (normalno 150.000 - 400.000/µl).

Uzroci i patogeneza trombocitopenije

Pod uticajem virusa ili drugog provocirajućeg faktora, imuni sistem pravi grešku i počinje da proizvodi autoantitela ( imunoglobulini IgG ili IgM ), pričvršćen za površinu trombocita. Ćelije retikuloendotelnog sistema u slezeni preuzimaju trombocite sa antitijelima kako bi ih uklonili. Istovremeno, imunološki kompleksi oštećuju zid malih krvnih žila, čineći ga propusnim za krv.

Klasifikacija

Klasifikacija trombocitopenije prema mehanizmu razvoja je nezgodna iz razloga što je u mnogim bolestima uključeno više mehanizama za nastanak trombocitopenije.

• akutni - simptomi i promjene u krvi se primjećuju do 6 mjeseci
• hronična - traje više od 6 mjeseci

Simptomi i akutne i kronične idiopatske purpure su potpuno isti!

Uzroci trombocitopenije

Tačan uzrok idiopatske trombocitopenične purpure nije poznat. Kod djece se najčešće javlja nakon virusne infekcije, a kod odraslih u pozadini kroničnih infekcija, na primjer, Helicobacter pylori u želucu ili infekcija urinarnog trakta.

Neki lijekovi mogu izazvati prvi napad.

Poremećaji na bilo kojoj od gore navedenih razina mogu dovesti do smanjenja broja trombocita koji cirkuliraju u perifernoj krvi.

U zavisnosti od uzroka i mehanizma razvoja, razlikuju se:

• nasljedna trombocitopenija;
• produktivna trombocitopenija;
• uništavanje trombocitopenije;
• trombocitopenija potrošnja;
• preraspodjela trombocitopenije;
• razrjeđivanje trombocitopenije.

Nasljedne trombocitopenije

Simptomi kod djece i odraslih

• petehije - mala tackasta krvarenja na bilo kom delu tela, najcesce na nogama i mestima gde je koza pritisnuta - satom, kaisom, elasticnom trakom od donjeg rublja
• hematomi ili modrice i nakon najmanjih ozljeda
• krvarenja i krvarenja nakon minimalne traume pa i bez nje
• petehije - standardni simptom idiopatske trombocitopenične purpure - možda i ne postoje;
• ako su trombociti manji od 25*10 9 /l, treba tražiti petehije ne samo na koži, već i na sluznicama usta, nosa i ždrijela

• krvarenje iz nosa sa ili bez izduvavanja nosa, krvarenje desni prilikom pranja zuba
• krvarenje iz gastrointestinalnog trakta - krvavo povraćanje, crni izmet s neugodnim mirisom(melena)
• krvarenje iz urinarnog trakta - krv u mokraći (hematurija) vidljivo golim okom ili samo pod mikroskopom
• jaka menstrualno krvarenje kod žena

Pošto je funkcija trombocita hemostaza ( zaustaviti krvarenje

Obavezni testovi!

Prije svega, ako sumnjate na trombocitopeniju, morate napraviti opći test krvi

utvrditi broj ćelijskih elemenata i potvrditi (potvrditi) dijagnozu trombocitopenije.

Zatim je potrebno provesti opći pregled kako bi se isključila sekundarna trombocitopenija.

Mnoge bolesti koje se javljaju sa trombocitopenijom imaju prilično jasne simptome, pa je razlika dijagnostika u takvim slučajevima to nije teško.

To se prije svega odnosi na teške onkološke patologije (leukemija, metastaze malignih tumora u koštanoj srži, mijelom i dr.), sistemske bolesti vezivnog tkiva (sistemski eritematozni lupus), ciroza jetre itd.

U nekim slučajevima će pomoći detaljna anamneza (vještački zalisci srca komplikacije nakon transfuzije).

Međutim, često su potrebna dodatna istraživanja ( punkcija koštana srž, imunološki testovi, itd.)

Za dijagnozu primarne idiopatske autoimune trombocitopenične purpure potrebni su sljedeći kriteriji:

Ispod je lista testova bez kojih je nemoguće dijagnosticirati idiopatsku trombocitopenijsku purpuru.

• opšta analiza urina - moguće povećan broj crvenih krvnih zrnaca i crvenkastu nijansu urina
• hemija krvi - testovi jetre (ukupni bilirubin , ALT , AST , GGT , alkalne fosfataze ), testovi bubrega (kreatinin , urea , mokraćna kiselina), glukoze
• ESR , C-reaktivni protein
• zgrušavanje krvi (protrombinsko vrijeme , APTT , fibrinogen , antitrombin , D-dimeri ) - u granicama normale
• testovi za HIV i virusno hepatitis C , testovi na Helicobacter pylori - isključuju sekundarne uzroke trombocitopenije
• antitrombocitna antitela - u 40-50% slučajeva idiopatske trombocitopenične purpure su negativne

• Wiskott-Aldrich sindrom
• Trombocitopenija povezana sa HIV-om
• trombotička trombocitopenična purpura
• hemolitičko-uremijski sindrom
• DIC sindrom
• IIb tip von Willebrandova bolest
• hipersplenizam
• aplastična anemija
• akutna leukemija
• mijelodisplazija
• limfom
• amegakariocitna trombocitopenija
• tumorske metastaze

Ako postoji bilo kakva sumnja u dijagnozu idiopatske trombocitopenične purpure, mora se obaviti pregled koštane srži. Ako je dijagnoza jasna, odmah se započinje liječenje ako je potrebno.

