Синтетические химиотерапевтические средства фармакология. Как действуют химиотерапевтические препараты на человека – свойства и побочные эффекты. Препараты последнего поколения

Химиотерапия – это метод лечения рака, при котором используются химические вещества, одно или несколько лекарств против рака (химиотерапевтические средства), которые предоставляются в рамках стандартизированного режима химиотерапии. Химиотерапия может использоваться в лечебных целях (и почти всегда включает в себя комбинации препаратов), или же она может использоваться для продления жизни или уменьшения симптомов (паллиативная химиотерапия). Химиотерапия является одной из основных категорий медицинской онкологии (медицинская дисциплина, посвященная фармакотерапии рака). При обычном употреблении, термин «химиотерапия» означает использование весьма неспецифических внутриклеточных ядов, особенно в отношении ингибирования процесса клеточного деления, известного как митоз, и исключает агенты, которые более селективно блокируют внеклеточные сигналы роста (т.е. блокаторы сигнальной трансдукции). По чисто историческим причинам, блокада сигналов, стимулирующих рост, поступающих от классических эндокринных гормонов (главным образом, эстрогенов при раке молочной железы и андрогенов при раке предстательной железы), известна как гормональная терапия, в то время как блокада других влияний стимуляторов роста (особенно связанных с рецепторными тирозинкиназами) известна как таргетная терапия (неудачный термин, который может означать, что гормональная терапия и химиотерапия не имеют определенных молекулярных мишеней, хотя это не так).

Важно отметить, что применение препаратов (будь то химиотерапия, гормональная терапия или таргетная терапия) составляет «системную терапию» рака, поскольку эти препараты вводятся в кровоток и, следовательно, в принципе, способны лечить рак в любой анатомической локализации в организме. Системная терапия часто используется в сочетании с другими методами, которые представляют собой «местную терапию» (т.е. лечение, эффективность которого ограничена анатомической областью, где оно применяется) рака, например, лучевая терапия, хирургия, и / или гипертермия. Традиционные химиотерапевтические агенты являются цитотоксическими, поскольку они вмешиваются в процесс клеточного деления (митоз), но раковые клетки отличаются друг от друга в их восприимчивости к этим агентам. В значительной степени, химиотерапия может рассматриваться как способ повреждения клеток, который затем может привести к гибели клеток, если инициируется апоптоз. Многие из побочных эффектов химиотерапии могут быть прослежены до повреждения нормальных клеток, которые быстро делятся и, таким образом, чувствительны к анти-митотическим препаратам: клетки в костном мозге, желудочно-кишечном тракте, а также волосяных фолликулах. Это приводит к наиболее распространенным побочным эффектам химиотерапии: миелосупрессии (снижение производства клеток крови, а, следовательно, иммунодефициту), мукозиту (воспаление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) и алопеции (выпадение волос). Из-за воздействия на клетки иммунной системы (особенно лимфоциты), химиотерапевтические препараты часто находят применение для лечения целого ряда заболеваний, которые возникают в результате гиперактивности иммунной системы против самой себя (так называемый аутоиммуннитет). К ним относятся ревматоидный артрит, системная красная волчанка, рассеянный склероз, васкулит и многие другие.

Стратегии лечения

Есть целый ряд стратегий применения химиотерапевтических препаратов, используемых сегодня. Химиотерапия может применяться в лечебных целях, или же для продления жизни или смягчения симптомов. Химиотерапия с комбинированной модальностью включает в себя применение препаратов в сочетании с другими способами лечения рака, такими как лучевая терапия, хирургическое вмешательство и / или гипертермическая терапия. Индукционная химиотерапия является первой линией терапии рака с использованием химиотерапевтического препарата. Этот тип химиотерапии используется в лечебных целях. Консолидационная химиотерапия используется после ремиссии, чтобы продлить общее время без признаков заболевания и улучшить общую выживаемость. Применяется такой препарат, который применялся до ремиссии. Интенсификационная химиотерапии идентична консолидационной химиотерапий, однако при ней используется другое лекарство. Комбинированная химиотерапия включает лечение пациента целым рядом различных препаратов одновременно. Препараты различаются по механизму и побочным эффектам. Наиболее важным преимуществом является сведение к минимуму шансов развития резистентности к любому из препаратов. Кроме того, препараты часто могут быть использованы в более низких дозах, что снижает токсичность. Неоадъювантная химиотерапия дается до местного лечения, такого как хирургия, и предназначена для уменьшения первичной опухоли. Она также применяется при видах рака с высоким риском микрометастатического заболевания. Адъювантная химиотерапия применяется после местного лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство). Она может быть использована, когда имеется мало свидетельств о раке, но есть риск рецидива. Она также полезна для уничтожения любых раковых клеток, которые распространились на другие части тела. Эти микрометастазы можно лечить с помощью адъювантной химиотерапии, что может уменьшить частоту рецидивов, вызванных этими вкрапленными клетками. Поддерживающая химиотерапия – это повторное лечение низкими дозами для продления ремиссии. Резервная химиотерапия или паллиативная химиотерапия применяется без лечебной цели, и предназначена для того, чтобы просто снизить опухолевую нагрузку и увеличить продолжительность жизни. Для этих режимов лечения, в общем, ожидается лучший профиль токсичности. Все режимы химиотерапии требуют, чтобы пациент был способен проходить лечение. Общее состояние больного часто используется в качестве меры для определения того, может ли пациент проходить химиотерапию, и требуется ли снижение дозы. Поскольку только часть клеток в опухоли умирают при каждой процедуре (фракциональное уничтожение), для продолжения уменьшения размера опухоли должны быть введены повторные дозы. В современных режимах химиотерапии используется циклическое медикаментозное лечение, при этом частота и продолжительность лечения ограничиваются токсичностью лечения для пациента.

Эффективность

Эффективность химиотерапии зависит от типа и стадии рака. Общая эффективность может варьироваться от полного излечения, как при некоторых видах рака, например, некоторых лейкозов, неэффективного лечения, например, в случае некоторых опухолей головного мозга, до полной бесполезности в других видах рака, таких как большинство видов немеланомного рака кожи.

Дозировка

Подбор правильной дозировки для химиотерапии может быть трудным: если доза будет слишком низкой, то лечение будет неэффективным против опухоли, в то время как чрезмерно высокая доза вызовет токсичность (побочные эффекты), неприемлемую для пациента. Стандартный метод определения дозировки для химиотерапии основан на вычисленной площади поверхности тела (ППТ). ППТ обычно рассчитывается с использованием математической формулы или номограммы, в которую включены такие параметры, как вес и рост пациента. Эта формула была первоначально получена в 1916 году в исследовании, когда ученые попытались перевести лекарственные дозы, установленные на лабораторных животных, в эквивалентные дозы для человека. В исследовании участвовало только 9 человек. После введения в медицинскую практику химиотерапии (в 1950-х годах), формула ППТ была принята в качестве официального стандарта для дозирования химиотерапии из-за отсутствия лучшего варианта. В последнее время, действенность этого метода при расчете единых доз была поставлена под сомнение. Причина этого заключается в том, что формула учитывает только рост и вес индивидуума. Абсорбция лекарственного средства и его выведение из организма зависят от множества факторов, включая возраст, пол, обмен веществ, болезненное состояние, функции органа, взаимодействия с другими веществами, генетику и степень ожирения, что оказывает значительное влияние на реальную концентрацию препарата в кровотоке пациента. В результате, существует высокая степень изменчивости в системной концентрации лекарственного средства химиотерапии у пациентов, которым вводили дозу в соответствии с ППТ. Была продемонстрирована более чем 10-кратная изменчивость для многих лекарственных средств. Другими словами, если два пациента получают одинаковую дозу данного препарата на ППТ, концентрация этого препарата в крови одного пациента может быть в 10 раз выше, или ниже, по сравнению с другим пациентом. Эта изменчивость характерна для многих химиотерапевтических препаратов, дозируемых по ППТ, и была продемонстрирована в исследовании 14 распространенных препаратов химиотерапии. Результат этой фармакокинетической вариабельности среди пациентов состоит в том, что многие пациенты не получают правильную дозу для достижения оптимальной эффективности лечения с минимальными токсическими побочными эффектами. У некоторых пациентов случается передозировка, в то время как у других используется заниженная доза. Например, в рандомизированном клиническом исследовании, исследователи обнаружили, что 85% пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших 5-фторурацил (5-ФУ), не получали оптимальную терапевтическую дозу при дозировании по ППТ, 68% получали заниженную дозу и у 17% была обнаружена передозировка. Недавно в научной среде разразился спор по поводу использования ППТ для расчета дозы химиотерапии для пациентов, страдающих ожирением. Из-за более высокой ППТ, врачи часто произвольно уменьшают дозу, которая устанавливается по формуле ППТ, из-за страха передозировки. Во многих случаях, это может привести к неоптимальному лечению. Несколько клинических исследований показали, что при установлении индивидуального режима дозирования химиотерапии для достижения оптимального системного воздействия лекарственного средства, результаты лечения улучшаются и токсические побочные эффекты уменьшаются. В клиническом исследовании 5-FU, приведенном выше, пациенты, доза которых была скорректирована для достижения предопределенного целевого воздействия, продемонстрировали 84% улучшение в скорости реакции на лечение и шестимесячное улучшение в показателях общей выживаемости (ОВ) по сравнению с пациентами, дозируемыми по ППТ. В том же исследовании, исследователи сравнили частоту обычной токсичности, связанной с 5-FU, между пациентами, принимавшими скорректированную дозу и пациентами, дозированными по ППТ. Распространенность изнурительной диареи была снижена с 18% в группе ППТ до 4% в группе пациентов, принимавших скорректированную дозу. Были устранены серьезные гематологические побочные эффекты. Из-за пониженной токсичности, пациенты со скорректированными дозами смогли продолжать лечение в течение более длительных периодов времени. Пациенты, получавшие дозу препарата в соответствии с их ППТ, лечились в общей сложности 680 месяцев, в то время как пациенты со скорректированной дозой лечились в общей сложности 791 месяц. Завершение курса лечения является важным фактором в достижении лучших результатов лечения. Аналогичные результаты были получены в исследовании с участием пациентов с колоректальным раком, получавших популярную схему лечения FOLFOX. Частота серьезной диареи была снижена с 12% в группе, дозированной по ППТ, до 1,7% в группе со скорректированной дозой, и частота тяжелого мукозита была снижена с 15% до 0,8%. Исследование FOLFOX также продемонстрировало улучшение результатов лечения. Частота положительного ответа увеличилась с 46% в группе, дозированной по ППТ, до 70% в группе скорректированой дозы. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) улучшились через шесть месяцев в группе со скорректированной дозой. Одним из подходов, который может помочь врачам индивидуализировать режим дозирования при химиотерапии, является измерение уровней препарата в плазме крови с течением времени и коррекция дозы в соответствии с формулой или алгоритмом для достижения оптимального воздействия. С помощью установленного целевого воздействия для оптимизации эффективности лечения с минимальной токсичностью, дозирование может быть персонифицировано для достижения целевого воздействия и оптимальных результатов для каждого пациента. Такой алгоритм был использован в клинических испытаниях, указанных выше, и привел к значительному улучшению результатов лечения. Онкологи уже могут индивидуально подбирать дозирование некоторых лекарств от рака, на основании их воздействия. Дозирование карбоплатина и бусульфана основывается на результатах анализов крови, для вычисления оптимальной дозы для каждого пациента. Простые анализы крови также доступны для оптимизации дозы метотрексата, 5-FU, паклитаксела и доцетаксела.

