Metformin je jedan od glavnih lijekova u liječenju dijabetesa tipa 2.

Istorijska referenca

Metformin je bigvanid. Prije metformina izmišljeni su i drugi lijekovi iz ove grupe, ali se u studijama pokazalo da nisu bezbedni i ubrzo su obustavljeni. Metformin je sintetiziran 1957. godine, a već 60-ih godina prošlog stoljeća počeo se aktivno koristiti za liječenje dijabetesa tipa 2.

U poznatoj i vrlo važnoj studiji UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study - prospective multicentric randomized study of diabetes mellitus), koja je provedena u Velikoj Britaniji od 1977. do 1997. godine i uključivala je više od 11 hiljada sudionika, sigurnost njegove upotrebe i pozitivan efekat na kardiovaskularni sistem, odnosno smanjenje rizika od razvoja infarkta miokarda.

Preko 50 godina proveden je ogroman broj studija (više od 5 hiljada) u kojima su proučavani različiti učinci metformina, kao i sigurnost njegovog djelovanja. Nedavno se aktivno proučava njegov učinak na smanjenje rizika od razvoja raka kod osoba s dijabetesom tipa 2.

Kako metformin djeluje?

• Smanjuje apsorpciju glukoze u crijevima
• Smanjuje stvaranje glukoze u jetri. Jetra skladišti glukozu u obliku posebne supstance, glikogena. Osim toga, glukoza se može formirati iz proteina i masti, zbog čega možete vidjeti veći broj šećera u krvi na glukometru ujutro nego prije spavanja.
• Poboljšava osjetljivost na inzulin: stanice počinju biti aktivnije i bolje percipiraju inzulin – kako svoj tako i onaj koji se unosi izvana u obliku injekcija. To znači da metformin smanjuje inzulinsku rezistenciju (otpornost na djelovanje inzulina), koja je u osnovi dijabetesa tipa 2.
• Ne utječe na proizvodnju inzulina i stoga ne može uzrokovati pad razine glukoze ispod normalnog (hipoglikemija)
• Ne utiče na težinu niti podstiče gubitak težine

Kome je propisan metformin?

• Svi bolesnici sa dijabetesom mellitusom tipa 2 u nedostatku kontraindikacija
• Ljudi sa predijabetesom
• Žene sa sindromom policističnih jajnika (PCOS)

Kada se metformin ne smije koristiti?

• Uz izraženo smanjenje funkcije bubrega. Doktor određuje kako bubrezi rade po nivou kreatinina u krvi i posebnom indikatoru - brzini glomerularne filtracije.
• U slučaju teškog srčanog oboljenja, teškog zatajenja srca, uključujući prvi put nakon infarkta miokarda, kao i nakon moždanog udara
• Za anemiju (smanjenje hemoglobina)
• Ako imate respiratornu bolest koja je dovela do respiratorne insuficijencije
• Sa razvojem ketoacidoze
• Za tešku disfunkciju jetre
• Tokom trudnoće
• Ako postoji individualna netolerancija (na primjer, teške nuspojave)

Posavjetujte se sa svojim ljekarom o svim kontraindikacijama, nemojte sami prestati uzimati metformin! Na primjer, ako ste prije nekoliko godina imali infarkt miokarda, a sada nema znakova srčane disfunkcije, ili ako imate bronhijalnu astmu, ali dobro reagira na liječenje, to ne ukazuje na potrebu da se ovaj lijek prekine.

Koje nuspojave mogu postojati?

• Najčešći su mučnina, nelagodnost i bol u abdomenu, učestalo pražnjenje crijeva, nadimanje
• Osip
• Prekomjerno nakupljanje mliječne kiseline - laktacidoza (moguća pri uzimanju metformina ako postoje kontraindikacije)

Kako uzimati metformin?

• Vjeruje se da uzimanje lijeka s hranom smanjuje rizik od nuspojava
• Metformin se uzima 1 do 3 puta dnevno
• Postoji poseban oblik lijeka s dugotrajnim djelovanjem (produženo), u kom slučaju naziv sadrži prefiks „dugo“. Ova vrsta metformina se uzima 1 put dnevno
• Maksimalna dnevna doza za obične tablete je 3000 mg, a za metformin s produženim oslobađanjem je 2000 mg. Stoga, nemojte se plašiti ako vam je doktor prepisao tri ogromne tablete od 1000 mg. Ali ni vi ne biste trebali uzimati više!
• Metformin se može proizvoditi u obliku gotovih kombinacija, odnosno jedna tableta može sadržavati dvije tvari odjednom - metformin i neki drugi lijek. Ove tablete se moraju uzimati prema uputstvu.
• Metformin se može uzimati zajedno s drugim tabletama ako ne postoje posebna uputstva za njihovu upotrebu

Sažetak

Metformin pripada grupi bigvanida. Povećava osjetljivost tkiva na inzulin i smanjuje razinu šećera u krvi. Postoji zabrinutost da metformin može dovesti do razvoja laktacidoze kod pacijenata koji su podvrgnuti dijagnostičkim procedurama koje zahtijevaju primjenu jodiranih kontrastnih sredstava i kod pacijenata sa zatajenjem bubrega ili srca. Brojne studije su pregledale dokaze koji su u osnovi ovih zabrinutosti, zaključivši da je metformin rijetko uzrok laktacidoze. Općeprihvaćeno stajalište da bi svi pacijenti trebali prestati uzimati metformin 48 sati prije i 48 sati nakon zahvata koji uključuju primjenu kontrastnih sredstava je nelogično, nema nikakvu bazu dokaza i ne odgovara principima prihvatljive kliničke prakse. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ova bolest može dovesti do razvoja laktacidoze, a primjena metformina dovodi do poboljšanja uočenih ishoda, a ne do povećanja mogućih rizika.

Ključne riječi

Metformin, laktacidoza, rizik.

Metformin, lijek iz grupe bigvanida, povećava osjetljivost tkiva na inzulin, inhibira glukoneogenezu u jetri i kao rezultat toga snižava razinu šećera u krvi. Može se propisati u kombinaciji s bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom i inzulinom. Karakterizira ga kratko poluvrijeme od oko 6 sati; 90% lijeka izlučuje se bubrezima u roku od 24 sata Isti problemi postoje kod upotrebe metformina kao i kod upotrebe njegovog bigvanidnog prekursora, fenformina: utvrđeno je da potonji ima jaku vezu s razvojem laktacidoze. i stoga je 1978. zabranjen za kliničku upotrebu.