U većini slučajeva, smanjenje broja trombocita je simptom određene bolesti ili stanja. Utvrđivanje uzroka i mehanizma razvoja trombocitopenije omogućava nam precizniju dijagnozu i propisivanje odgovarajućeg liječenja.

U dijagnostici trombocitopenije i njenih uzroka koriste se:

Liječenje akutnog oblika

Liječenje primarne autoimune trombocitopenije u djece

Većina djece s idiopatskom trombocitopenijskom purpurom ima dobru prognozu, jer se većina slučajeva oporavlja u roku od 4-6 mjeseci bez terapije lijekovima. Dakle, u nedostatku opasnosti od intrakranijalnog krvarenja ili jakog krvarenja iz sluznice, provodi se pristup čekanja i gledanja.

Liječenje akutne idiopatske trombocitopenične purpure počinje tek kritičnim smanjenjem broja trombocita!

80% djece nema simptome pojačanog krvarenja, tako da nema potrebe za primjenom lijekova s ​​prilično velikom listom nuspojava.

• indikacija za liječenje idiopatske trombocitopenične purpure - potreba za povećanjem trombocita na siguran nivo prije operacije, za simptome krvarenja u mozgu ili leđnoj moždini, prije vakcinacije
• nivo trombocita 10-20*10 9 /l je potencijalno opasan po život, ali se ne leče testovi, već pacijent sa specifičnim manifestacijama bolesti (odmeriti prednosti i nedostatke)
• u liječenju akutne idiopatske trombocitopenične purpure koristi se jedan od nekoliko režima na bazi kortikosteroida - hormona koji blokiraju funkciju makrofaga

• visoke doze imunoglobulina (HD-IVIG)
• anti-D imunoglobulina
• transfuzija trombocita - rijetko, samo u slučaju krvarenja opasnog po život
• Uklanjanje slezene kod akutne idiopatske trombocitopenične purpure se ne izvodi

Ne postoji jasan odgovor na pitanje potrebe liječenja akutne idiopatske trombocitopenične purpure kod djece! Takođe ne postoji opšteprihvaćeni algoritam!

• Tek kada trombociti padnu ispod 25*10 9 /l ili vidljivi simptomi (na primjer, petehije) započnite odmah liječenje
• liječenje ne utiče na trajanje bolesti, već samo povećava broj trombocita na siguran nivo
• obavezno - odmor u krevetu
• osnova za liječenje kroničnog oblika idiopatske trombocitopenične purpure je blokiranje povećane aktivnosti imunog sistema - prednizon 0,5-1 mg/kg, nakon postizanja sigurnog nivoa trombocita, doza se smanjuje na minimalnu dozu održavanja koja je uvijek odabrano pojedinačno

• metilprednizolon 10-30 mg/kg/dan IV tokom 30 minuta tokom 3 dana, zatim pređite na prednizon 1-2 mg/kg/dan 10-20 dana
• alternativni tretman - bolusi metilprednizolona

• HDIVIG - samo za vrlo niske nivoe trombocita, 7S lijekovi (Endobulin, Phlebogamma, Venimmune) u dozi od 800 mg/kg/dan IV ili 400 mg/kg/dan IV/ 5 dana uz ponavljanje ako nema dovoljno djelotvornosti, u 80% trombociti djece će se povećati na 100*109/l
• Agonisti trombopoetinskih receptora - romiprostim (Enplate), eltrombopag (Revolade)
• koncentrat trombocita i plazmafereza - samo za trombocitopeniju opasnu po život
• danazol
• ciklosporin
• uklanjanje slezene - samo kod dokazane masovne smrti u slezeni
• rituksimab - anti-CD20 antitelo
• imunoglobulini u visokim dozama
• hemostatski lijekovi za krvarenje

Liječenje trombocitopenije treba propisati hematolog nakon temeljitog pregleda pacijenta.

Kolika je težina bolesnika sa trombocitopenijom?

Odluka o potrebi specifičnog liječenja donosi se ovisno o težini bolesti, koja je određena razinom trombocita u krvi i težinom manifestacija hemoragijskog sindroma (

krvarenje

Trombocitopenija može biti:

• Blaga ozbiljnost. Koncentracija trombocita je od 50 do 150 hiljada u jednom mikrolitru krvi. Ova količina je dovoljna da se održi normalno stanje zidova kapilara i spriječi izlazak krvi iz vaskularnog korita. Krvarenje se ne razvija uz blagu trombocitopeniju. Liječenje lijekovima obično nije potrebno. Preporuča se pristup čekanju i identifikacija uzroka smanjenja trombocita.
• Umjerena težina. Koncentracija trombocita je od 20 do 50 hiljada u jednom mikrolitru krvi. Može doći do krvarenja u oralnoj sluznici, pojačanog krvarenja desni i pojačanog krvarenja iz nosa. Kod modrica i ozljeda na koži se mogu formirati opsežna krvarenja koja ne odgovaraju obimu oštećenja. Terapija lijekovima se preporučuje samo ako postoje faktori koji povećavaju rizik od krvarenja ( čirevi gastrointestinalnog sistema , profesionalne aktivnosti ili sportovi povezani sa čestim ozljedama).
• Teški stepen. Koncentracija trombocita u krvi je ispod 20 hiljada po mikrolitru. Karakteriziraju ga spontana, obilna krvarenja u koži, sluzokoži usta, česta i obilna krvarenja iz nosa i druge manifestacije hemoragijskog sindroma. Opće stanje, u pravilu, ne odgovara ozbiljnosti laboratorijskih podataka - pacijenti se osjećaju ugodno i žale se samo na kozmetički nedostatak kao rezultat krvarenja kože.