Типы

Алкилирующие агенты

Алкилирующие агенты являются старейшей группой химиопрепаратов, используемых на сегодняшний день. Первоначально их получали из горчичного газа, используемого во время Первой мировой войны. В настоящее время существует много типов алкилирующих агентов. Они называются так благодаря их способности алкилировать много молекул, включая белки, РНК и ДНК. Эта способность ковалентно связываться с ДНК с помощью их алкильной группы является основной причиной их противоракового действия. ДНК состоит из двух нитей, и молекулы могут либо связываться дважды в одну нить ДНК (внутрицепочная поперечная сшивка), или могут связываться один раз с обеими нитями (межнитевая поперечная сшивка). Если клетка пытается реплицировать сшитой ДНК во время деления клетки, или пытается восстановить ее, нити ДНК могут разрушиться. Это приведет к форме программируемой гибели клеток, которая называется апоптозом. Алкилирующие агенты будут действовать в любой точке клеточного цикла, и, таким образом, являются лекарственными препаратами, независимыми от клеточного цикла. По этой причине, эффект, который эти препараты оказывают на клетки, зависит от дозы; фракция клеток, которые умирают, прямо пропорциональна дозе препарата. Подтипы алкилирующих агентов: азотистый иприт, нитрозомочевины, тетразины, азиридины, цисплатины и их производные, а также неклассические алкилирующие агенты. Азотистые иприты включают мехлорэтамин, циклофосфамид, мелфалан, хлорамбуцил, ифосфамид и бусульфан. Нитрозомочевины включают N-нитрозо-N-метилмочевину (MNU), кармустин (BCNU), ломустин (CCNU) и семустин (MeCCNU), фотемустин и стрептозотоцин. Тетразины включают дакарбазин, митозоломид и темозоламид. Азиридины включают препараты Thiotepa, mytomycin и diaziquone (AZQ). Цисплатин и его производные включают цисплатин, карбоплатин и оксалиплатин. Эти препараты ухудшают функцию клеток путем образования ковалентных связей с амино-, карбоксильными, сульфгидрильными и фосфатными группами в биологически важных молекулах. Неклассические алкилирующие агенты включают прокарбазин и гексаметилмеламин.

Антиметаболиты

Антиметаболиты представляют собой группу молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Многие из них имеют подобную строительным блокам ДНК и РНК структуру. Строительные блоки представляют собой нуклеотиды; молекулу, содержащую нуклеотидное основание, сахар и фосфатную группу. Нуклеоснования подразделяются на пурины (гуанин и аденин) и пиримидины (цитозин, тимин и урацил). Антиметаболиты напоминают либо нуклеотидные основания, либо нуклеозиды (нуклеотид без фосфатной группы), но имеют измененные химические группы. Эти препараты оказывают свое действие либо путем блокирования ферментов, необходимых для синтеза ДНК, или же оказываются включенными в ДНК или РНК. Ингибируя ферменты, участвующие в синтезе ДНК, они предотвращают митоз, потому что ДНК не может дублировать сама себя. Кроме того, после ошибки включения молекул в ДНК может произойти повреждение ДНК и индуцируется программируемая гибель клеток (апоптоз). В отличие от алкилирующих агентов, антиметаболиты зависят от клеточного цикла. Это означает, что они работают только в определенной части клеточного цикла, в этом случае, в S-фазе (фаза синтеза ДНК). По этой причине, при определенной дозе, при увеличении дозы будет наблюдаться эффект плато и отсутствие пропорционального увеличения смерти клеток. Подтипы антиметаболитов: анти-фолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозида и тиопурины. Анти-фолаты включают метотрексат и пеметрексед. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу (DHFR), фермент, который регенерирует тетрафолат из дигидрофолата. Когда фермент ингибируется метотрексатом, уменьшаются клеточные уровни коферментов фолата. Они необходимы для производства тимидилата и пурина, оба из которых необходимы для синтеза ДНК и деления клеток. Пеметрексед является еще одним анти-метаболитом, который влияет на производство пурина и пиримидина, и, следовательно, также ингибирует синтез ДНК. В первую очередь, он ингибирует фермент тимидилатсинтазы, но также оказывает влияние на дигидрофолатредуктазу, аминоимидазол-карбоксамид-рибонуклеотид формилтрансферазу и глицинамид-рибонуклеотид формилтрансферазу. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Фторурацил является аналогом нуклеооснования, который метаболизируется в клетках с образованием, по меньшей мере, двух активных продуктов; 5-флуоурудин монофосфата (FUMP) и 5-фтор-2"-дезоксиуридин 5"-фосфата (fdUMP). FUMP включается в РНК и fdUMP ингибирует фермент тимидилатсинтазы; оба события приводят к гибели клеток. Капецитабин является пролекарством 5-фторурацила, которое расщепляется в клетках для получения активного лекарственного средства. Аналоги дезоксинуклеозида включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, Vidaza, Флударабин, неларабин, кладрибин, Clofarabine и Pentostatin. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин.

Антимикротубулиновые агенты

Антимикротрубочковые агенты – это химические вещества растительного происхождения, которые блокируют деление клеток, предотвращая функцию микротрубочек. Микротрубочки являются важной клеточной структурой, состоящей из двух белков; альфа-тубулина и бета-тубулина. Они представляют собой полые стержнеобразные структуры, которые необходимы для деления клеток, среди других клеточных функций. Микротрубочки – это динамические структуры, а это значит, что они постоянно находятся в состоянии сборки и разборки. Алкалоиды барвинка и таксаны – это две основные группы антимикротрубочковых агентов, и, хотя обе группы препаратов вызывают дисфункцию микротрубочек, механизмы их действия полностью противоположны. Алкалоиды барвинка предотвращают образование микротрубочек, в то время как таксаны предотвращают разборку микротрубочек. Таким образом, они предотвращают завершение митоза раковых клеток. После этого происходит клеточный цикл, который индуцирует запрограммированную гибель клетки (апоптоз). Кроме того, эти препараты могут влиять на рост кровеносных сосудов, важный процесс, который используют опухоли для того, чтобы расти и метастазировать. Алкалоиды барвинка получают из Мадагаскарского барвинка, Катарантуса Розового (ранее известного как барвинок розовый). Они связываются со специфическими участками на тубулине, ингибируя сборку тубулина в микротрубочки. Оригинальные алкалоиды барвинка являются полностью естественными химическими веществами, которые включают винкристин и винбластин. После успеха этих препаратов, были произведены полусинтетические алкалоиды барвинка: винорелбин, виндезин и винфлунин. Эти препараты являются специфичными в отношении клеточного цикла. Они связываются с молекулами тубулина в S-фазе и предотвращают образование микротрубочек, необходимое для М-фазы. Таксаны являются природными и полусинтетическими препаратами. Первый лекарственный препарат из этого класса, паклитаксел, первоначально был извлечен из дерева тихоокеанский тис, Taxus brevifolia. В настоящее время этот препарат, а также другой препарат из этого класса, доцетаксел, получают полусинтетически из химического вещества, содержащегося в коре другого дерева – тиса ягодного. Эти препараты способствуют стабильности микротрубочек, предотвращая их разборку. Паклитаксел предотвращает клеточный цикл на границе G2-M, в то время как доцетаксел оказывает свое действие во время S-фазы. Таксаны трудны в разработке в качестве лекарственных средств, так как они плохо растворимы в воде . Подофиллотоксин – это противоопухолевый лигнан, получаемый в основном из растения подофилл (Podophyllum peltatum) и гималайский подофилл (Podophyllum hexandrum или Podophyllum emodi). Он обладает противомикротрубочковой активностью, и его механизм действия аналогичен алкалоидам барвинка в том, что он связывается с тубулином, подавляя образование микротрубочек. Подофиллотоксин используется для производства двух других препаратов с различными механизмами действия: этопозид и тенипозид.

Ингибиторы топоизомеразы

Ингибиторы топоизомеразы – это препараты, которые влияют на активность двух ферментов: топоизомераза I и топоизомераза II. Когда разматывается двухцепочечная спираль ДНК, во время репликации ДНК или транскрипции, например, прилегающая закрытая ДНК становится более жесткой (образуя супервитки), что по виду напоминает внутренности середины скрученной веревки. Стресс, вызванный этим эффектом, отчасти вызывается ферментами топоизомеразы. Они производят одно- и двунитевые разрывы в ДНК, снижая напряжение в цепи ДНК. Это способствует нормальному раскручиванию ДНК во время репликации или транскрипции. Ингибирование топоизомеразы I или II препятствует обоим этим процессам. Два ингибитора топоизомеразы I, иринотекан и топотекан, полусинтетически получают из камптотецина, который получают из китайского декоративного дерева Камптотека. Препараты, которые нацелены на топоизомеразу II, можно разделить на две группы. Ингибиторы топоизомеразы II вызывают повышение уровней ферментов, связанных с ДНК. Это предотвращает репликацию и транскрипцию ДНК, вызывает разрывы ДНК и приводит к запрограммированной клеточной гибели (апоптозу). Эти средства включают этопозид, доксорубицин, митоксантрон и тенипозил. Вторая группа, каталитические ингибиторы – лекарственные средства, которые блокируют активность топоизомеразы II, и, следовательно, предотвращают синтез и трансляцию ДНК, так как ДНК не может должным образом раскрутиться. Эта группа включает в себя новобиоцин, merbarone и акларубицин, которые также имеют другие важные механизмы действия.

Цитотоксические антибиотики

Цитотоксические антибиотики – это группа препаратов, которые имеют различные механизмы действия. Общим в них является то, что они прерывают деление клеток. Наиболее важной подгруппой этих препаратов являются антрациклины и блеомицины; другие известные примеры включают митомицин С, митоксантрон и актиномицин. Среди антрациклинов, первыми были разработаны доксорубицин и даунорубицин, которые были получены из бактерии Streptomyces peucetius. Производные этих соединений включают эпирубицин и идарубицин. Другие препараты из группы антрациклинов, используемые в клинической практике, - это пирарубицин, акларубицин и митоксантрон. Механизм действия антрациклинов включает интеркаляцию ДНК (вставку молекулы между двумя нитями ДНК), создание свободных радикалов, обладающих высокой реакционной способностью, которые повреждают межклеточные молекулы; и ингибирование топоизомеразы. Актиномицин представляет собой сложную молекулу, которая интеркалирует ДНК и предотвращает синтез РНК. Блеомицин, гликопептид, изолированный из Streptomyces verticillus, также встраивается в ДНК, но производит свободные радикалы, которые повреждают ДНК. Это происходит, когда блеомицин связывается с ионом металла, проходит химическое восстановление и вступает в реакцию с кислородом. Митомицин – цитотоксический антибиотик со способностью алкилировать ДНК.

Введение в организм

Большинство препаратов химиотерапии применяются внутривенно, хотя ряд веществ могут быть введены перорально (например, мелфалан, бусульфан, капецитабин). Существует множество внутривенных способов введения лекарственных средств, известных как сосудистые устройства доступа. К ним относятся инфузионное устройство с иглой-бабочкой, периферическая канюля, срединный катетер, периферийно вставленный центральный катетер, центральный венозный катетер и имплантируемый порт. Устройства имеют различные применения в отношении продолжительности лечения химиотерапией, способов доставки и видов химиотерапевтических веществ. В зависимости от пациента, вида рака, стадии рака, типа химиотерапии и дозировки, внутривенную химиотерапию можно использовать стационарно или амбулаторно. Для непрерывного, частого или длительного внутривенного введения химиотерапии, в сосудистую систему могут быть хирургическим путем вставлены различные системы, чтобы сохранить доступ лекарства в организм. Обычно используемые системы - Hickman line, the Port-a-Cath, and thePICC line. Они имеют более низкий риск инфекции, гораздо меньший риск флебита или кровоподтеков, и не связаны с необходимостью в повторного введения периферических канюль. Изолированная перфузия конечности (часто используется при меланоме), или изолированное вливание препарата химиотерапии в печень или легкое, были использованы для лечения некоторых опухолей. Основная цель этих подходов заключается в предоставлении очень высокой дозы химиотерапии в опухолевых участках, не вызывая сильного системного повреждения. Эти подходы могут помочь контролировать одиночные или ограниченные метастазы, но они по определению не носят системный характер, и, следовательно, не лечат распределенные метастазы или микрометастазы. Местные химиотерапевтические препараты, такие как 5-фторурацил, используются для лечения некоторых случаев немеланомного рака кожи. Если рак влияет на центральную нервную систему, или связан с менингеальной болезнью, может применяться интратекальная химиотерапия.

Побочные эффекты

Химиотерапевтические методы имеют ряд побочных эффектов, которые зависят от типа используемых препаратов. Наиболее часто используемые препараты влияют, в основном, на быстро делящиеся клетки организма, такие как клетки крови и клетки, выстилающие полости рта, желудка и кишечника. Токсичность химиотерапии может возникнуть сразу после введения, в течение нескольких часов или дней, или проявляться хронически, от нескольких недель до нескольких лет.