Među liječnicima postoji mišljenje da metformin uzrokuje laktacidozu kod pacijenata s dijabetesom ili bubrežnom disfunkcijom. Stoga je kontroverzna mogućnost njegove primjene kod pacijenata sa srčanim oboljenjima prilikom intravenske ili intraarterijske primjene kontrastnih sredstava, kao i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Mnogi protokoli za kateterizaciju srca predviđaju da metformin treba prekinuti 48 sati prije i 48 sati nakon bilo koje elektivne dijagnostičke ili terapijske procedure. Kod pacijenata koji ne prestanu uzimati metformin, intervencija se često odgađa, ugrožavajući očekivani ishod.

Metformin nije nefrotoksičan i ne stupa u interakciju s jodiranim kontrastnim agensima. Preporuke za prekid primjene ovog lijeka temelje se na teoretskom riziku od razvoja laktacidoze kod pacijenata koji su predisponirani na akutno oštećenje bubrega nakon primjene kontrastnog sredstva. U tom slučaju je moguće nakupljanje metformina, što može povećati koncentraciju mliječne kiseline u krvnoj plazmi. Međutim, koliko je ovaj koncept provjeren?

Rizici povezani sa prestankom uzimanja metformina

Prisustvo hiperglikemije samo po sebi može biti štetno tokom prilično delikatnih koronarnih i karotidnih intervencija. Osim toga, nisu provedene posebne studije za procjenu dugoročnih efekata povratne hiperglikemije kod pacijenata nakon privremenog prekida uzimanja metformina. Međutim, treba napomenuti da su efekti prestanka uzimanja metformina u trajanju od 1-2 sedmice proučavani u Programu za prevenciju dijabetesa, u kojem su 3234 pacijenta sa poremećenom tolerancijom na glukozu nasumično raspoređena na placebo, metformin ili modifikaciju životnog stila; period praćenja je u proseku 2,8 godina. Utvrđeno je da se tokom ovog vremenskog perioda vjerovatnoća razvoja dijabetesa (mjereno poremećenim oralnim testom tolerancije glukoze) povećala za 50% u grupi koja je primala metformin u odnosu na placebo grupu, iako razlika nije dostigla statističku značajnost (p=0,098). .

Rizici povezani s kontinuiranom upotrebom metformina

Laktacidoza kod pacijenata bez dijabetes melitusa nastaje u prisustvu infekcija, karcinoma, zatajenja jetre i bubrega i, ako se ove bolesti ne koriguju, uvijek dovodi do smrti. Faktori rizika za razvoj laktacidoze su uglavnom slični i neovisni o dijabetičkom statusu. Faktori rizika koji predisponiraju nastanak laktacidoze:

— starost > 80 godina;

— hipoksija tkiva;

- smanjen minutni volumen srca;

- respiratorna insuficijencija;

- zatajenje jetre;

- zatajenje bubrega;

- sepsa;

- hirurška intervencija;

- intoksikacija etanolom;

- dijabetička ketoacidoza;

— post/smanjena ishrana;

— sindrom kratkog tankog crijeva (jejunoilealna anastomoza, resekcija tankog crijeva);

- antiretrovirusna terapija;

- visoke doze (namjerno predoziranje) metformina > 2 g/dan.

Metformin je odobren za upotrebu u Sjedinjenim Državama u svibnju 1995. godine, a tokom narednih 12 mjeseci, laktacidoza je prijavljena Upravi za hranu i lijekove (FDA) kod 66 pacijenata koji su primali metformin. Kod 47 pacijenata dijagnoza je postavljena na osnovu povećanja koncentracije laktata u plazmi (> 5 mmol/l), u skladu sa prihvaćenim dijagnostičkim kriterijumima za laktacidozu. Od toga, 43 pacijenata je imalo jedan ili više faktora rizika za razvoj laktacidoze: 30 je imalo srčano oboljenje (18 je bolovalo od srčane insuficijencije), 13 je imalo zatajenje bubrega (2 pacijenta su bila na hemodijalizi). 3 pacijenta su imala hroničnu opstruktivnu bolest pluća, 8 pacijenata je bilo starije od 80 godina. Samo 4 od 47 pacijenata nije imalo vidljive faktore rizika za razvoj laktacidoze u vrijeme početka terapije metforminom; svi su se oporavili od laktacidoze. Od ovih podataka, povezanost između upotrebe metformina i laktacidoze izazvala je značajne kontroverze, zasnovane prvenstveno na anegdotskim izvještajima, s incidencom koja se trenutno procjenjuje na 2-5 slučajeva na 100.000 pacijent-godina.

Incidencija laktacidoze kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 bila je slična među pacijentima koji su uzimali i ne uzimali metformin, nakon što su isključeni faktori rizika povezani sa razvojem laktacidoze. Stopa mortaliteta među pacijentima sa laktacidozom koja se može pripisati metforminu je približno 40% i čini se da je povezana sa zatajenjem srca. Čini se da u većini slučajeva metformin nije bio izvorni uzrok laktacidoze, ali je mogao doprinijeti njenoj težini. Etiologija laktacidoze je prilično složena i vjeruje se da je povezana s pomakom intracelularnog redoks potencijala s aerobnog na anaerobni mehanizam, što dovodi do intracelularne proizvodnje laktata.

Provedena je zanimljiva retrospektivna studija koja je pokušala da odgovori na pitanje da li su pri propisivanju metformina uzete u obzir kontraindikacije objavljene u literaturi i da li su ispoštovane potrebne mjere opreza. Utvrđeno je da su liječnici (vjerojatno svjesni potencijala metformina da izazove laktacidozu) rijetko točno slijedili upute i prepisivali metformin pacijentima s bolestima koje bi potencijalno mogle dovesti do razvoja laktacidoze. Uprkos ovom „minusu“, nisu zabilježeni slučajevi laktacidoze. U drugoj sličnoj studiji provedenoj u Škotskoj i koja je uključivala 1847 pacijenata koji su uzimali metformin, lijek je propisan protivno uputama kod 24,5% pacijenata, ali uprkos tome, laktacidoza se razvila tokom 30 mjeseci praćenja samo kod 1 pacijenta koji je preminuo od srčanog udara. neuspjeh.