Da li je hospitalizacija neophodna za liječenje trombocitopenije?

Pacijentima sa blagom trombocitopenijom obično nije potrebna hospitalizacija ili bilo kakvo liječenje. Ipak, preporučljivo je konzultirati se s hematologom i podvrgnuti se sveobuhvatnom pregledu kako bi se utvrdio uzrok smanjenja broja trombocita.

Za trombocitopeniju umjerene težine bez izraženih manifestacija hemoragičnog sindroma propisano je liječenje kod kuće. Pacijenti se informišu o prirodi bolesti, opasnostima od krvarenja od povreda i mogućim posljedicama. Savjetuje im se da za vrijeme liječenja ograniče aktivan način života i uzimaju sve lijekove koje im prepiše hematolog.

Obavezna hospitalizacija je neophodna za sve pacijente čiji je nivo trombocita ispod 20.000 u jednom mikrolitru krvi, jer je ovo stanje opasno po život i zahtijeva hitno liječenje pod stalnim nadzorom medicinskog osoblja.

Svi pacijenti sa jakim krvarenjima u licu, oralnoj sluznici ili obilnim krvarenjem iz nosa, bez obzira na nivo trombocita u krvi, moraju biti hospitalizovani. Ozbiljnost ovih simptoma ukazuje na nepovoljan tok bolesti i moguće cerebralno krvarenje.

Tretman lijekovima

Terapija lijekovima najčešće se koristi za liječenje imunološke trombocitopenije, uzrokovane stvaranjem antitrombocitnih antitijela s naknadnim uništavanjem trombocita u slezeni.

Ciljevi terapije lekovima su:

• eliminacija hemoragičnog sindroma;
• otklanjanje neposrednog uzroka trombocitopenije;
• liječenje bolesti koja uzrokuje trombocitopeniju.

Lijekovi koji se koriste u liječenju trombocitopenije

Tretman bez lijekova

Uključuje različite terapijske i kirurške mjere usmjerene na otklanjanje trombocitopenije i uzroka koji su je uzrokovali.

Kuzmich A.

9. gradska klinička bolnica Minsk, Bjelorusija

Savremene metode liječenja imunološke trombocitopenije

Sažetak. Daje se kratka kritička procjena baze dokaza o djelotvornosti i sigurnosti prve i druge linije terapije za imunološku trombocitopeniju (ITP). Zaključeno je da je potrebno uvesti nove strategije liječenja sa boljim profilom efikasnosti/sigurnosti, zasnovane na objektivnim informacijama dobijenim u visokokvalitetnim kliničkim studijama. Prikazani su savremeni podaci o rezultatima kliničke studije inovativnog oralno aktivnog lijeka jedinstvenog mehanizma djelovanja (agonist trombopoetinskih receptora) - eltrombopaga - za ITP. Obrazložen je zaključak da eltrombopag, koji ima visoku efikasnost i povoljan sigurnosni profil, otvara nove mogućnosti za kratkoročno i dugoročno liječenje pacijenata sa ITP-om, što zahtijeva prioritetno razmatranje uključivanja eltrombopaga u nacionalne standarde za praćenje i tretman ITP-a.

Ključne riječi: hronična imunološka trombocitopenija, klinička efikasnost, sigurnost, eltrombopag, rituksimab, splenektomija, medicina zasnovana na dokazima.

Sažetak. Pregled je posvećen glavnim problemima i načinima poboljšanja programa liječenja kronične imunološke trombocitopenije (CIT) kod odraslih pacijenata. Postoji kratka procjena baze dokaza o efikasnosti i sigurnosti metoda liječenja koje se koriste za primarnu i sekundarnu terapiju CIT-a. Donet je zaključak o važnosti uvođenja novih strategija liječenja sa boljim profilom efikasnosti/sigurnosti. Ove strategije treba da se zasnivaju na objektivnim informacijama dobijenim u kliničkim istraživanjima. Dati su savremeni podaci o rezultatima kliničkog ispitivanja inovativnog oralno aktivnog lijeka jedinstvenog mehanizma djelovanja (antagonist trombopoetinskih receptora) - eltrombopaga. Dokazano je da je eltrombopag veoma efikasan i bezbedan lek. Otvara nove mogućnosti u liječenju pacijenata sa CIT-om, što znači moguće uključivanje eltrombopaga u nacionalne standarde upravljanja CIT-om.

Ključne riječi: hronična imunološka trombocitopenija, klinička efikasnost, sigurnost, eltrombopag, rituksimab, splenektomija, medicina zasnovana na dokazima.

Meditsinskie news. - 2014. - N3. - str. 11-14.

Kronična imunološka (idiopatska) trombocitopenija (ITP) je imunološki posredovana bolest koju karakterizira povećana destrukcija i poremećena proizvodnja trombocita, praćena prolaznim ili upornim smanjenjem broja trombocita manjim od 100´10 9 /l. Svake godine u Evropi ima oko 50 novih slučajeva ITP-a na milion ljudi.