Иммунодепрессанты и миелосупрессия

Практически все химиотерапевтические препараты могут вызывать угнетение иммунной системы, часто парализующее костный мозг и приводящее к уменьшению уровней лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Анемия и тромбоцитопения могут улучшиться при переливании крови. Нейтропения (уменьшение числа нейтрофильных гранулоцитов ниже 0,5 х 109 / л) может быть улучшена при введении синтетических G-CSF (гранулоцит-колониестимулирующих факторов, например, филграстим, ленограстим). В случае очень тяжелой миелосупрессии, которая происходит при некоторых режимах лечения, разрушаются практически все стволовые клетки костного мозга (клетки, которые производят белые и красные кровяные клетки), а это означает необходимость трансплантации аллогенных или аутологичных клеток костного мозга. (При аутогенной трансплантации клеток костного мозга, клетки удаляются из организма пациента до лечения, их количество увеличивается и затем они повторно вводятся в организм. При аллогенной трансплантации клеток костного мозга, источником является донор). Тем не менее, у некоторых пациентов по-прежнему развивается заболевание из-за этого вмешательства в костный мозг. Хотя пациентам рекомендуется мыть руки, избегать контактов с больными людьми, а также предпринимать другие шаги для сокращения инфекции, около 85% инфекций происходят из-за естественных микроорганизмов, находящихся в желудочно-кишечном тракте пациента (в том числе в полости рта) и коже. Это может проявляться в виде системных инфекций, таких как сепсис, или в виде локализованных вспышек, таких как простой герпес, опоясывающий лишай или другие виды инфекций Herpesviridea. Иногда химиотерапия откладывается, потому что иммунная система подавлена до критически низкого уровня. В Японии, правительство одобрило использование некоторых лекарственных грибов, таких как траметес разноцветный, для противодействия подавлению иммунной системы у пациентов, подвергающихся химиотерапии.

Тифлит

В связи с подавлением иммунной системы, тифлит является «опасным для жизни желудочно-кишечным осложнением при химиотерапии». Тифлит – это кишечная инфекция, которая может проявляться через следующие симптомы: тошнота, рвота, понос, вздутие живота, лихорадка, озноб или боль и чувствительность брюшной полости. Тифлит – состояние, требующее неотложной медицинской помощи. Оно имеет очень плохой прогноз и часто оканчивается смертельным исходом без своевременной диагностики и лечения. Успешное лечение зависит от ранней диагностики с высоким индексом подозрительности и с использованием КТ-сканирования, консервативного лечения для неосложненных случаев заболевания, а иногда с использованием гемиколэктомии с согласия пациента для предотвращения рецидива.

Желудочно-кишечные расстройства

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, спазмы в животе, запоры являются распространенными побочными эффектами химиотерапевтических препаратов, которые убивают быстро делящиеся клетки. Недоедание и обезвоживание могут наблюдаться в том случае, когда пациент не потребляет достаточного количества пищи и питья, или когда пациента часто рвет в результате желудочно-кишечного повреждения. Это может привести к быстрой потере веса, а иногда и к увеличению веса, если пациент ест слишком много в попытке снизить тошноту или изжогу. Увеличение веса также может быть вызвано некоторыми стероидными препаратами. Эти побочные эффекты могут часто быть уменьшены или устранены при приеме противорвотных препаратов. Часто рекомендуются меры по самообслуживанию, такие как частый прием пищи небольшими порциями и питье прозрачных жидкостей или имбирного чая. В общем, это временный эффект, который часто проходит в течение недели после окончания лечения. Тем не менее, высокий индекс подозрения уместен, так как понос и вздутие живота также являются симптомами тифлита, очень серьезного и потенциально опасного для жизни состояния, которое требует немедленного лечения.

Анемия

Анемия у онкологических больных может быть комбинированным исходом болезни, вызванным миелосупрессивной химиотерапией, а также возможными причинами, связанными с раком, такими как кровотечение, разрушение клеток крови (гемолиз), наследственное заболевание, нарушение функции почек, недостаточность питания и / или анемия хронических заболеваний. Способы смягчения анемии включают введение гормонов, чтобы увеличить производство крови (эритропоэтин), железа и переливания крови. Миелосупрессивная терапия может вызывать склонность к кровотечению, что приводит к анемии. Лекарственные препараты, которые быстро убивают делящиеся клетки или клетки крови, могут уменьшить количество тромбоцитов в крови, что может привести к ушибам и кровотечениям. Крайне низкое количество тромбоцитов может быть временно увеличено путем переливания тромбоцитов. Разрабатываются новые препараты для увеличения количества тромбоцитов во время химиотерапии. Иногда химиотерапия откладывается, чтобы восстановить количество тромбоцитов.

Усталость

Усталость может быть следствием рака или его лечения. Усталость может длиться в течение от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения. Одной из физиологических причин усталости является анемия, которая может быть вызвана химиотерапией, хирургией, лучевой терапией, первичными и метастатическими заболеваниями и / или истощением. Анаэробные упражнения полезны в снижении усталости у людей с солидными опухолями.

Тошнота и рвота

Тошнота и рвота являются одними из самых неприятных побочных эффектов лекарственных средств для лечения рака. В 1983 году Коутс и др. обнаружили, что пациенты, получающие химиотерапию, определяют тошноту и рвоту в качестве первого и второго из наиболее серьезных побочных эффектов. До 20% пациентов, получающих высокую дозу рвотных препаратов, откладывали, или даже отказывались, от потенциально лечебных процедур. Тошнота и рвота, индуцированные химиотерапией, часто встречаются при приеме большого количества средств от рака и при некоторых формах рака. С 1990-х годов, было разработано и коммерциализовано несколько новых классов противорвотных средств, ставших почти универсальным стандартом в химиотерапии, и помогающих успешно справляться с этими симптомами у значительной части пациентов. Эффективное устранение этих неприятных симптомов приводит к повышению качества жизни для пациентов и повышению эффективности циклов лечения, из-за снижения случаев прекращения лечения из-за лучшей переносимости пациентом, а также из-за улучшения общего состояния здоровья пациента.

Потеря волос

Выпадение волос (алопеция) может быть вызвана химиотерапией, которая убивает быстро делящиеся клетки; другие лекарства могут вызвать истончение волос. Эти эффекты чаще всего являются временными: волосы обычно начинают отрастать через несколько недель после окончания лечения, а иногда может измениться их цвет, текстура, толщина и стиль. Иногда волосы имеют тенденцию к скручиванию после возобновления роста, в результате чего наблюдается явление «локоны химиотерапии». Крупная потеря волос происходит чаще всего с приемом таких лекарственных средств, как доксорубицин, даунорубицин, паклитаксел, доцетаксел, циклофосфамид, ифосфамид и этопозид. Постоянное истончение или выпадение волос может быть следствием некоторых стандартных схем химиотерапии. Выпадение волос, индуцированное химиотерапией, происходит через не-андрогенные механизмы, и может проявляться как генерализованная алопеция, телогеновая алопеция, или реже – очаговая алопеция. Это обычно связано с системным лечением из-за высокой скорости митоза волосяных фолликулов, и более обратимо, чем андрогенная потеря волос, хотя могут иметь место постоянные случаи. Химиотерапия вызывает потерю волос у женщин чаще, чем у мужчин. Охлаждение кожи головы – это средство для предотвращения постоянного и временного выпадения волос; однако имеются опасения по поводу этого метода.

Вторичные новообразования

После успешной химиотерапии и / или лучевой терапии может произойти развитие вторичной неоплазии. Наиболее распространенной вторичной неоплазией является вторичная острая миелоидная лейкемия, которая развивается главным образом после обработки алкилирующими агентами или ингибиторами топоизомеразы. Пережившие рак в детстве имеют более чем в 13 раз больше шансов на развитие вторичных новообразований в течение 30 лет после лечения. Однако, это увеличение риска может быть не полностью связано с химиотерапией.

Бесплодие

Некоторые виды химиотерапии являются гонадотоксическими и могут привести к бесплодию. Виды химиотерапии с высоким риском включают прием прокарбазина и других алкилирующих препаратов, таких как циклофосфамид, ифосфамид, бусульфан, мелфалан, хлорамбуцил и хлорметин. Препараты со средним уровнем риска включают доксорубицин и аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин. С другой стороны, методы лечения с низким риском гонадотоксичности включают вещества, являющиеся производными растений, такие как винкристин и винбластин, антибиотики, такие как блеомицин и дактиномицин, и антиметаболиты, такие как метотрексат, меркаптопурин и 5-фторурацил. Женское бесплодие после химиотерапии, как представляется, является вторичным по отношению к преждевременной недостаточности яичников при потере примордиальных фолликулов. Эта потеря не обязательно является прямым следствием воздействия химиотерапевтических средств, но может быть связана с увеличением скорости инициирования роста, чтобы заменить поврежденные развивающиеся фолликулы. Пациенты могут выбирать между несколькими методами сохранения фертильности до химиотерапии, в том числе криоконсервацией спермы, ткани яичников, ооцитов или эмбрионов. Поскольку более половины больных раком - люди пожилого возраста, этот побочный эффект имеет значение только для меньшинства пациентов. Исследование, проведенное во Франции в период между 1999 и 2011 годами, показало, что замораживание эмбриона до введения гонадотоксических агентов у женщин вызвало задержку лечения в 34% случаев, а также живорождение у 27% выживших пациентов, которые хотели забеременеть. Потенциальные защитные или смягчающие препараты включают аналоги ГнРГ. Несколько исследований показали наличие защитного эффекта в естественных условиях в организме человека, но некоторые исследования не показывают такого эффекта. Сфингозин-1-фосфат (S1P) показал аналогичный эффект, но его механизм ингибирования сфингомиелинового пути апоптоза может также влиять на апоптозное действие химиотерапевтических препаратов. В химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, исследование пациентов, которым давали циклофосфамид в одиночку при тяжелой апластической анемии показало, что восстановление функции яичников происходило у всех женщин в возрасте до 26 лет во время трансплантации, но только у пяти из 16 женщин старше 26 лет .

Тератогенность

Химиотерапия является тератогенной во время беременности, особенно в первом триместре, до такой степени, что если беременность в этот период обнаруживается во время химиотерапии, как правило, рекомендуется аборт. Лечение во время второго и третьего триместра обычно не увеличивает риск тератогенности и побочные эффекты на когнитивное развитие, но может увеличить риск возникновения различных осложнений беременности и миелосупрессии плода. У мужчин, ранняя химиотерапия или лучевая терапии, как представляется, не вызовет никакого увеличения генетических дефектов или врожденных пороков развития у их детей, зачатых после терапии. Применение вспомогательных репродуктивных технологий и методов микроманипуляции может увеличить этот риск. У женщин, ранее проходивших химиотерапию, не наблюдается увеличение риска выкидыша и врожденных пороков развития у младенцев. Однако, когда практикуется искусственное оплодотворение и криосохранение эмбриона во время или вскоре после лечения, существуют возможные генетические риски для растущих ооцитов, и, следовательно, рекомендуется осуществлять скрининг младенцев.

Периферийная невропатия

30-40 процентов пациентов, проходящих химиотерапию, испытывают периферическую невропатию, вызванную химиотерапией, прогрессивное, непреходящее, и часто необратимое состояние, вызывающее боль, покалывание, онемение и чувствительность к холоду, начиная с ладоней и ступней, а иногда прогрессирующее до конечностей целиком. Препараты химиотерапии, вызывающие периферическую невропатию, включают талидомид, эпотилон, алкалоиды барвинка, таксаны, ингибиторы протеасомы, а также препараты на основе платины. Возникновение ПН и ее степень определяется выбором препарата, продолжительностью использования, общим количеством потребленного препарата и тем, страдает ли пациент уже периферической невропатией. Хотя симптомы в основном являются сенсорными, в некоторых случаях поражаются двигательные нервы и вегетативная нервная система. ПН часто начинает развиваться после первой дозы химиотерапии и ее тяжесть увеличивается по мере продолжения лечения, однако этот прогресс, как правило, выравнивается по завершении лечения. Препараты на основе платины являются исключением; при приеме этих препаратов, ощущение может продолжать ухудшаться в течение нескольких месяцев после окончания лечения. Некоторые виды ПН представляются необратимыми. Боль часто можно контролировать при помощи лекарств или других способов лечения, но онемение, как правило, устойчиво к лечению.