Metformin i zatajenje srca

Dijabetes je čest komorbiditet kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i povezan je sa lošijom prognozom. Metformin je “kontraindiciran” kod srčane insuficijencije zbog teoretskog rizika od laktacidoze, iako odgovarajuće dugoročne studije nisu provedene. S druge strane, literatura o srčanoj insuficijenciji prikupila je značajnu količinu podataka koji potvrđuju sigurnost metformina. Nalazi iz velikih retrospektivnih analiza registra ukazuju na to da je, paradoksalno, metformin jedini antidijabetički agens koji smanjuje morbiditet (smanjena stopa ponovnog prijema za srčanu insuficijenciju) i mortalitet kod pacijenata sa zatajenjem srca, uključujući starije pacijente. Štaviše, u ovim studijama nisu zabilježeni slučajevi laktacidoze.

Predložen je mehanizam koji bi mogao objasniti uočena poboljšanja. U mišjem modelu srčane insuficijencije, pokazano je da su kardioprotektivna svojstva metformina nezavisna od njegovih hipoglikemijskih efekata i posredovana aktivacijom protein kinaze aktivirane AMP.

Nedavno je sprovedena pilot studija kako bi se procijenila izvodljivost velikog randomiziranog kontroliranog ispitivanja s krajnjim tačkama dizajniranim za procjenu sigurnosti metformina kod srčane insuficijencije. Dizajn randomizacije uključivao je primanje ili metformina 1500 mg/dan ili odgovarajućeg placeba tokom 6 mjeseci. Kao rezultat toga, studija nije mogla regrutovati pacijente jer je svih 58 pacijenata koji su pregledani isključeno iz studije. Glavni razlozi za isključenje iz studije bili su upotreba inzulina, prisustvo glikoziliranog hemoglobina< 7 % и приему высоких доз метформина. Пилотное исследование было прервано, а шансы на проведение крупного исследования стали почти безнадежными.

Postavljaju se i mnoga pitanja u vezi s valjanošću “kontraindikacija” za metformin kod pacijenata sa dijabetičkom kardiomiopatijom, na osnovu zastarjelih i nepotvrđenih zabrinutosti o sposobnosti lijeka da izazove laktacidozu.

Podaci o sigurnosti

Kako bi smanjila tenzije oko sigurnosti metformina, farmaceutska kompanija Bristol-Myers Squibb (Njujork, SAD) pokrenula je veliku studiju COSMIC (The Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional approach - komparativna studija sigurnosti metformina i drugih antidijabetičke lijekove) u trajanju od 1 godine, koji su upoređivali liječenje metforminom i „uobičajenu njegu“ s drugim antidijabetičkim lijekovima. Rezultati nisu otkrili nikakvu razliku u sigurnosti između 7.227 pacijenata koji su uzimali metformin i 1.505 pacijenata koji su uzimali "običnu njegu". Nijedna od grupa nije razvila laktacidozu.

Dvije velike kliničke studije nezavisne od farmaceutskih kompanija pružile su vrlo impresivne dokaze o sigurnosti i djelotvornosti metformina. Prvo, velika UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) randomizirala je subpopulaciju od 753 pacijenata sa prekomjernom težinom ili na konvencionalnu dijetu (n = 342) ili intenzivnu kontrolu glikemije s metforminom (n = 411). Metformin je pokazao veću efikasnost u smanjenju incidencije krajnjih tačaka povezanih sa dijabetesom, uključujući makrovaskularne događaje, bez negativnog utjecaja na sigurnost i u ovoj randomiziranoj kohorti i u cijeloj UKPDS studijskoj populaciji (n = 4075) tokom srednjeg vremena praćenja od 10,7 godina . Treba napomenuti da metformin dovodi i do gubitka težine, što pozitivno utiče na kardiovaskularne rizike kod pacijenata sa dijabetesom i gojaznošću. Sigurnost i efikasnost metformina potvrđena je Programom prevencije dijabetesa (n=2155), koji je pokazao da lijek smanjuje rizik od razvoja dijabetesa za 31% u odnosu na placebo.

Nedavno su objavljeni rezultati Cochrane meta-analize, koja je ispitivala incidencu fatalnih i nefatalnih slučajeva laktacidoze sa metforminom u usporedbi s placebom i drugim vrstama terapije za snižavanje glukoze kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Objedinjeni podaci iz 206 uporednih i kohortnih studija nisu pronašli slučajeve fatalne ili nefatalne laktacidoze na 47.846 pacijent-godina u grupi koja je primala metformin i 38.221 pacijent-godinu u grupi koja nije primala metformin. Istraživači su zaključili da podaci iz prospektivnih komparativnih studija i opservacijskih kohortnih studija ne podržavaju nalaz da je upotreba metformina povezana s povećanim rizikom od laktacidoze.

Uprkos rezultatima kontrolisanih ispitivanja, analiza registra i metaanaliza, rizik od laktacidoze povezane sa metforminom je postao čvrsto utvrđen kroz anegdotske objavljene izveštaje i tipične smernice koje su izdala glavna profesionalna udruženja (Tabela 1).

Jedna nedavno završena revizija takvih anegdotskih izvještaja pokazala je da je velika većina slučajeva laktacidoze povezanih s metforminom (posebno onih sa smrtnim ishodom) vjerojatnije biti posljedica prisutnosti komorbiditeta ili činjenice da su pacijenti s dijabetesom skloni razvoju ozbiljnih bolesti. medicinske komplikacije koje mogu dovesti do razvoja laktacidoze nego kod samog uzimanja metformina. Drugi pregled, koji je analizirao sve slučajeve laktacidoze koji su se razvili nakon intravenske primjene kontrasta, pokazao je da pacijenti imaju lošu bubrežnu funkciju ili druge kontraindikacije za primjenu metformina. Nedostatak korelacije između laktata i metformina u krvnoj plazmi kod ovih pacijenata je također ukazivao na „nevinost“ metformina. Kod takvih pacijenata, potrebu za primjenom kontrasta treba pažljivo razmotriti i, ako se donese pozitivna odluka, treba primijeniti agresivan režim hidratacije kako bi se smanjio rizik od razvoja nefropatije izazvane kontrastom.