Postoje novodijagnostikovani ITP, perzistentni (od 3 do 12 meseci) i hronični, koji se definišu kao njegovo prisustvo duže od 12 meseci od datuma dijagnoze. Kod 50-60% pacijenata sa ITP-om, trombociti su vezani antitijelima imunoglobulina G (IgG), koja prepoznaju jedan od mnogih glikoproteina na površini membrane trombocita. Trombociti vezani za antitijela prepoznaju receptori na tkivnim makrofagima, u kojima se zatim fagocitiraju. Trombocitni autoantigen-reaktivni T i B limfociti mogu se naći u perifernoj krvi i slezeni pacijenata sa ITP-om, a dokazana je i proizvodnja autoantitijela od strane slezene, krvi i stanica koštane srži. Studije životnog ciklusa trombocita kod pacijenata sa ITP-om češće pokazuju normalnu ili smanjenu proizvodnju trombocita. To ukazuje i na inhibiciju proizvodnje i na povećano uništavanje trombocita. Nedavna istraživanja in vitro pokazao smanjenje proizvodnje i sazrevanja megakariocita u prisustvu plazme pacijenata sa ITP, verovatno podržavajući supresiju megakariocita izazvanu antitijelima.

Dijagnoza primarnog ITP-a postavlja se isključivanjem. Prilikom prikupljanja anamneze potrebno je isključiti infekciju virusom humane imunodeficijencije i/ili virusom hepatitisa C, nasljednu trombocitopeniju, posttransfuzijsku purpuru, kao i uzimanje lijekova koji bi mogli uzrokovati sekundarnu trombocitopeniju. ITP se može razviti kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom, antifosfolipidnim sindromom, tumorima B-ćelija i kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze.

Postoje različita mišljenja o potrebi određivanja antitrombocitnih antitijela. Antigen-specifične metode koje se koriste za otkrivanje antitrombocitnih antitijela imaju osjetljivost od približno 49-66%, specifičnost od 78-92%, i dijagnostički prinos od 80-83% kada se porede pacijenti sa ITP-om i zdravim kontrolorima. Pozitivan antigen-specifični test jasno potvrđuje dijagnozu imunološke trombocitopenije, ali negativan test je ne može opovrgnuti.

CurrentProblemi poboljšanjeprograme tretmanI TAKO DALJE

Glavni terapijski cilj za ITP je provođenje minimalno potrebnih terapijskih mjera za održavanje razine trombocita dovoljne za eliminaciju hemoragijskog sindroma (više od 30´10 9 / l) uz najmanju količinu nuspojava. Smjernice Američkog društva za hematologiju smatraju da je broj trombocita od 30-50´10 9 /L bez drugih faktora rizika dovoljan da spriječi ozbiljne komplikacije ITP-a (intracerebralno ili teško gastrointestinalno krvarenje) i broj trombocita iznad 50´10 9 / L se definiše kao „sigurno” za izvođenje invazivnih intervencija.

Glukokortikosteroide (GCS) preporučuju različite istraživačke grupe i kliničke smjernice kao terapiju prve linije. Prednizolon 0,5-2 mg/kg/dan je opšteprihvaćena početna doza za pacijente sa ITP. Nakon što broj trombocita dostigne 50´10 9 /l, preporučuje se smanjenje doze na minimalnu efektivnu, dovoljnu za održavanje nivoa trombocita na 30-50´10 9 /l. Jedan do četiri ciklusa deksametazona 40 mg/dan tokom 4 dana je preferirani režim za glukokortikosteroide, sa stopama odgovora od 50-80% kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP. Prema međunarodnom konsenzusu o istraživanju i liječenju ITP-a, prednizolon, deksametazon ili metilprednizolon su podjednako prihvatljivi kao terapija prve linije. U slučaju rezistencije na GCS, trajanje terapije ne bi trebalo da prelazi 4 nedelje.

Intravenski imunoglobulin i anti-Rhesus imunoglobulin (anti-D) su efikasni u povećanju broja trombocita, ali efekat je obično privremen. Ovi lijekovi se preporučuju kao terapija prve linije u hitnim situacijama.

Za pacijente s kroničnim ITP-om koji nisu odgovorili na kortikosteroide ili imaju ozbiljne nuspojave, splenektomija se prihvaća kao liječenje druge linije. Međutim, otprilike 15-20% pacijenata ne reaguje na splenektomiju, a dodatnih 15-20% ispitanika razvija relapse nekoliko nedelja, meseci ili godina kasnije. Osim toga, mnogi pacijenti sa hroničnim ITP-om odbijaju splenektomiju zbog mogućih komplikacija kao što su krvarenje, infekcija, tromboza i rizik od smrti (0,2-1,0%), kao i zbog religije (Jehovini svjedoci).

Postoji svjetsko iskustvo s primjenom vinkristina, ciklofosfamida, azatioprina, dapsona, ciklosporina A, mikofenolat mofetil i rituksimaba kod pacijenata koji su refraktorni na splenektomiju, koji imaju recidiv nakon splenektomije ili koji su imali kontraindikacije za operaciju. Stopa odgovora za gore navedene vrste terapije kretala se od 20 do 80%. Međutim, većina studija koje procjenjuju efikasnost imunosupresivnih lijekova nisu randomizirane, što ukazuje da je rigorozna baza dokaza o djelotvornosti i sigurnosti takvih recepata nedovoljna. Osim toga, njihova dugotrajna upotreba može biti praćena ozbiljnim nuspojavama, posebno razvojem sekundarnih tumora i infektivnih komplikacija.