Когнитивные нарушения

Некоторые пациенты сообщают об усталости или неспецифических нейрокогнитивных проблемах, таких как неспособность сосредоточиться; это иногда называется «когнитивные нарушения после химиотерапии», или «воздействие химиотерапии на мозг».

Синдром лизиса опухолей

В случае особо крупных опухолей и раковых образований с высоким количеством белых клеток, таких как лимфома, тератома, а также некоторые лейкозы, у некоторых пациентов развивается синдром лизиса опухоли. Быстрое разрушение раковых клеток приводит к высвобождению химических веществ из внутренностей клетки. Вслед за этим, в крови образуются высокие уровни мочевой кислоты, калия и фосфата. Высокие уровни фосфата вызывают вторичный гипопаратиреоз, что приводит к снижению уровня кальция в крови. Это вызывает повреждение почек. Высокие уровни калия могут привести к сердечной аритмии. Хотя у пациентов с большими опухолями профилактика лизиса опухоли доступна и часто начинается, этот опасный побочный эффект может привести к смерти при отсутствии лечения.

Повреждение органов

Кардиотоксичность (повреждение сердца) особенно заметна при использовании антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин, идарубицин и липосомальный доксорубицин). Причина этого, скорее всего, связана с образованием свободных радикалов в клетке и последующим повреждением ДНК. Другие химиотерапевтические агенты, которые вызывают кардиотоксичность, однако, реже делают это, включают циклофосфамид, доцетаксел и клофарабин . Гепатотоксичность (повреждение печени) может быть вызвана многими цитостатическими препаратами. Восприимчивость человека к повреждению печени может быть изменена другими факторами, такими, как сам рак, вирусный гепатит, иммуносупрессия и дефицит питательных веществ. Повреждение печени может быть связано с повреждением клеток печени, печеночным синусоидальным синдромом (обструкция вены в печени), холестазом (когда желчь не перетекает из печени в кишечник) и фиброзом печени. Нефротоксичность (повреждение почек) может быть вызвана синдромом лизиса опухоли, а также прямым воздействием клиренса препарата почками. Различные препараты влияют на различные части почек и токсичность может быть бессимптомной (наблюдаться только в анализах крови или мочи) или может привести к острой почечной недостаточности. Ототоксичность (повреждение внутреннего уха) является распространенным побочным эффектом препаратов на основе платины, которые могут вызывать такие симптомы, как головокружение.

Другие побочные эффекты

Менее распространенные побочные эффекты препаратов химиотерапии включают покраснение кожи (эритема), сухость кожи, повреждение ногтей, сухость во рту (ксеростомия), задержку воды и импотенцию. Некоторые лекарства могут вызвать аллергические или псевдоаллергические реакции. Специфические химиотерапевтические средства связаны с органоспецифической токсичностью, включая сердечно-сосудистые заболевания (например, доксорубицин), интерстициальное заболевание легких (например, блеомицин) и иногда вторичные новообразования (например, МОРР для лечения болезни Ходжкина).

Ограничения

Химиотерапия не всегда работает, и даже тогда, когда она является эффективной, она не может полностью уничтожить рак. Пациенты часто не в состоянии понять её ограничения. В одном исследовании пациентов, которые были недавно продиагностированы неизлечимым раком 4-й стадии, более чем две трети пациентов с раком легких и более четырех пятых пациентов с колоректальным раком считали, что химиотерапия, вероятно, может вылечить их рак. Гематоэнцефалический барьер представляет собой сложное препятствие для доставки препаратов химиотерапии в мозг. Это происходит потому, что мозг имеет обширную систему защиты от вредных химических веществ. Лекарственные переносчики могут откачивать препараты из головного мозга и клеток кровеносных сосудов головного мозга в спинномозговую жидкость и систему кровообращения. Эти переносчики откачивают большинство химиотерапевтических препаратов, что снижает их эффективность для лечения опухолей головного мозга. Только небольшие липофильные алкилирующие агенты, такие как ломустин или темозоломид, способны пересечь этот гематоэнцефалический барьер. Кровеносные сосуды в опухолях сильно отличаются от наблюдаемых в нормальных тканях. По мере роста опухоли, опухолевые клетки, находящиеся далеко от кровеносных сосудов, начинают испытывать низкое содержание кислорода (гипоксия). Чтобы противодействовать этому, они посылают сигнал для роста новых кровеносных сосудов. Вновь сформированная васкулатура опухоли является слабо сформированной и не обеспечивает адекватного кровоснабжения ко всем областям опухоли. Это приводит к проблемам с доставкой лекарственного средства, так как многие препараты доставляются в опухоль через кровеносную систему.

Резистентность

Резистентность является основной причиной неэффективности химиотерапевтических препаратов. Существует несколько возможных причин резистентности при раке, одной из которых является наличие небольших насосов на поверхности раковых клеток, которые активно перемещают химиотерапию из внутренностей клетки наружу. Раковые клетки производят большое количество этих насосов, известных как Р-гликопротеин, для того, чтобы защитить клетку от химиотерапевтических средств. Исследование р-гликопротеина и других подобных химиотерапевтических эффлюксных насосов в настоящее время продолжается. Лекарственные препараты для ингибирования функции р-гликопротеина проходят исследования, но, в связи с токсичностью и взаимодействием с противораковыми лекарственными средствами, их развитие было затруднено. Другим механизмом резистентности является амплификация гена, процесс, при которой раковые клетки продуцируют несколько копий гена. Это позволяет преодолеть эффект препаратов, которые снижают экспрессию генов, участвующих в репликации. С большим количеством копий гена, препарат не может предотвратить всю экспрессию гена и, следовательно, клетка может восстановить свою пролиферативную способность. Раковые клетки могут также вызвать дефекты в клеточных путях апоптоза (запрограммированной гибели клеток). Поскольку большинство химиотерапевтических препаратов убивает раковые клетки таким образом, дефектный апоптоз позволяет этим клеткам выживать, что делает их резистентными. Многие химиотерапевтические препараты также вызывают повреждение ДНК, которая может быть восстановлена с помощью ферментов в клетке, которые осуществляют восстановление ДНК. Положительная регуляция этих генов может преодолеть повреждение ДНК и предотвратить индукцию апоптоза. Могут возникнуть мутации в генах, которые производят белки-мишени препаратов, такие как тубулин, которые предотвращают связывание лекарства с белком, что приводит к устойчивости к этим видам препаратов. Препараты, используемые в химиотерапии, могут индуцировать клеточный стресс, который может убить раковые клетки; однако, при определенных условиях, клеточный стресс может вызвать изменения в экспрессии генов, что позволяет развить устойчивость к нескольким видам препаратов.

Цитотоксины и татргетная терапия

Таргетная терапия – это относительно новый класс лекарств от рака, которые могут преодолеть многие из проблем, наблюдаемых при использовании цитотоксических средств. Они делятся на две группы: малые молекулы и антитела. Сильная токсичность, наблюдаемая при использовании цитотоксических препаратов, связана с отсутствием клеточной специфичности препаратов. Они будут убивать любые быстро делящиеся клетки, как опухолевые, так и нормальные. Таргетная терапия предназначена для воздействия на клеточные белки или процессы, которые используются раковыми клетками. Это позволяет обеспечить высокую дозу препарата в раковые ткани и относительно низкую дозу в другие ткани. Так как различные белки используются при различных типах рака, препараты таргетной терапии выбираются на основе вида рака или даже особенностей пациента. Несмотря на то, что побочные эффекты часто являются менее серьезными, чем при использовании цитотоксических химиотерапевтических средств, могут наблюдаться угрожающие жизни эффекты. Изначально, таргетная терапия должна была быть исключительно селективной для одного белка. Теперь ясно, что часто существует ряд белковых мишеней, которые могут связать лекарственное средство. Примером мишени для таргетной терапии является белок, вырабатываемый филадельфийской хромосомой, генетическое повреждение, наблюдаемое обычно при хронической миеломоноцитцарной лейкемии. Этот слитый белок имеет активность фермента, которая может быть подавлена иматинибом, препаратом с небольшой молекулой.

Механизм действия

Рак представляет собой неконтролируемый рост клеток в сочетании со злокачественными признаками – вторжением и метастазами (помимо всего прочего). Рак вызывается сочетанием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Эти факторы приводят к скоплениям генетических мутаций в онкогенах (генах, которые контролируют скорость роста клеток) и генах-супрессорах (генах, которые помогают предотвратить рак), что дает раковым клеткам их злокачественные характеристики, такие как неконтролируемый рост. В широком смысле, большинство химиотерапевтических препаратов работают, ослабляя митоз (деление клеток), эффективно нацеливаясь на быстро делящиеся клетки. Поскольку эти препараты вызывают повреждение клеток, они называются цитотоксическими. Они предотвращают митоз путем различных механизмов, включая повреждения ДНК и ингибирование клеточного механизма, участвующего в клеточном делении. Согласно одной из теорий, причина того, почему эти препараты убивают раковые клетки, состоит в том, что они вызывают запрограммированную форму гибели клеток, известную как апоптоз. Поскольку химиотерапия влияет на деление клеток, опухоли с высокими темпами роста (такие как острый миелолейкоз и агрессивные лимфомы, включая болезнь Ходжкина) являются более чувствительными к химиотерапии, так как большая часть клеток-мишеней проходят деление клеток в определенный промежуток времени. Злокачественные опухоли с более медленными темпами роста, такие как индолентная лимфома, как правило, реагируют на химиотерапию гораздо меньше. Гетерогенные опухоли могут также отображать различную чувствительность к химиотерапевтическим агентам, в зависимости от субклональных популяций внутри опухоли.

Другие виды использования

Некоторые химиотерапевтические препараты используются для лечения других, не раковых, заболеваний, таких, как аутоиммунные расстройства и нераковая плазмоклеточная дискразия. В некоторых случаях, они часто используются в более низких дозах, что сводит к минимуму побочные эффекты, в то время как в других случаях используются дозы, аналогичные дозам, применяемым для лечения рака. Метотрексат используется для лечения ревматоидного артрита (РА), псориаза, анкилозирующего спондилита и рассеянного склероза. Противовоспалительные реакции, наблюдаемые при РА, как полагают, связаны с увеличением аденозина, что приводит к иммуносупрессии; воздействием на пути фермента иммуно-регуляторной циклооксигеназы-2; снижению числа провоспалительных цитокинов; и к активации антипролиферативных свойств. Хотя метотрексат используется для лечения рассеянного склероза и анкилозирующего спондилита, его эффективность для лечения этих заболеваний все еще остается неопределенной. Циклофосфамид иногда используется для лечения волчаночного нефрита, распространенного симптома системной красной волчанки. Дексаметазон вместе с бортезомибом или мелфаланом обычно используется в качестве средства для лечения первичного амилоидоза. В последнее время, бортезомид в сочетании с циклофосфамидом и дексаметазоном также показал себя в качестве многообещающего средства средства для лечения первичного амилоидоза. Другие препараты, используемые для лечения миеломы, такие как леналидомид, показали свою эффективность в лечении первичного амилоидоза. Химиотерапевтические препараты также используются в схемах трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Они используются для подавления иммунной системы реципиента, с тем чтобы привить трансплантат. Циклофосфамид является распространенным цитотоксическим препаратом, используемым в этом случае, и часто используется в сочетании с облучением всего тела. Химиотерапевтические лекарственные средства могут быть использованы в больших дозах, чтобы полностью удалить клетки костного мозга реципиента (миелоаблативное кондиционирование) или при более низких дозах, которые будут предотвращать необратимые потери костного мозга (немиелоаблативное кондиционирование и кондиционирование уменьшенной интенсивности). При использовании в неонкологических условиях, лечение все равно называют химиотерапией, и зачастую проводится в том же медицинском центре, как и у онкологических больных.