zaključci

Analizirajući veliko kliničko iskustvo s metforminom, ustanovljeno je da je stvarni broj potvrđenih slučajeva laktacidoze povezane s metforminom bio vrlo mali. Uzročna veza je slaba i duguje svoju pojavu slučajevima precijenjene doze metformina. Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, ova bolest može dovesti do razvoja laktacidoze, a primjena metformina dovodi do poboljšanja uočenih ishoda, a ne do povećanja mogućih rizika. Akumulacija metformina u slučajevima zatajenja bubrega može povećati rizik od razvoja laktacidoze u visokorizičnih grupa pacijenata - na primjer, starijih pacijenata i onih koji primaju visoke doze metformina ≥ 2 g/dan. Rizik od razvoja laktacidoze zbog metformina kod pacijenata koji su podvrgnuti kateterizaciji srca nije utvrđen; Nema objavljenih studija ili podataka iz registra na ovu temu. Općeprihvaćeno stajalište da bi svi pacijenti trebali prestati uzimati metformin 48 sati prije i 48 sati nakon kontrastnih postupaka čini se nelogičnim, nema nikakvu bazu dokaza i ne odgovara principima prihvatljive kliničke prakse. Čak i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, uzročna veza između upotrebe metformina i razvoja laktacidoze je slaba. U vezi sa svim gore navedenim, predlaže se pragmatičan pristup pri propisivanju metformina.

Finansijska podrška: Vijeće za biomedicinska istraživanja (BRC).

Sukob interesa: nije deklarisano.

Kupac i recenzija:članak nije naručen; Nije izvršena eksterna revizija.

Prijevod A.V. Savustyanenko
Originalni članak objavljen je u Postgradu. Med. J. - 2010. - 86. - 371-373

Bibliografija

1. Dembo A.J., Marliss E.B., Halperin M.L. Terapija inzulinom kod laktacidoze povezane s fenforminom; prikaz slučaja, biohemijska razmatranja i pregled literature // Dijabetes. - 1975. - 24. - 28e35.

2. Willfort-Ehringer A., ​​Ahmadi R., Gessl A. et al. Neointimalna proliferacija unutar karotidnih stentova je izraženija kod dijabetičara s početnim lošim glikemijskim stanjem // Diabetologia. - 2004. - 47. - 400e6.

3. Timmer J.R., Ottervanger J.P., de Boer M.J. et al. Hiperglikemija je važan prediktor poremećenog koronarnog protoka prije reperfuzijske terapije kod infarkta miokarda s elevacijom ST segmenta // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - 45. - 999e1002.

4. Istraživačka grupa programa prevencije dijabetesa. Efekti odvikavanja od metformina na razvoj dijabetesa u programu prevencije dijabetesa // Diabetes Care. - 2003. - 26. - 977e80.

5. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Smanjenje incidencije dijabetesa tipa 2 uz intervenciju načina života ili metformin // N. Engl. J. Med. - 2002. - 346. - 393e403.

6. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V. et al. Laktacidoza u bolesnika s dijabetesom liječenih metforminom // N. Engl. J. Med. - 1998. - 338. - 265e6.

7. Brown J.B., Pedula K., Barzilay J. et al. Stope laktacidoze kod dijabetesa tipa 2 // Diabetes Care. - 1998. - 21. - 1659e63.

8. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al. Rizik od fatalne i nefatalne laktacidoze uz upotrebu metformina kod dijabetes melitusa tipa 2 // Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - 1. - CD002967.

9. Kreisberg R.A., Wood B.C. Metabolička acidoza izazvana lijekovima i kemikalijama // Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - 12. - 391e411.

10. Calabrese A.T., Coley K.C., DaPos S.V. et al. Evaluacija prakse propisivanja: rizik od laktacidoze uz terapiju metforminom // Arch. Intern. Med. - 2002. - 162. - 434e7.

11. Emslie-Smith A.M., Boyle D.I., Evans J.M. et al. Kontraindikacije na terapiju metforminom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 — populacijska studija o pridržavanju smjernica za propisivanje // Dijabet. Med. - 2001. - 18. - 483e8.

12. Tang W.H. Kontrola glikemije i obrasci liječenja pacijenata sa srčanom insuficijencijom // Curr. Cardiol. Rep. - 2007. - 9. - 242e7.

13. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Prednosti i štete antidijabetika u bolesnika s dijabetesom i srčanom insuficijencijom: sistematski pregled // BMJ. - 2007. - 33. - 497.

14. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. et al. Tiazolidin-dioni, metformin i ishodi kod starijih pacijenata sa dijabetesom i zatajenjem srca: opservacijska studija // Circulation. - 2005. - 111. - 583e90.

15. Gundewar S., Calvert J.W., Jha S. et al. Aktivacija protein kinaze aktivirane AMP metforminom poboljšava funkciju lijeve komore i preživljavanje kod zatajenja srca // Circ. Res. - 2009. - 104. - 403e11.

16. Eurich D.T., Tsuyuki R.T., Majumdar S.R. et al. Liječenje metforminom kod dijabetesa i zatajenja srca: kada akademska ravnoteža odgovara kliničkoj stvarnosti // Ispitivanja. — 2009. — 10. — 12.

17. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H. et al. Metformin, zatajenje srca i laktacidoza: da li je metformin apsolutno kontraindiciran? // BMJ. - 2007. - 335. - 508e12.

18. McCormack J., Johns K., Tildesley H. Kontraindikacije za metformin trebale bi biti kontraindicirane // CMAJ. - 2005. - 173. - 502e4.

19. Cryer D.R., Nicholas S.P., Henry D.H. et al. Uporedna studija ishoda intervencije metformina u odnosu na konvencionalni pristup COSMIC Approach Study // Diabetes Care. - 2005. - 28. - 539e43.

20. Grupa UK Prospective Diabetes Study (UKPDS). Utjecaj intenzivne kontrole glukoze u krvi metforminom na komplikacije u bolesnika s prekomjernom tjelesnom težinom s dijabetesom tipa 2 (UKPDS 34) // Lancet. - 1998. - 352. - 854e65.