Dakle, u prospektivnom kliničkom ispitivanju faze II kod pacijenata sa ITP, upotreba rituksimaba u dozi od 375 mg/m2 nedeljno tokom 4 nedelje omogućila je jednoj trećini pacijenata da postigne broj trombocita od 50´109/l ili više. U studiji N. Coopera et al. Postizanje stabilne potpune ili djelomične remisije otkriveno je kod jedne trećine pacijenata, ali nije zabilježen dug period bez recidiva. Rituksimab trenutno nema odobrene indikacije za liječenje hroničnog ITP-a. Prema Fianchi et al., rituksimab može izazvati fulminantni hepatitis kod nosilaca hepatitisa B, pa je njegova primjena kontraindicirana kod pacijenata s aktivnim hepatitisom B. Dodatno, prijavljeno je više od 50 slučajeva progresivne multifokalne leukoencefalopatije povezane sa rituksimabom kod pacijenata sa limfomom i sistemskim eritematoznim lupusom. Prije nego što se rituksimab preporuči kao standardna terapija za ITP, potrebno je dobiti rezultate dodatnih studija koje procjenjuju njegovu efikasnost i sigurnost u ovoj patologiji.

Navedeni problemi i ograničenja u liječenju pacijenata sa ITP-om nametnuli su potragu za novim lijekovima s boljim profilom dokazane efikasnosti i sigurnosti, uključujući i one zasnovane na novim patofiziološkim i farmakološkim pristupima.

Prema brojnim studijama, kod mnogih pacijenata sa ITP-om dolazi do poremećaja proizvodnje trombocita. Stoga, stimulacija megakariocitopoeze trombopoetinom ili trombopoetinom sličnim agensima može biti patogenetski opravdana u liječenju ITP-a. Upotreba rekombinantnog trombopoetina pokazala je sposobnost povećanja broja trombocita kod pacijenata sa ITP-om, ali je povezana s proizvodnjom autoantitijela koja neutraliziraju endogeni trombopoetin, što dovodi do teške trombocitopenije.

Početkom 2000-ih, dva agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R), romiplostim (Nplate; Amgen) i eltrombopag (Revolade, Promacta; GlaxoSmithKline), bila su licencirana za liječenje hroničnog ITP-a. Kao što je preporučeno gore navedenim međunarodnim konsenzusom, agonisti trombopoetinskih receptora indicirani su za pacijente s rekurentnom splenektomijom s kroničnim ITP-om refraktornim na druge terapije ili odrasle pacijente bez splenektomije kod kojih je splenektomija kontraindicirana.

Eltrombopag- prvi oralni sintetički nepeptidni agonist trombopoetinskih receptora niske molekularne težine registrovan u Bjelorusiji. Lijek ima dobru oralnu bioraspoloživost s vršnom koncentracijom u plazmi nakon 2-6 sati i poluživotom od 21-32 sata. Mehanizam djelovanja eltrombopaga je da pojača proizvodnju trombocita indukcijom proliferacije i diferencijacije progenitora koštane srži megakariocitne loze. Ima visok afinitet prema proteinima ljudske plazme (>99%). Za razliku od nativnog trombopoetina, koji se vezuje za ekstracelularni domen trombopoetinskog receptora, eltrombopag se selektivno vezuje za transmembransku regiju receptora i ne konkurira endogenom trombopoetinu. Lijek je indiciran za pacijente sa splenektomijom s ITP-om koji su otporni na druge tretmane (npr. kortikosteroide, imunoglobuline). Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Ako se nivo trombocita ne poveća nakon 2-3 sedmice primjene, doza se može povećati. Nakon postizanja stabilnog nivoa trombocita, dozu treba dalje prilagoditi na najniži mogući nivo kako bi se održao nivo trombocita od približno 50´10 9 /l uz minimalne hemoragijske manifestacije.

Brief recenzija main klinički istraživanja By aplikacija eltrombopag at I TAKO DALJE

Klinička efikasnost eltrombopaga kod hroničnog ITP-a procenjena je u 6-nedeljnoj studiji, 6-nedeljnoj i 6-mesečnoj studiji faze III, dodatnoj studiji koja je u toku i studiji izvodljivosti intermitentne terapije za ITP.

Cilj prve 6-nedeljne studije bio je da se utvrdi optimalna efektivna doza eltrombopaga. Ukupno 118 pacijenata sa hroničnim ITP-om je randomizirano u četiri grupe koje su primale eltrombopag 30 mg, 50 mg, 75 mg ili placebo dnevno tokom 6 nedelja. Kriterijumi za uključivanje u studiju bili su da pacijenti imaju ITP najmanje 6 mjeseci i osnovni nivo trombociti manji od 30´10 9 /l. Istorijski gledano, ovi pacijenti nisu reagovali na prethodnu terapiju, uključujući splenektomiju, ili se bolest ponovila u roku od 3 meseca od prethodne terapije. Osnovna svrha propisivanja eltrombopaga bila je postizanje nivoa trombocita veći od 50´10 9 /l. U prosjeku, 43. dana, broj trombocita kod pacijenata sa dozama eltrombopaga od 50 i 75 mg/dan bio je 128´10 9 /L odnosno 183´10 9 /L, u placebo grupi - 16´10 9 /L . Ovo povećanje broja trombocita u grupama eltrombopaga bilo je praćeno značajnim smanjenjem simptoma krvarenja. Nivo trombopoetina bio je u granicama normale u sve četiri grupe (54-57 ng/L) i ostao je nepromijenjen tokom terapije eltrombopagom.