Профессиональные предосторожности

Медицинские работники, подвергающиеся воздействию противоопухолевых препаратов, должны соблюдать меры предосторожности, чтобы свести воздействие этих препаратов к минимуму. Существуют ограничения по отпуску цитотоксических средств в Австралии и Соединенных Штатах до 20 растворов на фармацевта / медицинскую сестру, так как фармацевты, которые готовят эти препараты или медсестры, которые могут готовить их или давать их пациентам, представляют собой две профессиональные группы с наибольшим потенциалом воздействия противоопухолевых веществ. Кроме того, врачи и персонал операционных залов также могут подвергаться воздействию через лечение пациентов. Персонал больницы, например, принимающий персонал, работники лазарета, работники прачечной и обработчики отходов, сталкиваются с потенциальным воздействием этих препаратов во время своей работы. Более широкое использование противоопухолевых препаратов в ветеринарной онкологии также связано с повышенным риском воздействия этих препаратов на работников. Маршруты проникновения препаратов в тело работника – поглощение кожей, вдыхание и проникновение через руки в рот. Долговременные эффекты воздействия включают хромосомные аномалии и бесплодие.

История

Впервые препараты для лечения рака стали применяться в начале 20-го века, хотя они не были изначально предназначены для этой цели. Горчичный газ был использован в качестве химического оружия во время Первой мировой войны. Было показано, что это вещество является мощным подавителем кроветворения (производства крови). Аналогичное семейство соединений, известных как азотистый иприт, было дополнительно изучено во время Второй мировой войны в Йельской школе медицины. Ученые рассудили, что вещество, способное разрушать быстро растущие белые клетки крови, может оказывать подобный эффект на рак. Таким образом, в декабре 1942 года несколько пациентов с поздними стадиями лимфомы (рак лимфатической системы и лимфоузлов) стали получать препарат внутривенно, вместо того, чтобы вдыхать раздражающий газ. Улучшение их состояния, хотя и временное, было удивительным. Одновременно с этим, во время военной операции в ходе Второй мировой войны, после немецкого воздушного налета на итальянский порт Бари, несколько сотен человек случайно подверглись воздействию азотистого иприта, который был перевезен туда объединенными вооруженными силами НАТО, чтобы подготовиться к возможной мести в случае применения химического оружия немцами. Выжившие в ходе этой атаки, как было позже найдены, имели очень низкое количество белых кровяных клеток в крови. После окончания Второй мировой войны и рассекречивания отчетов, исследователи принялись за поиск других веществ, которые могут иметь аналогичные эффекты против рака. Первым препаратом химиотерапии из этой линии был Мустин. С тех пор было разработано множество других препаратов для лечения рака, и разработка таких лекарств превратилась в многомиллиардную индустрию, хотя принципы и ограничения химиотерапии, обнаруженные во время ранних исследований, применяются до сих пор.

Терминология

Слово «химиотерапия», используемое без модификатора, как правило, относится к лечению рака, однако его исторический смысл был шире. Этот термин был придуман в начале 1900-х годов Полом Эрлихом для обозначения любого использования химических веществ для лечения каких-либо заболеваний. Эрлих не был уверен, что найдутся эффективные химиотерапевтические препараты для лечения рака. Первым современным химиотерапевтическим средством был сальварсан, соединение, содержащее мышьяк и открытое в 1907 году, используемое для лечения сифилиса. Позже были открыты сульфаниламиды (сульфаниламидные препараты) и пенициллин. В современном языке, к понятию «любое лечение болезни с использованием фармацевтических препаратов» больше подходит слово «фармакотерапия».

Продажи

Наиболее часто используемые химиотерапевтические препараты, такие как цисплатин / карбоплатин, доцетаксел, гемцитабин, паклитаксел, винорелбин и пеметрексед больше не имеют патента, поэтому они не стоят миллиарды долларов. Топ-10 бестселлеров (с точки зрения доходов) лекарств от рака в 2013 году: Rituximab, Bevacizumab, Trastuzumab, Imatinib, Lenalidomide, Pemetrexed, Bortezomib, Cetuximab, Leuprorelin, Abiraterone.

Исследования

Таргетная терапия

Специально предназначенные средства доставки лекарств направлены на повышение эффективных уровней химиотерапии для опухолевых клеток при одновременном снижении эффективных уровней для других клеток. Это должно привести к увеличению поражения опухолевых клеток и / или понижению токсичности.

Конъюгаты антител с лекарственными препаратами

Конъюгат антитела с лекарственным препаратом содержит антитело, лекарственное средство и связующее их вещество. Воздействие антител будет направлено на преимущественно экспрессируемый белок в опухолевых клетках (известный как опухолевый антиген), или на клетки, которые может использовать опухоль, например, на эндотелиальные клетки кровеносных сосудов. Они связываются с опухолевым антигеном и усваиваются организмом в том месте, где связующее вещество (линкер) высвобождает лекарственное средство в клетку. Эти специально предназначенные средства доставки различаются по своей стабильности, селективности и выбору цели, но, в сущности, все они стремятся увеличить максимальную эффективную дозу, которая может быть доставлена к опухолевым клеткам. Снижение системной токсичности означает, что они могут также быть использованы у более больных пациентов, и что они могут переносить новые химиотерапевтические агенты, которые были бы слишком токсичны для доставки с помощью традиционных системных подходов. Первым одобренным препаратом такого типа был гемтузумаб озогамицин (Милотарг), выпущенный компанией Wyeth (ныне Pfizer). Препарат был одобрен для лечения острой миелоидной лейкемии, но в настоящее время он снят с рынка, потому что он не достиг по эффективности целей в дальнейших клинических испытаниях. Два других препарата, трастузумаб эмтансин и брентуксимаб ведотин, во время более поздних клинических испытаний, были одобрены для лечения рефрактерной лимфомы Ходжкина и системной анапластической большой клеточной лимфомы.

Наночастицы

Наночастицы – это частицы с размером 1-1000 нанометр (нм), которые могут способствовать селективности опухоли и помощи в доставке лекарств с низким уровнем растворимости. Наночастицы могут действовать на опухоль пассивно или активно. Пассивное воздействие использует разницу между опухолевыми кровеносными сосудами и нормальными кровеносными сосудами. Кровеносные сосуды в опухолях дают «утечку», потому что они имеют разрывы от 200-2000 нм, которые позволяют наночастицам проникать в опухоль. Активное воздействие использует биологические молекулы (антитела, белки, ДНК и рецепторные лиганды), чтобы предпочтительно доставлять наночастицы к опухолевым клеткам. Существует много типов систем доставки наночастиц, таких как диоксид кремния, полимеры, липосомы и магнитные частицы. Наночастицы, изготовленные из магнитного материала, также могут быть использованы для концентрирования агентов на опухолевых участках с использованием приложенного извне магнитного поля. Они были разработаны в качестве доставки плохо растворимых веществ, таких как паклитаксел.

Электрохимиотерапия

Электрохимиотерапия – это метод комбинированного лечения, при котором после инъекции химиотерапевтического препарата применяют высоковольтные электрические импульсы локально в опухоль. Лечение включает химиотерапевтическое препараты, которые в противном случае плохо проникают через мембрану клеток или вообще не проникают (например, блеомицин и цисплатин). Следовательно, достигается большая эффективность противоопухолевого лечения. Клиническая электрохимиотерапия успешно применялась для лечения кожных и подкожных опухолей независимо от их гистологического происхождения. Этот метод считается безопасным, простым и очень эффективным во всех отчетах о клиническом применении электрохимиотерапии. Согласно проекту ESOPE (Европейский стандарт оперативных процедур электрохимиотерапии), были подготовлены стандартные операционные процедуры (СОП) для электрохимиотерапии, на основе опыта ведущих европейских онкологических центров по электрохимиотерапии. В последнее время были разработаны новые механизмы электрохимиотерапии для лечения внутренних опухолей с использованием хирургических процедур, эндоскопических маршрутов или чрескожных подходов, чтобы получить доступ к области обработки.

Гипертермия терапия

Гипертермии терапия – это воздействие температуры для лечения рака, что может быть мощным инструментом при использовании в сочетании с химиотерапией (термохимиотерапия) или излучением для контроля различных видов рака. Тепло может быть применено локально к месту локализации опухоли, что будет способствовать расширению кровеносных сосудов в опухоли, что позволяет большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухоль. Кроме того, би-липидный слой мембраны опухолевых клеток становится более пористым, позволяя еще большему количеству химиотерапевтического препарата проникать в опухолевую клетку. Гипертермия также помогает предотвратить или обратить «химио-резистентность». Резистентность к препаратам химиотерапии иногда развивается с течением времени, по мере адаптации опухоли к воздействию лекарства, и может преодолеть токсичность лекарства химиотерапии. «Преодоление химиорезистентности было тщательно изучено в прошлом, особенно с использованием клеток, устойчивых к CDDP. В связи с потенциальной пользой, связанной с тем, что клетки, резистентные к лекарственным средствам, могут способствовать эффективности терапии путем сочетания химиотерапии с гипертермией, важно было показать, что химическая резистентность против нескольких противоопухолевых препаратов (например, митомицина С, антрациклинов, BCNU, мелфалана), включая CDDP, может быть отменена, по крайней мере, частично, за счет добавления тепла.

Другие животные

Химиотерапия используется в ветеринарной медицине аналогично использованию химиотерапия для лечения человека.

Препараты химиотерапии

Химиотерапевтические средства - лекарственные средства, избирательно подавляющие в организме человека развитие и размножение возбудителей инфекционных болезней и инвазий или угнетающие пролиферацию опухолевых клеток либо необратимо повреждающие эти клетки.

В качестве Х. с. используют вещества природного происхождения: антибиотики и некоторые алкалоиды, например хинин и эметин, а также синтетические вещества из разных классов химических соединений: сульфаниламиды (см. Сульфаниламидные препараты ), производные нитрофурана (см. Нитрофураны ), 8-оксихинолина (см. Оксихинолина производные ), нитроимидазола, аминохинолина и др.

В связи с принципиальными различиями между инфекционным и опухолевым процессами Х. с., применяемые для специфического лечения злокачественных опухолей и ов, выделяют в особую группу противоопухолевых средств .

Механизм действия различных Х. с. неодинаков. X. с. могут воздействовать на разные элементы клетки микроорганизма: клеточную стенку, цитоплазматическую мембрану, рибосомальный аппарат, обеспечивающий внутриклеточный синтез белка, нуклеиновые кислоты и некоторые ферменты, катализирующие образование веществ, необходимых для жизнедеятельности клеток. Так, некоторые антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, циклосерин) и синтетические противогрибковые препараты (миконазол, кетоконазол и др.) нарушают синтез клеточной стенки микроорганизмов. Молекулярную организацию и функции цитоплазматических мембран нарушают полимиксины, некоторые противогрибковые антибиотики полиеновой структуры: амфотерицин В, нистатин, леворин и др. Синтез белка на уровне рибосом угнетают антибиотики группы аминогликозидов, левомицетин, тетрациклины. Синтез и функции нуклеиновых кислот в микроорганизмах нарушают рифамицины, гризеофульвин, этамбутол, хингамин. Способны влиять на обмен ДНК некоторые противовирусные средства, например идоксуридин и видарабин. Ряд Х. с. действует по принципу антиметаболитов. Так, сульфаниламидные препараты являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты и замещают ее в процессах синтеза фолиевой кислоты,

При создании новых Х. с. исходят из следующих требований к ним: высокая избирательность антимикробного эффекта в нетоксичных для человека дозах (высокий химиотерапевтический индекс); медленное развитие лекарственной устойчивости микроорганизмов ; сохранение высокой активности в разных средах организма: оптимальные фармакокинетические свойства (всасывание, распределение, выделение), обеспечивающие накопление Х. с. в очагах локализации возбудителей в количествах, достаточных для подавления жизнедеятельности микроорганизмов, и др. Получение Х. с., полностью соответствующих всем перечисленным требованиям, является чрезвычайно сложной и редко выполнимой задачей. В связи с этим большинство существующих Х. с. имеет те или иные недостатки, которые необходимо учитывать в процессе применения препаратов.

В медицинской практике Х. с. широко используют для этиотропной терапии больных инфекционными болезнями (см. Химиотерапия ), а также для профилактики инфекций (см. Химиопрофилактика ) и санации лиц, являющихся носителями некоторых возбудителей (химиосанация).