21. Golay A. Metformin i tjelesna težina // Int. J. Obes. (Lond.). - 2008. - 32. - 61e72.

22. Stades A.M., Heikens J.T., Erkelens D.W. et al. Metformin i laktacidoza: uzrok ili slučajnost? Pregled izvještaja o slučajevima // J. Intern. Med. - 2004. - 255. - 179e87.

23. McCartney M.M., Gilbert F.J., Murchison L.E. et al. Metformin i kontrastna sredstva: opasna kombinacija? // Clin. Radiol. - 1999. - 54. - 29e33.

24. Lalau J.D., Race J.M. Laktacidoza kod pacijenata liječenih metforminom. Prognostička vrijednost nivoa arterijskog laktata i koncentracije metformina u plazmi // Drug Saf. - 1999. - 20. - 377e84.

25. Nacionalni institut za zdravlje i kliničku izvrsnost. Brza referenca je vodila u upravljanju dijabetesom tipa 2, 2008. Dostupno na http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66/ (pristupljeno 23. jula 2009.).

26. Smith S.C. Jr, Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr et al. ACC/AHA/SCAI 2005 ažurirane smjernice za perkutanu koronarnu intervenciju: izvještaj Radne grupe Američkog koledža za kardiologiju/American Heart Association o smjernicama za praksu (ACC/AHA/SCAI Komitet za pisanje za ažuriranje smjernica za perkutanu koronarnu intervenciju iz 2001.) // Circulation . - 2006. - 113. - e166e286.

27. Američko udruženje za dijabetes. Standardi zdravstvene zaštite kod dijabetesa - 2009 // Diabetes Care. - 2009. - 32 (Suppl. 1). - S13e61.

28. Thomsen H.S., Morcos S.K. Kontrastna sredstva i metformin: smjernice za smanjenje rizika od laktacidoze kod dijabetičara neovisnih o inzulinu nakon primjene kontrastnog sredstva. ESUR Komitet za sigurnost kontrastnih medija // Eur. Radiol. - 1999. - 9. - 738e40.

Catad_tema Dijabetes melitus tip II - članci

Mjesto metformina u savremenom liječenju i prevenciji dijabetes melitusa tipa 2

Smirnova O.M.
Federalna državna ustanova Endokrinološki istraživački centar, Moskva (direktor - akademik Ruske akademije nauka i Ruske akademije medicinskih nauka I.I. Dedov) Metformin je glavni antihiperglikemijski lijek u liječenju dijabetes melitusa tipa 2. Daje se analiza mehanizma njegovog djelovanja. Opisana su kardioprotektivna i antionkološka svojstva. Prikazani su podaci iz multicentričnih studija sa metforminom.
Ključne riječi: dijabetes melitus tipa 2, metformin, laktacidoza, hronična srčana insuficijencija, antionkogeno dejstvo

Uloga metformina u savremenoj strategiji liječenja i prevencije dijabetes melitusa tipa 2

O.M.Smirnova
Endokrinološki istraživački centar Metformin je glavni antihiperglikemijski agens koji se koristi za liječenje DM2. Prikazana je analiza mehanizma njegovog djelovanja. Razmatrana je kardioprotektivna i antikancerogena aktivnost metformina. Opisani su rezultati multicentričnog ispitivanja metformina.
Ključne riječi: dijabetes melitus tipa 2, metformin, laktacidoza, kronična srčana insuficijencija, antionkogena aktivnost

Bigvanidi se koriste u medicinskoj praksi više od 50 godina. Profesor Lefebvre P. piše da danas možemo liječiti, ali ne i izliječiti dijabetes melitus (DM). Dijabetes tipa 2 (T2DM) predstavlja glavni oblik bolesti. Prema prognozama SZO, do 2025. godine broj pacijenata oboljelih od dijabetesa premašit će 380 miliona ljudi. Vodeće medicinske organizacije sada preporučuju početak liječenja T2DM kombinacijom promjena načina života i metformina. U tom smislu, novi rezultati koji se odnose na novootkrivena svojstva metformina su od posebnog interesa.

Metformin je uveden u kliničku praksu za liječenje T2DM 1957. godine u Evropi i 1995. godine u SAD. Trenutno je metformin najčešće propisivani oralni hipoglikemijski lijek u Europi, SAD-u i drugim zemljama. Mehanizam antihiperglikemijskog djelovanja metformina je dobro proučavan. Brojne studije su otkrile da metformin ne utiče na lučenje insulina od strane β-ćelija, ali ima ekstrapankreasni efekat. To zove:

• smanjena apsorpcija ugljikohidrata u crijevima;
• povećana konverzija glukoze u laktat u gastrointestinalnom traktu;
• povećano vezivanje inzulina na receptore;
• ekspresija gena transportera GLUT 1 (lučenje);
• povećan transport glukoze kroz membranu u mišićima;
• kretanje (translokacija) GLUT-a 1 i GLUT-a 4 sa plazma membrane na površinsku membranu u mišićima;
• smanjena glukoneogeneza;
• smanjena glikogenoliza;
• smanjenje nivoa triglicerida (TG) i lipoproteina niske gustine (LDL);
• povećanje sadržaja lipoproteina visoke gustine (HDL) (slika 1).

Rice. 1. Antihiperglikemijski efekat metformina

Glavni mehanizam djelovanja metformina usmjeren je na prevladavanje rezistencije perifernih tkiva na djelovanje inzulina, posebno mišićnog i jetrenog tkiva (tabela 1).

Tabela 1
Potencijalni klinički mehanizmi djelovanja metformina u odnosu na njegove antihiperglikemijske učinke (IW Campbell, P Ritz, 2007) [3]

Metformin povećava fluidnost plazma membrana kod ljudi. Fiziološke funkcije plazma membrane zavise od sposobnosti njihovih proteinskih komponenti da se slobodno kreću unutar fosfolipidnog dvosloja. Smanjenje fluidnosti membrane (povećana rigidnost ili viskoznost) često se opaža kod eksperimentalnog i kliničkog dijabetesa, što dovodi do razvoja komplikacija. Male promjene u svojstvima crvenih krvnih zrnaca zabilježene su kod osoba koje su prethodno primale metformin. Šematski prikaz djelovanja metformina na membrane i njihove komponente prikazan je na slici 2.