Nalazi su činili osnovu za dizajn 6-nedeljne studije faze III u kojoj je 114 pacijenata randomizirano 2:1 na eltrombopag 50 mg/dan ili placebo koristeći slične kriterije uključivanja. Značajno više pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag (n=73) pokazalo je odgovor s brojem trombocita većim od 50´109/L dnevno u poređenju sa placebo grupom (n=37) (59% naspram 16%; p<0,0001). У 34 пациентов, получавших элтромбопаг, дозировка была увеличена до 75 мг/сут после 22-го дня лечения при отсутствии ответа на дозировку 50 мг/сут. Из них 10 пациентов (29%) на 43-й день достигли количества тромбоцитов более 50´10 9 /л. У пациентов, получавших элтромбопаг, риск кровотечения был ниже по сравнению с пациентами из группы плацебо (p=0,029) .

U obje 6-nedjeljne studije, uočen je sličan odgovor na terapiju eltrombopagom bez obzira na povijest splenektomije, istodobnu terapiju ITP-a ili početni nivo trombocita manji od 15´10 9 /L. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju, broj trombocita je počeo da raste nakon 1. nedelje lečenja i dostigao maksimum nakon 2. nedelje.

Dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana, 6-mjesečna faza III RAISE studija procijenila je sigurnost i efikasnost dugotrajnog eltrombopaga kod pacijenata sa ITP. Ukupno 197 pacijenata je randomizirano 2:1 da primaju eltrombopag 50 mg/dan (n=135) ili placebo (n=62). Približno 80% pacijenata u placebo i eltrombopag grupama je primilo najmanje dva prethodna tretmana, a više od 50% u svakoj grupi imalo je tri ili više prethodnih tretmana. U studiji, pacijenti koji su primali eltrombopag imali su 8 puta veću vjerovatnoću da postignu broj trombocita između 50 i 400´10 9 /L u poređenju sa pacijentima u placebo grupi (p<0,001). В группе плацебо количество тромбоцитов не превысило 30´10 9 /л. Среднее число тромбоцитов в группе элтромбопага повысилось до 36´10 9 /л после 1-й недели приема и оставалось на уровне 52-91´10 9 /л до окончания исследования. С 15-го дня приема препарата у пациентов в группе элтромбопага был менее выражен геморрагический синдром по сравнению с пациентами из группы плацебо (79 против 93%). В общей сложности 59% пациентов, получавших элтромбопаг, уменьшили или прекратили прием сопутствующих препаратов (в группе плацебо - 32%) (p=0,02).

Svrha multicentrične, tekuće, otvorene studije EXTEND bila je procijeniti dugoročnu sigurnost i podnošljivost eltrombopaga na osnovu kliničkih laboratorijskih testova i stopa neželjenih događaja. Dostupna je analiza podataka od 299 pacijenata koji su primali terapiju eltrombopagom do 3 godine. Incidencija postizanja nivoa trombocita od 50´10 9 /l ili više kod splenektomiranih i nesplenektomiranih pacijenata bila je 80 odnosno 88%. Ovaj učinak je ostao stabilan uz dugotrajnu primjenu eltrombopaga, što je omogućilo nekim pacijentima (69 od 100 koji su primali dodatnu terapiju) da pokušaju prekinuti ili smanjiti doze istodobnih lijekova, što je bilo uspješno u 65% slučajeva. Stopa simptoma krvarenja, koja je iznosila 56% pri ulasku u studiju, smanjena je na 20% nakon 2 godine liječenja i na 11% nakon 3 godine liječenja.

Jednoručna REPEAT studija koja je evaluirala intermitentni eltrombopag uključivala je pacijente s prethodno liječenim hroničnim ITP-om i početnim brojem trombocita od 20-50´109/L (n=66). Pacijenti su primali 3 ciklusa eltrombopaga u dozi od 50 mg/dan do 6 sedmica sa pauzama u terapiji do 4 sedmice. Odgovor na terapiju je definisan kao postizanje nivoa trombocita većeg od 50´10 9 /L. Pacijenti koji nisu odgovorili na terapiju u 1. ciklusu bili su isključeni iz studije. Krajnja tačka studije je bila da se utvrdi postojanje obrasca – očuvanje omjera pacijenata koji su odgovorili u 1. ciklusu i takođe odgovorili u 2. ili 3. ciklusu. Ukupno 80% pacijenata je odgovorilo u ciklusu 1 i bilo im je dozvoljeno da nastave sa studijom, a 87% ispitanika iz ciklusa 1 je također odgovorilo u ciklusu 2 ili 3. Prosječni broj trombocita je ostao iznad 70´109/L nakon 8 dana uzimanja eltrombopag u sva tri ciklusa.

U studiji G. Cheng et al., 13 od 301 pacijenta (4,5%) imalo je dugotrajnu remisiju (medijan 50 sedmica) bez dodatne ITP terapije nakon prestanka eltrombopaga.

Pregledmoguće kliničkiznačajan stranaefektieltrombopag

Približno 10% pacijenata koji su primali eltrombopag u gore navedenim studijama iskusilo je trostruko povećanje GGN-a ALT-a, u poređenju sa 3% u placebo grupi (p>0,05). Kod ovih pacijenata, povišeni nivoi ALT su se vratili na normalu tokom uzimanja eltrombopaga ili ubrzo nakon njegovog prekida. U studiji EXTEND, epizode povećanja bilirubina bile su posljedica indirektne frakcije, što nije pokazatelj ozbiljnog oštećenja jetre.

Ukratko, trenutno nema kliničkih dokaza da eltrombopag u preporučenoj dozi može uzrokovati ozbiljno, nepovratno oštećenje jetre. Međutim, treba redovno raditi testove funkcije jetre i, ako dođe do progresivnog povećanja serumskih aminotransferaza, lijek treba prekinuti.