В процессе применения Х. с. могут оказывать побочное действие. Все вызываемые Х. с. побочные эффекты можно разделить на три группы: 1) аллергические реакции; 2) реакции, обусловленные прямым токсическим действием Х. с.; 3) реакции, связанные со специфическим (антимикробным) действием Х. с.

Подобно большинству других лекарственных препаратов, X. с. являются чужеродными для организма человека химическими соединениями и поэтому могут выступать в роли антигенов. По своему характеру вызываемые Х. с. аллергические реакции не отличаются от аналогичных реакций, вызываемых любыми другими препаратами. Симптомы этих реакций характеризуются полиморфизмом от а,

Помимо специфической (антимикробной) активности, X. с. обладают определенной органотропностью, что является причиной развития побочных эффектов, связанных с их прямым токсическим действием. Такого рода эффекты типичны для отдельных препаратов (например, ототоксичность аминогликозидов, нефротоксичность полимиксинов и т.д.). Степень их выраженности и частота появления во многом зависят от дозы, пути введения и длительности применения препаратов.

К числу побочных эффектов данной группы относятся местные реакции, возникающие вследствие прямого раздражающего действия препаратов в области их введения, например асептические ы и некрозы при внутримышечном введении, флебиты - при внутривенном введении, диспептические расстройства - при приеме препаратов внутрь. К этой же группе осложнений относят токсические поражения отдельных органов или систем, например нейротоксические, гепатотоксические, нефротоксические реакции и др.

Нейротоксические реакции могут проявляться психическими расстройствами (акрихин, изониазид, циклосерин), поражениями VIII пары черепных нервов (аминогликозиды, хинин), зрительного нерва (хинин, эметин, этамбутол), полиневритами (изониазид, циклосерин, полимиксин, эметин) и т.д. Нефротоксическое действие типично для аминогликозидов, полимиксинов, сульфаниламидов, амфотерицина В, гризеофульвина и некоторых других препаратов. Гепатотоксическими свойствами обладают изониазид, сульфаниламиды, рифамицины, тетрациклины, амфотерицин В, эритромицин. Отрицательное влияние на кроветворение могут оказывать сульфаниламиды, левомицетин, амфотерицин В, хлоридин. У лиц с врожденной ю глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах некоторые Х. с. (например, хинин, примахин, сульфаниламиды) могут вызывать гемолитическую анемию.

К побочным эффектам, связанным с антимикробным действием Х.

Дисбактериоз развивается вследствие нарушения под влиянием Х. с. нормального биологического равновесия микрофлоры в организме. например, при подавлении антибиотиками широкого спектра действия сапрофитной бактериальной флоры создаются условия для избыточного развития дрожжеподобных грибков и возникновения кандидамикозов. Такого рода осложнения не развиваются при применении Х. с. с ограниченным спектром антимикробного действия (например, синтетических противотуберкулезных препаратов - изониазида и др., противомалярийных средств, гризеофульвина и ряда других препаратов).

Реакция бактериолиза, или эндотоксическая реакция (реакция Яриша - Герксгеймера), возникает в результате быстрой гибели возбудителей и выделения из них большого количества эндотоксинов. Она проявляется ознобом, лихорадкой, обильным потоотделением и некоторыми другими симптомами, напоминающими проявления эндотоксического а. Это осложнение может встречаться при ряде инфекций (брюшном е, е, бруцеллезе и др.) в начале лечения активными Х. с. в высоких дозах.

Причиной витаминной недостаточности при применении Х. с. чаще всего является подавление ими жизнедеятельности кишечной микрофлоры, синтезирующей ряд витаминов - рибофлавин, пиридоксин и др. Однако некоторые Х. с. могут вызывать гиповитаминозы и за счет иных механизмов. Так, изониазид нарушает образование пиридоксальфосфата и тем самым способствует развитию признаков недостаточности пиридоксина.

Химиотерапия - это этиотропное лечение инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей, которое заключается в избирательном (селективном) подавлении жизнеспособности возбудителей инфекции или опухолевых клеток химиотерапевтическими средствами. Избирательность действия химиотерапевтического препарата заключается в том, что такое лекарственное средство является токсичным для микробов и при этом существенно не затрагивает клетки организма-хозяина.

7.1. Антимикробные химиотерапевтические препараты

Антимикробные химиотерапевтические препараты - это лекарственные средства, которые применяют для избирательного подавления роста и размножения микробов, являющихся причиной инфекционного заболевания, а также (редко и осторожно!) для профилактики инфекций. К химиотерапевтическим препаратам предъявляется целый ряд требований: в идеале они должны обладать хорошей терапевтической эффективностью и минимальной токсичностью для человека, не вызывать побочных эффектов, иметь достаточный спектр антимикробной активности, ингибировать многие виды патогенных микроорганизмов. Они должны сохранять стабильность при широких диапазонах рН, что делает возможным их пероральное применение, и при этом иметь высокий процент биодоступности (способность проникновения в кровеносное русло и ткани), иметь оптимальный период полувыведения, не должны вызывать лекарственную устойчивость микроорганизмов к применяемым препаратам. Существующие в настоящее время химиотерапевтические препараты не полностью отвечают этим

требованиям. Современная химиотерапия занимается постоянным усовершенствованием имеющихся препаратов и созданием новых. В настоящее время известны тысячи химических соединений, обладающих антимикробной активностью, но лишь немногие из них пригодны для применения в качестве химиотерапевтических средств. К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие:

Антибиотики (способны воздействовать только на клеточные формы микроорганизмов, также известны противоопухолевые антибиотики);

Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты разного химического строения (среди них есть препараты, которые действуют только на клеточные микроорганизмы или только на вирусы).

Антимикробные химиотерапевтические препараты принято подразделять по спектру их активности. Спектр действия определяется тем, на какие именно микробы действует лекарственное средство. Среди химиотерапевтических препаратов, действующих на клеточные формы микроорганизмов, различают антибактериальные, противогрибковые и противопротозойные. Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на препараты узкого и широкого спектра действия. Узким спектром обладают препараты, действующие в отношении только небольшого количества разновидностей или грамположительных, или грамотрицательных бактерий, широкий спектр имеют препараты, воздействующие на достаточно большое количество видов представителей обеих групп бактерий.

Особую группу составляют противовирусные химиопрепараты (см. раздел 7.6). Кроме того, существуют некоторые антимикробные химиотерапевтические лекарственные средства, обладающие также противоопухолевой активностью.

По типу действия на клеточные мишени чувствительных микроорганизмов (морфологические структуры или отдельные звенья метаболизма) различают микробостатические и микробоцидные химиопрепараты.

Микробоцидные антибиотики необратимо связываются и повреждают клеточные мишени, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов. Химиопрепараты со статическим действием ингибируют рост и размножение микробных клеток, однако при

удалении антибиотика жизнедеятельность возбудителей восстанавливается. При лечении микробостатическими препаратами защитные силы организма должны сами окончательно справиться с временно ослабленными микроорганизмами. В зависимости от объекта тип действия называют бактерио-, фунги-, протозоостатическим или соответственно бактерио-, фунги- и протозооцидным.

7.1.1. Антибиотики

Тот факт, что одни микроорганизмы могут каким-то образом задерживать рост других, был известен давно, однако химическая природа антагонизма между микробами долгое время была неясна.

В 1928-1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо пенициллином, однако лишь в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина - первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З.В. Ермольева и Г.Ф. Гаузе.

Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios - против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий.

Антибиотики - это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.

Классификация антибиотиков по химической структуре

Антибиотики имеют различное химическое строение, и по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков, принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты. По спектру действия при сохранении характерных для класса закономерностей различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия.

Основные классы антибиотиков:

β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

Гликопептиды;

Липопептиды;

Аминогликозиды;

Тетрациклины (и глицилциклины);

Макролиды (и азалиды);

Линкозамиды;

Хлорамфеникол/левомицетин;

Рифамицины;

Полипептиды;

Полиены;

Разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др.).

Источники получения природных и полусинтетических антибиотиков

Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые, находясь в своей естественной среде (в основном в почве), синтезируют антибиотики в качестве средства борьбы за выживание. Клетки растений и животных также могут вырабатывать разнообразные химические вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды, антимикробные пептиды и др.), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Плесневые грибы - синтезируют природные β-лактамы(грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту;

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%);

Типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.

Способы получения антибиотиков

Основные способы получения антибиотиков:

Биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств

культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности;

Биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата;

Химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

β-Лактамы. Класс антибиотиков, включающих значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой которых является наличие β-лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия - бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат - бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) - активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами - бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина - 6-аминопенициллановой кислоте - различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.

Депо-препарат (бициллин), действует около 4 нед (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.

Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардиты и септицемии.

Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.

Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины):

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;

Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4-8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.

Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов - β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и др.), содержащие в своей молекуле β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо, связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.

Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапа-

зон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют:

1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др.) - активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий;

2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) - по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам;

3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) - обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активны в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз;

4 поколение (цефепим, цефпирон и др.) - действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высокая активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, резистентны к действию β-лактамаз.

Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др.) - моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. Резистентны к β-лактамазам.

Карбапенемы (имипенем, меропенем и др.) - из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы - антибиотики резерва,

назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).

Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особенно метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.

Липопептиды (даптомицин) - новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имеют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам).

Аминогликозиды - соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат - стрептомицин - был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др.; (2) гентамицин; (3) сизомицин, тобрамицин и др. Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

Тетрациклины - это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия - статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицатель-

Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина - глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин. Глицилциклины обладают более прочной связью с рибосомами. Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие, как Acinetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa.

Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).

Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.

Стрептограмины. Природный антибиотик пристиномицин получен из стрептомицет. Комбинация 2 полусинтетических дериватов пристиномицина: хинупристин/дальфопристин, в соотношении 3:7 обладает бактерицидным эффектом в отношении стафилококков и стрептококков, включая штаммы, резистентные к другим антибиотикам.

1 Синдром «серого ребенка»: левомицетин метаболизируется в печени, образуя глюкурониды, поэтому при врожденном дефиците фермента глюкуронилтрансферазы препарат накапливается в крови в токсических концентрациях, в результате чего возникают серый цвет кожи, увеличение печени, боли в сердце, отеки, рвота, общая слабость.

Полипептиды (полимиксины). Спектр антимикробного действия - узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия - бактерицидный. Очень токсичны. Применение - наружное, в настоящее время не используются.

Полиены (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще местно (нистатин), а при системных микозах - препаратом выбора является амфотерицин В.

7.1.2. Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты

Методами химического синтеза целенаправленно создано много антимикробных веществ с избирательным действием, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.

Впервые синтетический препарат для лечения сифилиса (сальварсан) синтезировал П. Эрлих в 1908 г. на основе органических

соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синтетических антимикробных лекарственных средств ведется постоянный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.

К наиболее значимым группам широко применяемых синтетических препаратов, активных против клеточных форм микроорганизмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хино- лоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).

Особую группу составляют синтетические противовирусные препараты (см. раздел 7.6).

Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима бактериям для синтеза фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты - предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) - комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Триметоприм блокирует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицательными бактериями.

Хинолоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) - фторированные производные 4-хинолон-3 карбоновой кислоты. У фторхинолонов спектр - широкий, тип действия - цидный. Фторхинолоны высокоактивных в отношении грамотрицательного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов.

Нитроимидазолы (метронидазол, или трихопол). Тип действия - цидный, спектр - анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). Метронидазол способен активироваться бактериальными нитроредуктазами. Активные формы этого препарата способны расщеплять ДНК. Особенно активны против анаэробных бактерий, так как они способны активировать метронидазол.

Имидазолы (клотримазол и др.) - противогрибковые препараты, действуют на уровне эргостеролов цитоплазматической мембраны.

Нитрофураны (фуразолидон и др.). Тип действия - цидный, спектр действия - широкий. Накапливаются в моче в высоких концентрациях. Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Оксазолидиноны (линезолид). Тип действия в отношении стафилококков статический, в отношении некоторых других бактерий (в том числе грамотрицательных) - цидный, спектр действия - широкий. Обладает активностью против широкого спектра грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. При длительном применении может приводить к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения).