Rice. 2. Utjecaj metformina na plazma membranu i njene komponente

Objavljeno je nekoliko kliničkih studija s različitim dizajnom, koje potvrđuju učinak metformina na metabolizam glukoze u jetri. Rezultati dvostruko slijepe, randomizirane, ukrštene studije prikazani su na slici 3.

Rice. 3. Utjecaj metformina i placeba na glikemiju i odabrane pokazatelje metabolizma glukoze kod pacijenata s novodijagnosticiranim dijabetesom melitusom tipa 2 (dvostruko slijepa randomizirana unakrsna studija)

U ovoj studiji dobijena je značajna razlika između grupa, što dokazuje supresiju proizvodnje glukoze u jetri uz dodatak metformina.

Druga dvostruko slijepa, randomizirana studija koja je upoređivala proizvodnju glukoze u jetri između metformina i rosiglitazona u uvjetima kontrolirane hiperinzulinemije pokazala je da metformin značajno potiskuje proizvodnju glukoze u jetri u poređenju sa rosiglitazonom (slika 4).

Rice. 4. Supresija proizvodnje glukoze u jetri metforminom kod kontrolirane hiperinzulinemije (dvostruko slijepo randomizirano ispitivanje)

Klinički efekti metformina, pored njegovih antihiperglikemijskih svojstava, prilično su dobro proučavani. Prvi put su uvedeni nakon završetka višegodišnje studije UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) 1998. godine, koja je pokazala da terapija metforminom kod gojaznih osoba smanjuje rizik od komplikacija:

• vaskularne komplikacije – 32%;
• mortalitet od dijabetesa – 42%;
• ukupna smrtnost – 36%;
• infarkt miokarda – 39%.

Ovi podaci su bili toliko uvjerljivi da je metformin potpuno rehabilitiran kao siguran i koristan antihiperglikemijski lijek.

Nakon toga su dokazana brojna kardioprotektivna svojstva metformina (Tabela 2).

Vjeruje se da upravo prisustvo ovih svojstava objašnjava dodatni pozitivni i preventivni učinak metformina kod T2DM.

tabela 2
Kardioprotektivna svojstva metformina

Ključni nalazi istraživanja u protekloj deceniji

Glucophage (metformin) ima direktna angioprotektivna svojstva koja ne ovise o hipoglikemijskom učinku lijeka. Ovi efekti su jedinstveni.

Dvostruko djelovanje Glucophage-a objašnjava rezultate smanjenja smrtnosti dobivene u UKPDS-u.

Podaci dobijeni u narednim godinama potvrdili su pozitivne efekte metformina u brojnim studijama. Stoga je liječenje metforminom u usporedbi s bilo kojim drugim liječenjem bilo povezano sa nižim mortalitetom od svih uzroka, infarktom miokarda, simptomima angine ili bilo kojim događajem kardiovaskularnog događaja u poređenju sa onima koji su primali drugi tretman (slika 5).

Rice. 5. Ishodi kardiovaskularnih bolesti tokom 3 godine praćenja

Jedan od aktualnih dijelova rasprava o djelotvornosti modernih trendova u liječenju T2DM je sigurnost kako pojedinačnih lijekova za snižavanje glukoze, tako i njihovih kombinacija. Razmotreni su različiti režimi liječenja, od kojih je jedan bio konsenzusni algoritam Američkog udruženja za dijabetes (ADA) i Europskog udruženja za proučavanje dijabetesa (EASD), prikazan na slici 6.

Rice. 6. ADA/EASD algoritam konsenzusa

Na prikazanoj slici vidimo da je metformin prisutan u svim opcijama liječenja. U tom smislu, preporučljivo je razmotriti pitanje indikacija i kontraindikacija za upotrebu metformina, na osnovu dostupnih savremenih podataka.

Prvo, potrebno je odgovoriti na pitanje: zašto liječenje metforminom treba započeti odmah od trenutka postavljanja dijagnoze, istovremeno sa promjenom načina života? Budući da za većinu ljudi sa T2DM, intervencije u načinu života ne postižu ili ne održavaju ciljeve glikemije, što može biti posljedica sljedećih faktora:

• neefikasnost mjera mršavljenja;
• ponovno dobivanje tjelesne težine;
• napredovanje bolesti;
• kombinacija ovih faktora.

Pored činjenice da neki pacijenti imaju netoleranciju na lijek (prema različitim autorima - od 10 do 20%), postoje i jasne kontraindikacije za upotrebu metformina.

Kontraindikacije za uzimanje metformina

• Akutne ili kronične bolesti koje mogu uzrokovati hipoksiju tkiva (na primjer, srčano ili plućno zatajenje, infarkt miokarda, šok).
• Zatajenje jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.
• Zatajenje bubrega ili oštećena bubrežna funkcija (klirens kreatinina) akutna stanja koja mogu poremetiti bubrežnu funkciju (dehidracija, akutna infekcija, šok, intravaskularna primjena radiokontrasta).
• Dojenje, dijabetička ketoacidoza, dijabetička prekoma, preosjetljivost na metformin ili njegove komponente (Tabela 3).

Tabela 3
Posebna uputstva kada uzimate metformin

Učestalost kontraindikacija za primjenu metformina, prema različitim autorima, značajno varira. Dakle, prema podacima prikazanim na slici 7, hronična srčana insuficijencija (CHF) iznosi 87%.

Jedan od glavnih razloga za zabrinutost prilikom propisivanja metformina je rizik od razvoja laktacidoze u prisustvu bilo kojih stanja praćenih hipoksijom. Laktacidoza je vrlo rijetka, ali potencijalno fatalna komplikacija. Njegova učestalost, prema različitim autorima, je 3 slučaja na 100.000 pacijent-godina liječenih metforminom.

Laktacidoza je klinički vrlo opasna. Studija koju je proveo Stacpool P.W. et al. , izvršeno je evaluacijom i liječenjem 126 pacijenata primljenih u jedinicu intenzivne njege koji su imali nivo laktata ≥5 mmol/L, pH arterijske krvi ≥7,35 ili deficit baze >6 mmol/L. Tokom hospitalizacije, kod 80% ovih pacijenata dijagnosticiran je cirkulatorni šok. Sepsa, zatajenje jetre i respiratorna oboljenja bili su glavni faktori koji dovode do razvoja laktacidoze. Stope preživljavanja bile su 59% na 24 sata, 41% na 3 dana i 17% na 30 dana.