U RAISE studiji, tri pacijenta (2%) koji su primali eltrombopag doživjela su tromboembolijske događaje povezane s liječenjem. Sva tri pacijenta su imala faktore rizika za nastanak venske tromboze, a broj trombocita u periodu trombotičkih događaja bio je manji od 50´10 9 /l. U studiji EXTEND, 16 pacijenata (5%) imalo je 20 potvrđenih tromboembolijskih događaja; Duboka venska tromboza (n=9) i cerebrovaskularna tromboza (n=5) bile su najčešće. Svih 16 pacijenata imalo je barem jedan faktor rizika za trombozu, kao što su hipertenzija, pušenje ili gojaznost. Incidencija tromboembolijskih događaja kod pacijenata koji su primali eltrombopag u studiji EXTEND bila je uporediva sa onom u populaciji ITP.

Dakle, podaci iz globalnih studija ne dopuštaju da zaključimo da postoji značajan porast rizika od tromboembolijskih komplikacija kada se koristi eltrombopag. Međutim, kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika za trombozu, eltrombopag treba primjenjivati ​​s oprezom, uz pažljivo praćenje broja trombocita i postizanje minimalnog nivoa trombocita koji je dovoljan za ublažavanje hemoragičnog sindroma.

Postoje teorijska razmatranja o mogućnosti povećanja rizika od taloženja retikulinskih vlakana u koštanoj srži kada se uzimaju agonisti trombopoetinskih receptora. Studija EXTEND analizirala je 147 uzoraka koštane srži uzetih od više od 100 pacijenata na dugotrajnoj terapiji eltrombopagom. Nije bilo uvjerljivih dokaza za razvoj ili napredovanje fibroze.

Zaključak

Prema globalnim studijama koje procjenjuju različite metode liječenja pacijenata s kroničnim ITP-om, samo dvije metode imaju visoku dokazanu efikasnost: splenektomija i konzervativno liječenje agonistima trombopoetinskih receptora. Međutim, rizik od operacije, postoperativnih komplikacija i doživotni rizik od infekcije ograničavaju upotrebu splenektomije. Tako, eltrombopag, prvi agonist trombopoetinskih receptora registrovan u Republici Bjelorusiji i preporučen za liječenje hroničnog ITP-a kod pacijenata sa nedovoljnim odgovorom na prethodnu terapiju, otvara nove mogućnosti liječenja za ovu složenu grupu pacijenata, na osnovu strogih dokaza - zasnovana medicina.

Glavne prednosti konzervativnog liječenja eltrombopagom su izražena klinička učinkovitost (do 80%) i visoka sigurnost, uključujući odsustvo imunosupresivnih ili malignih efekata, što je potvrđeno u visokokvalitetnim kontroliranim randomiziranim studijama. Osim toga, važne pozitivne karakteristike ove nove strategije liječenja ITP-a su mogućnost oralnog doziranja jednom dnevno, postupno povećavanje ili smanjenje doze prema kliničkoj potrebi i bez dokaza o smanjenoj djelotvornosti pri dugotrajnoj primjeni. Međutim, s obzirom na visoku cijenu ovog novog farmakoterapijskog pristupa, vodeći svjetski farmakoekonomski stručnjaci preporučuju individualizirani pristup liječenju pacijenata sa ITP-om, zasnovan na pažljivoj procjeni kliničke situacije i potreba pacijenata, uzimajući u obzir najnovije znanstvene dokaze i uzimajući u obzir sve trenutne mogućnosti liječenja, uključujući agoniste trombopoetinskih receptora.

S tim u vezi, skrećem pažnju specijalista na činjenicu da kod većine pacijenata koji reaguju na terapiju eltrombopagom broj trombocita počinje da raste nakon prve sedmice terapije i dostiže vrhunac u drugoj sedmici, tj. Ova strategija nije sredstvo za pružanje hitne pomoći ili hitnog liječenja. Istovremeno, eltrombopag se može koristiti za izazivanje remisije kada se pripremaju pacijenti sa hroničnim ITP-om 2 nedelje pre planirane operacije.

Predstavljene moderne naučne informacije nam omogućavaju da donesemo utemeljene odluke o uključivanju inovativnog lijeka eltrombopag (Revolade) u nacionalne standarde za praćenje i liječenje ITP-a, uz njihovo naknadno ažuriranje kako novi podaci budu dostupni.

L I T E R A T U R A

1. Cheng G.// Ther. Adv. Hematol. - 2012. - Vol.3 (3). - P.155-164.

2. Frederiksen H., Schmidt K. // Blood. -1999. - Vol.94. - P.909-913.

3. Rodeghiero F., Stasi R.., Gernsheimer T. et al. // Blood. - 2008. - Vol.113. - P.2386-2393.

4.McMillan R.//Semin. Hematol. - 2000. - Vol.37. - P.239-248.

5. Kuwana K., Kaburaki J., Ikeda Y.// J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.102. - P.1393-1402.

6. Kuwana M., Okazaki Y., Kaburaki J. et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol.168. - P.3675-3682.

7. McMillan R., Yelenosky R.J., Longmire R.L. Proizvodnja antitrombocitnih antitijela od strane slezene i koštane srži kod imunološke trombocitopenične purpure / Imunoaspekti slezene, ur. J. R. Battisto, J. W. Streinlein. - Amsterdam: North Holland Biomed. - 1976. - P.227-237.