7.2. Механизмы действия антимикробных химиотерапевтических препаратов, активных в отношении клеточных форм микроорганизмов

Основа осуществления избирательного действия антимикробных химиотерапевтических препаратов состоит в том, что мишени для их воздействия в микробных клетках отличаются от таковых в клетках макроорганизма. Большинство химиопрепаратов вмешиваются в метаболизм микробной клетки, поэтому особенно активно влияют на микроорганизмы в фазе их активного роста и размножения.

По механизму действия различают следующие группы антимикробных химиопрепаратов: ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий, ингибиторы синтеза белка у бактерий, ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот, нарушающие синтез и функции ЦПМ (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиотерапевтических препаратов по механизму действия

7.2.1. Ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий

Важнейшими группами антимикробных препаратов, избирательно действующих на синтез клеточной стенки бактерий, являются β-лактамы, гликопептиды и липопептиды.

Пептидогликан - основа клеточной стенки бактерий. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме. Затем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объединение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопептиды путем связывания с D-аланином). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап включает в себя процесс образования поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана и совершается при участии белков-ферментов (транспептидаз), которые называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), так как именно они служат мишенью для пенициллина и других β-лактамных антибиотиков. Ингибирование ПСБ приводит к накоплению в бактериальной клетке предшественников пептидогликана и запуску системы аутолиза. В результате действия аутолитических ферментов и увеличения осмотического давления цитоплазмы происходит лизис бактериальной клетки.

Действие липопептидов направлено не на синтез пептидогликана, а на формирование канала в клеточной стенке при необратимом соединении гидрофобной части молекулы липопептида с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Образование такого канала приводит к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме, в результате чего также наступает гибель бактериальной клетки.

7.2.2. Ингибиторы синтеза белка у бактерий

Мишенью для этих препаратов являются белоксинтезирующие системы прокариот, которые имеют отличия от рибосом эукариот, что обеспечивает селективность действия этих препаратов. Синтез белка - многоступенчатый процесс, где задействовано множество ферментов и структурных субъединиц. Известны несколько точекмишеней, на которые способны воздействовать препараты этой группы в процессе биосинтеза белка.

Аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны связываются с 30S-субъединицей, блокируя процесс еще до начала синтеза белка. Аминогликозиды необратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и нарушают присоединение к рибосоме тРНК, происходит образование дефектных инициальных комплексов. Тетрациклины обратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и препятствуют присоединению нового аминоацила тРНК к акцепторному сайту и перемещению тРНК с акцепторного на донорский сайт. Оксазолидиноны блокируют связывание двух субъединиц рибосом в единый 70S-комплекс, нарушают терминацию и высвобождение пептидной цепи.

Макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды и стрептограмины соединяются с 50S-субъединицей и ингибируют процесс элонгации полипептидных цепей при синтезе белка. Хлорамфеникол и линкозамиды нарушают формирование пептида, катализируемого пептидилтрансферазой, макролиды ингибируют транслокацию пептидил тРНК. Однако эффект этих препаратов бактериостатичен. Стрепторамины, хинупристин/дальфопристин ингибируют синтез белка в синергичной манере, оказывая бактерицидное действие. Хинупристин связывает 50S-субъединицу и предупреждает элонгацию полипептида. Дальфопристин присоединяется рядом, изменяет конформацию 50S-рибосомальной субъединицы, увеличивая тем самым прочность связывания с ней хинупристина.

7.2.3. Ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот

Несколько классов антимикробных препаратов способны нарушать синтез и функцию бактериальных нуклеиновых кислот, что достигается тремя способами: ингибированием синтеза предшественников пуринпиримидиновых оснований (сульфаниламиды, триметоприм), подавлением репликации и функций ДНК (хиноло- ны/фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны) и ингибированием РНК-полимеразы (рифамицины). В большинстве своем в эту группу входят синтетические препараты, из антибиотиков подобным механизмом действия обладают только рифамицины, которые присоединяются к РНК-полимеразе и блокируют синтез мРНК.

Действие фторхинолонов связано с ингибицией синтеза бактериальной ДНК путем блокирования фермента ДНК-гиразы. ДНКгираза является топоизомеразой ΙΙ, которая обеспечивает расплетание молекулы ДНК, необходимое для ее репликации.

Сульфаниламиды - структурные аналоги ПАБК - могут конкурентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для перевода ПАБК в фолиевую кислоту - предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.

7.2.4. Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ

Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипептиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бактерии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоящее время на практике не используют.

Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эргостеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).

7.2.5. Побочное воздействие на микроорганизмы

Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказывает на микробы прямое угнетающее или губительное воздействие, но и может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекарственных средств приводит также к формированию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости - антибиотикорезистентности (достаточно часто).

7.3. Лекарственная устойчивость бактерий

В последние годы значительно увеличилась частота выделения микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков.

Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

7.3.1. Природная устойчивость

Природная устойчивость - врожденный видовой признак микроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некоторые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.

7.3.2. Приобретенная устойчивость

Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной популяции данного вида. При дальнейшем распространении антибиотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими.

Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали внедряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к разным группам антимикробных химиотерапевтических препаратов (так называемая полирезистентность).

7.3.3. Генетические основы приобретенной резистентности

Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и

условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериальной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав профагов и мобильных генетических элементов (транспозонов). Транспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих резистентность с хромосомы на плазмиды и обратно, а также перенос между плазмидами и бактериофагами.

Возникновение и распространение приобретенной устойчивости к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Мутации происходят в геноме микробов независимо от применения антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора, поскольку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя резистентные штаммы. Предполагается также существование так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только антибиотиков, но и других факторов.

Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:

Мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей селекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая селекция идет в присутствии антибиотиков;

Переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). При этом некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, резистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, резистентной к ампициллину);

Переноса транспозонов, несущих гены резистентности. Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом далее гены резистентности могут передаваться дочерним клеткам или при передаче плазмид другим бактериямреципиентам;

Экспрессии генных кассет интегронами. Интегроны - это генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы, специфический сайт интеграции и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в себя мобильные генные кассеты (например, содержащие гены резистентности) и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены.

7.3.4. Реализация приобретенной устойчивости

Для осуществления своего антимикробного действия препарат должен, оставаясь активным, пройти сквозь оболочки микробной клетки и потом связаться с внутриклеточными мишенями. Однако в результате приобретения микроорганизмом генов резистентности некоторые свойства бактериальной клетки изменяются таким образом, что действие препарата не может быть выполнено.

Наиболее часто устойчивость реализуется следующими способами:

Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных к действию антибиотиков (модификация мишени). Ферментмишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен обходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата. Например, изменение структуры ПСБ (транспептидазы) приводит к возникновению резистентности к β-лактамам, изменение структуры рибосом - к аминогликозидам и макролидам, изменение структуры ДНК-гираз - к фторхинолонам, РНК-синтетаз - к рифампицину.

Возникает недоступность мишени за счет снижения проницаемости клеточных мембран или эффлюкс-механизма - системы активного энергозависимого выброса антибиотика из клеточных мембран, что наиболее часто проявляется при воздействии малых доз препарата (например, синтез специфических белков в наружной мембране клеточной стенки бактерий может обеспечить свободный выход тетрациклина из клетки во внешнюю среду).

Приобретается способность к инактивации препарата бактериальными ферментами (энзиматическая инактивация антибиотиков). Некоторые бактерии способны продуцировать особые

ферменты, обусловливающие возникновение резистентности. Такие ферменты могут разрушать активный центр антибиотика, например β-лактамазы разрушают β-лактамные антибиотики с образованием неактивных соединений. Либо ферменты могут модифицировать антибактериальные препараты путем добавления новых химических групп, что ведет к утрате активности антибиотика - аминогликозидаденилтрансферазы, хлорамфениколацетилтрансферазы и др. (таким образом инактивируются аминогликозиды, макролиды, линкозамиды). Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий, чаще встречаются в составе плазмид, транспозонов и генных кассет. Для борьбы с инактивирующим действием β-лактамаз используют вещества-ингибиторы (например, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам).

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы снизить селективное действие антибиотиков, способствующее повышению стабильности генома резистентных штаммов и не способствовать развитию и распространению устойчивости.

Сдерживанию распространения антибиотикорезистентности способствует выполнение ряда рекомендаций.

Следует до назначения препарата установить возбудитель инфекции и определить его чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (антибиотикограмма). С учетом результатов антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра, обладающий наибольшей активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза превышающей минимальную ингибирующую концентрацию. Поскольку начинать лечение инфекции нужно как можно раньше, то пока возбудитель неизвестен, обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию. Коррекцию лечения проводят с учетом результатов бактериологического исследования и определения индивидуальной чувствительности конкретного возбудителя (обычно через 2-3 дня). Дозы препаратов должны быть достаточными, для того чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные концентрации.

Необходимо представлять оптимальную продолжительность лечения, так как клиническое улучшение не является основанием для отмены препарата, потому что в организме могут сохраняться возбудители и может быть рецидив болезни. Следует минимально использовать антибиотики с целью профилактики инфекционных заболеваний; в процессе лечения через 10-15 дней антибиотикотерапии менять антимикробные препараты, особенно в пределах одного стационара; при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях проводить лечение одновременно 2-3 сочетающимися антибиотиками с различным молекулярным механизмом действия; применять антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз; уделять особое внимание рациональному применению антибиотиков в таких областях, как косметология, стоматология, ветеринария, животноводство и т.п.; не использовать в ветеринарии антибиотики, применяемые для лечения людей.

Однако в последнее время даже эти меры становятся менее эффективными в связи с разнообразием генетических механизмов формирования резистентности.

Весьма важным условием для правильного выбора антимикробного препарата при лечении конкретного пациента являются результаты специальных тестов для определения чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам.

7.4. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам

Для определения чувствительности бактерий к антибиотикам (антибиотикограмма) обычно применяют:

Методы диффузии в агар. На агаризованную питательную среду засевают исследуемую чистую культуру микроба, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре (количественный метод), или на поверхности посева раскладывают диски с антибиотиками (метод дисков - качественный метод). Результаты учитывают через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков);

Методы определения минимальных ингибирующих (МИК) и бактерицидных (МБК) концентраций, т.е. минимальный уровень антибиотика, который позволяет in vitro предотвратить видимый рост микробов в питательной среде или полностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позво-

ляют рассчитать дозу препарата, так как при лечении концентрация антибиотика в крови должна быть значительно выше МИК для возбудителя инфекции. Введение адекватных доз препарата необходимо для эффективного лечения и профилактики формирования устойчивых микробов. Существуют ускоренные способы с применением автоматических анализаторов.

Молекулярно-генетические методы (ПЦР и др.) позволяют исследовать геном микробов и обнаружить в нем гены резистентности.

7.5. Осложнения антимикробной химиотерапии со стороны макроорганизма

Как всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие на макроорганизм и другие лекарственные средства, применяемые у конкретного пациента.

К наиболее частым осложнениям антимикробной химиотерапии относятся:

Дисбиоз (дисбактериоз). Формирование дисбиоза приводит к нарушению функций желудочно-кишечного тракта, развитию авитаминоза, присоединению вторичной инфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile и др.). Предупреждение этих осложнений состоит в назначении по возможности препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (нистатин), витаминотерапией, применением эубиотиков (пре-, про- и синбиотиков) и т.п.;

Отрицательное воздействие на иммунную систему. Наиболее часто развиваются аллергические реакции. Гиперчувствительность может возникнуть как к самому препарату, так и к продуктам его распада, а также комплексу препарата с сывороточными белками. Аллергические реакции развиваются примерно в 10% случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается такая тяжелая форма гиперчувствительности, как анафилактический шок. Это осложнение могут вызывать β-лактамы (пенициллины), рифамицины и др. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложне-

ний состоит в тщательном сборе аллергологического анамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Известно также, что антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным свойством и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета. Токсическое действие препаратов чаще проявляется при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам клеток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвержены дети, беременные, пациенты с нарушением функций печени, почек. Побочное токсическое влияние может проявляться как нейротоксическое (гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противогрибковые препараты - полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, сульфаниламиды, лево- мицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен - супрессор функции костного мозга); тератогенное (аминогликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирование зубной эмали - коричневая окраска зубов, левоми- цетин/хлорамфеникол токсичен для новорожденнных, у которых ферменты печени не полностью сформированы (синдром «серого ребенка»), хинолоны - действуют на развивающуюся хрящевую и соединительную ткани).

Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроль за состоянием функций печени, почек и т.п.

Эндотоксический шок (терапевтический) возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина. Это закономерное явление, которое сопровождается временным ухудшением клинического состояния больного.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).

7.6. Противовирусные химиотерапевтические препараты

Противовирусные химиопрепараты - это этиотропные препараты, способные оказывать воздействие на отдельные звенья репродукции тех или иных вирусов, нарушая их репродукцию в инфицированных клетках. Некоторые препараты обладают вирулоцидным свойством.

В качестве противовирусных химиопрепаратов используются аналоги нуклеозидов, синтетические пептиды, аналоги пирофосфата, тиосемикабазонов, синтетические амины.

По механизму действия противовирусные химиопрепараты подразделяются на препараты, нарушающие процессы проникновения вируса в клетку и его депротеинезацию, ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот, ингибиторы вирусных ферментов.

К препаратам, ингибирующим процесс проникновения вируса в клетку и его депротеинизацию, относятся:

Синтетические амины (амантанин), который специфически ингибирует вирусы гриппа типа А, нарушая процесс «раздевания» вируса, взаимодействуя с матриксным белком;

Искусственно синтезированные пептиды, в частности пептид из 36 аминокислот (энфувиртид), ингибирующий процесс слияния мембраны клетки и ВИЧ-1, путем изменения конформации трансмембранного белка gp41 (см. раздел 17.1.11).

Препараты, ингибирующие процесс репликации вирусных нуклеиновых кислот. Ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот в большинстве случаев являются аналогами нуклеозидов. Некоторые из них (йодоксиуридин) могут действовать как антиметаболиты, встраиваясь в вирусную нуклеиновую кислоту в процессе ее репликации и таким образом обрывая дальнейшую элонгацию цепи. Другие препараты действуют как ингибиторы вирусных полимераз.

Ингибиторы вирусных полимераз активны в фосфорилированной форме. Так как ингибиторы вирусных полимераз могут так-

же ингибировать и клеточные полимеразы, предпочтение отдается тем препаратам, которые специфически ингибируют вирусные ферменты. К препаратам, избирательно действующим на вирусную полимеразу, относится аналог гуанозина ацикловир. Фосфорилирование ацикловира наиболее эффективно осуществляется не клеточной киназой, а вирусной тимидинкиназой, которая имеется у вирусов простого герпеса I и II типа, в отношении которых активен этот препарат.

Ингибитором вирусных полимераз является также аналог тимидина видарабин.

Ингибировать вирусные полимеразы также могут и ненуклеозидные производные, в частности органический аналог неорганического пирофосфата фоскарнет, который, связывая полифосфатные группы ДНК-полимеразы вируса, блокирует элонгацию молекулы ДНК. Активен в отношении вирусов гепатита В, цитомегаловирусов, ВИЧ-1.

Препараты, ингибирующие обратную транскриптазу, рассмотрены в разделе 17.1.11.

Препараты, ингибирующие процессы формирования новых вирионов

1. Производный тиосемикарбизонов (метисазон) блокирует поздние стадии вирусной репликации, вызывая образование несформировавшихся неинфекционных вирусных частиц. Активен в отношении вируса натуральной оспы.

2. Ингибиторы вирусных ферментов. К ним относятся синтетические пептиды, которые, внедряясь в активный центр фермента, подавляют его активность. К этой группе препаратов относится ингибитор вирусной нейраминидазы вирусов гриппа А и В оселтамивир. В результате действия ингибиторов нейраминидазы не происходит отпочковывания новых вирионов из клетки.

Развитие ретровиорусов, в частности ВИЧ, включает расщепление вирусной протеазой образованного в процессе трансляции вирусной иРНК полипептида на функционально-активные фрагменты. Ингибиция протеазы приводит к формированию неинфекционных вирионов. Ингибиторами протеазы ретровирусов являются препараты ритонавир, индинавир.

К вирулицидным препаратам, которые инактивируют внеклеточные вирионы, относятся: оксалин, эффективный против вирусов гриппа, герпеса; алпизарин и ряд других.

Задания для самоподготовки (самоконтроля)

A. Антибиотики могут действовать на:

1. Бактерии.

2. Вирусы.

4. Простейшие.

5. Прионы.

Б. Укажите основные группы антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки:

1. Тетрациклины.

2. β-Лактамы.

3. Линкозамины.

4. Гликопептиды.

5. Полиены.

B. Укажите группы синтетических микробных препаратов:

1. Полиены.

2. Сульфаниламиды.

3. Имидазолы.

4. Хинолоны.

5. Аминогликозиды.

Г. Укажите группы антимикробных препаратов, нарушающих биосинтез белка:

1. Оксазолидиноны.

2. Тетрациклины.

3. Аминогликозиды.

4. Фторхинолоны.

5. Карбопинемы.

Д. Осложнения со стороны макроорганизма:

1. Дисбиоз.

2. Эндотоксический шок.

3. Анафилактический шок.

4. Нарушение кроветворения.

5. Токсическое действие на слуховой нерв.

Е. Во врачебной практике для лечения инфекционных процессов применяют комбинированные препараты, состоящие из комбинации амоксициллин + клавулиновая кислота и ампициллин + сумбактам. Объясните их преимущество перед отдельными антибиотиками.

ГБОУ СПО «ПМК» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ

ЛЕКЦИЯ

ДЛЯ СТУДЕНТОВ

II а – КУРСА

ПО ДИСЦИПЛИНЕ

Основы микробиологии и иммунологии

СПЕЦИАЛЬНОСТЬ

Фармация

Тема: «ОСНОВЫ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ »

Протокол № ____ от _________

Руководитель ЦМК ______ /Пономарева М.Н./

Методист ________ /Баева Н.В./

Дата _____________________

Составила: Ермакова Л.И.

2012 –2013 уч. год

Тема: «Основы химиотерапии инфекционных заболеваний»

План.

Требования к химиотерапевтическим препаратам.

Механизм действия химиотерапевтических препаратов.

Понятие о химиотерапии и химиопрофилактике.

В медицинской практике для предупреждения и лечения инфекционных болезней давно применяли химические вещества. Индейцы для борьбы с малярией употребляли кору хинного дерева, а в Европе уже в XVI веке применяли ртуть для лечения сифилиса.

Химиотерапия – это применение для лечения заболевания химических веществ, обладающих специфическим действием на клетки возбудителя заболевания и не повреждающих клетки и ткани человека.

Основоположником химиотерапии является немецкий ученый П.Эрлих, получивший в 1910 г. первый химиотерапевтические препараты сальварсан и неосальварсан, содержащие мышьяк. В течение нескольких десятилетий их использовали при лечении сифилиса.

Применение химических препаратов для предупреждения инфекционных заболеваний называется химиопрофилактика.

Для химиопрофилактики используются те же самые препараты, что и для химиотерапии. Многие химиотерапевтические лекарства (сульфаниламиды) используются в качестве профилактического средства, например, для предотвращения послеоперационных осложнений, вызванных патогенными или собственными микробами человека.

Основные группы химиотерапевтических средств.

В настоящее время в арсенале врачей имеется большой набор химиотерапевтических препаратов. Выбор препарата для химиотерапии определяет спектр его активности и чувствительности к нему микроорганизмов. Препараты по специфической активности включают антибактериальные , противогрибковые , антипротозойные и противовирусные препараты.

Среди этих препаратов различают:

· Препараты узкого спектра действия активны в отношении небольших групп микроорганизмов.

· Препараты широкого спектра активны в отношении больших групп микроорганизмов.

Антибактериальные, противогрибковые и антипротозойные препараты тормозят рост либо вызывают гибель микроорганизмов. Противовирусные препараты ингибируют репликацию вирусов, блокируя их адсорбцию на чувствительных клетках, высвобождение вирусного генома либо подавляя вирусспецифические синтезы.
Основные группы химиотерапевтических средств:

Препараты мышьяка : новарсенол, миарсенол, осарсол и др. – применяются при лечении сифилиса, возвратного тифа, амебной дизентерии, сибирской язвы.

Препараты висмута: основной нитрат висмута, ксероформ, бийохинол, бисмоверол, битиурол и др - используются при лечении сифилиса и энтероколитов.

Соединения сурьмы: стибенил, стибазан, сурьмин и др – применяются при лечении лейшманиоза, венерического лимфогранулематоза.

Препараты ртути: салициловая ртуть, двухйодистая ртуть, каломель, ртутная серная мазь (содержит металлическую ртуть) – применяется для лечения сифилиса и гноеродных инфекций.

Новый этап развития химиотерапии начался после синтеза сульфаниламидных препаратов. Это произошло в 1935 году, когда Г.Домагк показал лечебный эффект сульфаниламидного соединения. Оно получило название протозил, или красный стрептоцид. Сын Г.Домагка, заболевший стрептококковой септицемией, стал первым человеком, которого удалось спасти от смерти стрептоцидом.

Сульфаниламидные препараты - синтетические химио­терапевтические средства, производные сульфаниламида, которые подавляют рост бактерий и некоторых крупных вирусов. Они препятствуют усвоению бактериями необходимой для развития последних парааминобензойной кислоты, с которой сульфаниламиды сходны по строению. К этим препаратам относятся стрептоцид, сульфадимезин, норсульфазол - применяются для лечения пневмоний, менин­гита, сепсиса и др. Сульфацил натрий применяется при лечении инфекции мочевыводящих путей (пиелиты, циститы), а также для лечения глазных инфекций Фталазол и сульгин ис­пользуются для лечения кишечных инфекций (дизентерия, энтероколиты).

Производные препараты акридина : риванол, трипафлавин, акрифлавин, акрицин и др. – оказались эффективными лечебными средствами, которые используют при воспалительных заболеваниях зева и носоглотки.

Противотуберкулезные препараты : парааминосалициловая кислота (ПАСК), фтивазид, тибон, сульфонон и др.

Препараты нитрофуранового ряда: фуразолидон, фуродонин и фурагинид - используют при лечении кишечных инфекций.

Алкалоидные препараты : эметин и др. – применяются при лечении больных амебной дизентерией.

Эффективным противовирусным препаратом является интерферон, который препятствует синтезу вирусного белка, тормозит репродукцию вируса. Интерфероновая мазь нашла широкое применение для лечения опоясывающего герпеса и простого герпеса. При лечении некоторых вирусных инфекций используют ДНКазу и РНКазу, способные разрушать вирусные нуклеиновые кислоты. Для подавления синтеза вирионов используют бензамидазол, марборан, аналоги тимидина и глутамина. Для лечения больных гриппом применяют ремантадин. Обладающий избирательным угнетающим действием на этот вирус.

Большое значение имеют антибиотики – химиотерапевтические препараты биологического происхождения.

Активность химиотерапевтических препаратов выражают в единицах действия (ЕД) или в микрограммах (мкг).

Дозы назначаемого лекарства зависят от тяжести болезни. Чем тяжелее она протекает, тем больше должна быть доза лекарства и длительнее лечение.

Химиотерапевтические препараты являются лекарствами, которые используют в онкологии, чтобы противостоять развитию опухолей. Как они классифицируются? Каков механизм действий? И каковы побочные эффекты химиотерапии?

Что такое химиотерапевтические препараты

В общем смысле, термин химиотерапия используется как синоним противоопухолевых препаратов . На самом деле, это не совсем правильно, поскольку противоопухолевые или антибластические агенты, это только один из классов, принадлежащих к этой большой семье. Также сюда входят другие агенты, которые действуют против бактерий (антибиотики), грибков (противогрибковые препараты), вирусов (противовирусные) и вредителей различного рода.

Все химиотерапевтические препараты используются в онкологии с целью противодействия роста новообразований , способствованию ремиссии и сохранению эффекта лечения в течение долгого времени.