Slučajevi laktacidoze povezane s uzimanjem bigvanida su detaljno proučavani. Pouzdano je utvrđeno da je rizik od razvoja laktacidoze pri propisivanju fenformina 20 puta veći nego kod primjene metformina. Iz tog razloga je upotreba fenformina zabranjena u većini zemalja svijeta, uključujući i Rusiju. Kako bi se spriječila ova strašna komplikacija, potrebno je pažljivo pregledati pacijente prije propisivanja lijeka (vidi gore).

Pitanje mogućnosti primjene metformina kod kronične srčane insuficijencije (CHF) ostaje važno i aktivno se raspravlja. Do danas je prikupljeno dosta iskustva koje ukazuje na prednosti upotrebe metformina u liječenju pacijenata sa T2DM i CHF. Jedna takva studija je rad. Cilj studije bio je procijeniti vezu između upotrebe metformina i kliničkih ishoda kod pacijenata sa CHF i T2DM. Koristeći zdravstvene baze podataka (Kanada), pregledano je 12.272 pacijenata sa T2DM koji su od 1991. do 1996. godine primali lijekove za snižavanje glukoze. 208 osoba primalo je monoterapiju metforminom, 773 derivata sulfonilureje (SU) i 852 osobe primale su kombinovanu terapiju. Prosječna starost pacijenata bila je 72 godine. Bilo je 57% muškaraca, prosječno praćenje je bilo 2,5 godine. CHF je prvi put dijagnosticiran tokom hospitalizacije, odnosno na početku studije. Period posmatranja je bio 9 godina (1991 – 1999). Smrtni ishodi među osobama koje primaju: SM - 404 (52%), metformin - 69 (33%), kombinovanu terapiju - 263 slučaja (31%). Smrtnost od svih uzroka nakon 1 godine kod osoba koje su primale SM iznosila je 200 osoba. (26%), kod osoba koje primaju metformin – 29 osoba. (14%), na kombinovanoj terapiji – 97 (11%). Zaključeno je da je metformin, i kao monoterapija i kao dio kombinovane terapije, povezan sa nižim mortalitetom i morbiditetom kod pacijenata sa CHF i T2DM u odnosu na SM.

Britanska studija iz 2010. uključivala je 8.404 pacijenta sa novonastalom T2DM i novonastalom srčanom insuficijencijom (1988. do 2007.). Urađena je komparativna analiza uzroka smrti u dvije grupe (po 1.633 umrla u svakoj). Rezultati su zaključili da kada se uporede osobe koje ne primaju antidijabetičke lijekove, upotreba metformina je povezana s nižim rizikom od smrtnosti u usporedbi s drugim antidijabetičkim lijekovima, uključujući i potencijalno štetne faktore kao što su loša kontrola glikemije, smanjena bubrežna funkcija, višak težine i arterijska hipertenzija. Ovi podaci su u skladu s prethodnim radom koji je pokazao da osobe sa CHF-om koje koriste metformin imaju manji rizik od smrti od ljudi koji koriste druge antidijabetičke lijekove.

Još jedan važan i vrlo obećavajući pravac u proučavanju svojstava metformina je njegovo antionkogeno djelovanje. Objavljeno je nekoliko kliničkih studija koje su pokazale smanjenje incidencije raka kod pacijenata koji koriste metformin. Jedna je retrospektivna kohortna studija zasnovana na populaciji koja koristi bazu podataka iz države Saskatchewan, Kanada, 1995–2006. Cilj istraživanja bio je ispitati mortalitet od raka i povezanost s antidijabetičkom terapijom kod T2DM. Proučavali smo 10.309 pacijenata sa T2DM novopropisanim metforminom, sulfonilureama (SU) i inzulinom. Prosječna starost pacijenata bila je 63,4±13,3 godine, među kojima su 55% bili muškarci. Metformin je prepisan na 1.229 pacijenata kao monoterapija, SM – na 3.340 pacijenata kao monoterapija, kombinovana terapija – na 5.740, a insulin je dodat za 1.443 pacijenta. Trajanje opservacije je 5,4±1,9 godina.

Sveukupno, smrtnost od karcinoma bila je 4,9% (162 od 3,340) kod onih koji su primali SM, 3,5% (245 od 6,969) u metforminu, i 5,8% (84 od 1,443) u inzulinu. Podaci koje je predstavio Bowker pokazuju dvostruko povećanje incidencije karcinoma u grupi koja je primala insulin u odnosu na grupu koja je primala metformin 1,9 (95% CI 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .

Currie C.J. et al. također je proučavao rizik od razvoja malignih tumora kod pacijenata sa T2DM ovisno o vrsti provedene terapije. Studija je obuhvatila 62.809 pacijenata sa T2DM starijih od 40 godina koji su bili podijeljeni u četiri terapijske grupe: monoterapija metforminom ili SU, kombinovana terapija metforminom i SU i terapija insulinom. Grupa pacijenata koji su primali insulin podeljena je u podklase: monoterapija insulinom glargin, NPH insulin, dvofazni insulin. Procijenjeni su i podaci o ispoljavanju ili progresiji u periodu liječenja (inzulinska terapija od 2000. godine) bilo kojeg malignog tumora; Posebna pažnja posvećena je karcinomu dojke, debelog crijeva, pankreasa i prostate.

Analizom dobijenih podataka otkriveno je da je u grupi pacijenata koji su primali metformin došlo do značajnog smanjenja rizika od razvoja raka debelog crijeva i gušterače (međutim, sličan obrazac nije uočen za rak prostate i dojke). Smanjenje rasta malignih ćelija tokom monoterapije metforminom bilo je 0,54 (95% CI 0,43-0,66). Čak i kada je metformin dodat bilo kojoj terapiji za snižavanje glukoze, rizik od maligniteta je smanjen na 0,54 (95% CI 0,43-0,66).