8. Stoll D., Cines D.B., Aster R.H.. et al. // Blood. - 1985. - Vol.65. - P.584-588.

9. McMillan R., Wang L., Tomer A. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.1364-1369.

10. Neylon A.J., Saunders P.W.G., Howard M.R. et al. // Br. J. Haematol. - 2003. - Vol.122. - P.966-974.

11.Drachman J.G.// Blood. - 2004. - Vol.103. - P.390-398.

12. Brighton T.A., Evans S., Castaldi P.A. et al. // Blood. - 1996. - Vol.88. - P.194-201.

13. Warner M.N., Moore J.C., Warkentin T.E. et al. // Br. J. Haematol. - 1999. - Vol.104. - P.442-447.

14. McMillan R., Wang L., Tani P. // J. Thombos. Hemostas. - 2003. - Vol.1. - P.485-491.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C. et al. // Blood. - 2010. - Vol.115 (2). - P.168-186.

16. George J.N.// Clev. Clin. J. Med. - 2004. - Vol.71 (4). - P.277-278.

17.Cines D.B., Blanchette V.S.// N. Engl. J. Med. - 2002. - Vol.346. - P.995-1008.

18. Cheng Y., Wong R.S., Soo Y.O. et al. // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349. - P.831-836.

19. Mazzucconi M.G., Fazi P., Bernasconi S. et al. // Blood. - 2007. - Vol.109. - P.1401-1407.

20. George J.N., Raskob G.E., Vesely S.K. et al // Am. J. Hematol - 2003. - Vol.74. - P.161-169.

21. Spahr J.E., Rodgers G.M.//Am. J. Hematol. - 2008. - Vol.83. - P.122-125.

22.Schwartz J., Leber M.D., Gillis S. et al. //Am. J. Hematol. - 2003. - Vol.72. - P.94-98.

23.Kojouri K., Vesely S.K., Terrell D.R., George J.N.. // Blood. - 2004. - Vol.104. - P.2623-2634.

24. Herná ndez F., Linares M., Colomina P. et al. // Br. J. Haematol. - 1995. - Vol.90. - P.473-475.

25.Reiner A., ​​Gernsheimer T., Slichter S.J.// Blood. - 1995. - Vol.85. - P.351-358.

26. Kappers-Klunne M.C., van’t Veer M.B.. // Br. J. Haematol. - 2001. - Vol.114. - P.121-125.

27. Maloisel F., Andres E., Zimmer J. et al. //Am. J. Med. - 2004. - Vol. 116. - P.590-594.

28. Kotb R., Pinganaud C., Trichet C.. et al. //EUR. J. Haematol. - 2005. - Vol.75. - P.60-64.

29. Boruchov D.M., Gururangan S., Driscoll M.C., Bussel J.B.// Blood. - 2007. - Vol.110. - P.3526-3531.

30. Godeau B., Porcher R., Fain O.// Blood. - 2008. - Vol.112. - P.999-1004.

31. Cooper N., Heddle N.M., Haas M. et al. // Br. J. Haematol. - 2004. - Vol.124. - P.511-518.

32. Fianchi L., Rossi E., Murri R.//Ann. Hematol. - 2007. - Vol.86. - P.225-226.

33. Carson K.R., Evens A.M., Richey E.A.// Blood. - 2009. - Vol.113. - P.4834-4840.

34.Houwerzijl E.J., Blom N.R., van der Want J.J. et al. // Blood. - 2004. - Vol.103. - P.500-506.

35. Nomura S., Dan K., Hotta T. et al. // Blood. - 2002. - Vol.100. - P.728-730.

36. Zhao Y.Q., Wang Q.Y., Zhai M.. et al. // Zhonghua Nei Ke Za Zhi. - 2004. - Vol.43. - P.608-610.

37.Li J., Yang C., Xia Y. et al. // Blood. - 2001. - Vol. 98. - P.3241-3248.

38. Basser R.L., O'Flaherty E., Green M.// Blood. - 2002. - Vol.99. - P.2599-2602.

39. Wang B., Nichol J.L., Sullivan J.T.// Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol.76. - P.628-638.

40. Erickson-Miller C.L., DeLorme E., Tian S.S.// Exp. Hematol. - 2005. - Vol.33. - P.85-93.

41. Promacta (eltrombopag tablete): informacije o propisivanju u SAD. Dostupno na adresihttp://us.gsk.com/products/assets/us_promacta.pdf

42. Bussel J.B., Cheng G., Saleh M.N. et al. // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol.357. - P.2237-2247.

43. Bussel J.B., Provan D., Shamsi T. et al. // The Lancet. - 2009. - Vol.373. - P.641-648.

44. Cheng G., Saleh M., Marcher C.// The Lancet. - 2011. - Vol.377. - P.393-402.

45.Saleh M., Bussel J., Cheng G. et al. // Blood. - 2013. - Vol.121. - P.537-545.

46. Bussel J., Psaila B., Saleh M.. et al. // Blood. - 2008. - Vol.112. - P.1176.

47. Cheng G., Federiksen H., Bakshi K. et al. // Haematologica. - 2011. - Vol.96 (Suppl. 2). - P.331.

48.Sarpatwari A., Bennett D., Logie J.W. et al. // Haematologica. - 2010. - Vol.95. - P.1167-1175.

49.Douglas V., Tallman M., Cripe L., Peterson L.C.. //Am. J. Clin. Pathol. -2002. - Vol.117. - P.844-850.

Medicinske vijesti. - 2014. - br. 3. - str. 11-14.

Pažnja!Članak je namijenjen medicinskim specijalistima. Ponovno štampanje ovog članka ili njegovih fragmenata na Internetu bez hiperveze na izvor smatra se kršenjem autorskih prava