Rezultati i zaključak

Monoterapija metforminom bila je povezana s najmanjim rizikom od raka. Za poređenje, relativni rizici (RR) su bili:

• za metformin + SM – 1,08;
• za monoterapiju SM – 1,36;
• kod upotrebe insulina – 1,42;
• dodavanje metformina insulinu – 0,54;
• U poređenju sa metforminom, insulinska terapija je povećala rizik od kolorektalnog karcinoma (RR 1,69) i raka pankreasa (RR 4,63);
• Terapija insulinom nije uticala na rizik od raka prostate i dojke.

Jedna od najnovijih objavljenih studija je studija ZODIAC-16 (Projekat za dijabetičare u Zwolleu Integrating Available Care), završena u Holandiji i objavljena 2010. godine. Cilj studije bio je ispitati povezanost između specifičnih tretmana T2DM i mortaliteta od raka. Ova studija slučaja ispitivala je povezanost između upotrebe metformina i mortaliteta od raka u prospektivnoj kohorti. Regrutacija pacijenata odvijala se od 1998. do 1999. godine. Uključeno je ukupno 1.353 pacijenata sa T2DM. Studija je završena 2009. godine. Karakteristike pacijenata:

• na metformin – 289;
• bez metformina – 1.064;
• srednja starost 67,8±11,7 godina;
• trajanje dijabetesa – 6,0 godina;
• indeks tjelesne mase (BMI) – 28,9±4,8 kg/m2;
• HbA1c – 7,5±1,2%;
• brzina glomerularne filtracije (GFR) – 73,9±28,1 ml/min;
• insulinska terapija – 16,5%;
• SM – 55,0%;
• dijeta (samo) – 13,0%;
• isključeni su oni s aktivnim rakom, kognitivnim oštećenjem i vrlo kratkim životnim vijekom.

Prema procjeni od 9,6 godina, umrlo je ukupno 570 pacijenata (42%). Od toga je 122 (21%) umrlo od raka, među njima 26 (21%) od raka pluća, 21 (17%) od raka abdomena, 238 pacijenata (41%) umrlo je od kardiovaskularnih bolesti. Poznati su uzroci smrti 541 (94%) pacijenta. Kod pacijenata koji su primali metformin u poređenju sa pacijentima koji ne primaju metformin, RR za mortalitet od raka bio je 0,43 (95% CL 0,230,80). RR se povećavao s povećanjem doze metformina. Za svaki dodat gram metformina, RR je bio 0,58 (0,95% CL 0,36–0,93).

Vrijedi spomenuti da primjena metformina za sindrom policističnih jajnika, karakteriziranog inzulinskom rezistencijom (IR) i koji djeluje kao faktor rizika za razvoj karcinoma materice, također pomaže u niveliranju moguće atipične hiperplazije endometrija.

Od nesumnjivog interesa su istraživanja ruskih naučnika u kojima su bigvanidi, uz lijekove za snižavanje lipida i dijetu, na duži vremenski period prepisivani za više od 300 pacijenata sa karcinomom dojke i debelog crijeva koji su bili podvrgnuti kirurškom liječenju. Kao rezultat toga, nakon 37 godina praćenja, utvrđeno je povećanje kumulativnog preživljavanja, kao i blagi pad učestalosti otkrivanja primarnih multiplih tumora i metakronih tumora druge dojke.

Antitumorski efekat metformina

Očigledni antitumorski učinak metformina najvjerovatnije je povezan s aktivacijom cikličke protein kinaze zavisne od adenozin monofosfata (AMP-aktivirana protein kinaza), koja kontrolira metabolizam glukoze i lipida. AMPK aktivira AMP/ATP put, koji igra ključnu ulogu u ćelijskoj energetskoj ravnoteži povećavajući nivoe ATP-a. Aktivacija AMPK u zdravoj ćeliji uzrokovana je različitim metaboličkim procesima, kao što su hipoksija, hipoglikemija, oksidativni i hiperosmolarni stres, što nam omogućava da aktivaciju AMPK smatramo adaptivnim procesom koji čuva energetske rezerve u ćeliji. AMPK je heterotrimerni protein koji se sastoji od katalitičkih α i regulatornih β i γ jedinica u odsustvu cAMP (slika 8).

Rice. 8. AMPK aktivacijska shema

Poznato je da se mnogi metabolički efekti metformina javljaju u prisustvu AMPK, uključujući inhibiciju mTOR (cilja rapamicina kod sisara) s naknadnim obnavljanjem osjetljivosti stanica na inzulin i smanjenjem hiperinzulinemije kao faktora u razvoju tumora.

mTOR kinaze pripadaju porodici fosfatidilinozitol kinaze (PIKK), njihov C-terminus je sličan katalitičkom području fosfatidilinozitol 3-kinaza (PI3K), a njihov N-terminus vezuje FKBP12 (rapamicin) kompleks. Brojne studije su pokazale da mTOR igra ključnu ulogu u rastu ćelija i metabolizmu energije ćelije. mTOR signalizacija se sastoji od dvije grane, od kojih svaka sadrži određeni kompleks (mTORC1 ili mTORC2). mTORC1 osetljiv na rapamicin reguliše nekoliko puteva koji određuju veličinu ćelije. mTORC2 neosjetljiv na rapamicin reguliše funkcije aktinskog skela određivanjem oblika. Oba kompleksa integrišu različite signale za regulaciju rasta ćelija, a glavni su faktori rasta (insulin/IGF), energetski status, aminokiseline i stres. Osim toga, mTOR regulira mnoge aspekte staničnog metabolizma, uključujući biosintezu aminokiselina, homeostazu glukoze i metabolizam lipida, igrajući esencijalnu ulogu u adipogenezi i akumulaciji lipida. Dakle, mTOR kinaza integriše ćelijske signale od faktora rasta, ishrane i brzine metabolizma kako bi regulisala sintezu proteina i rast ćelija.

Upotreba rapamicina, mTOR inhibitora, i njegovih derivata u liječenju određenih karcinoma pokazala je pozitivne učinke. Tokom studije među pacijentima sa karcinomom prostate, dobijeni su dokazi o prisustvu snažnog antiproliferativnog efekta metformina. U ovom slučaju, djelovanje lijeka je u većoj mjeri povezano sa zamrzavanjem ćelijskog ciklusa u G0\G1 fazi i supresijom nivoa ciklina D1, odnosno sa inhibicijom ćelijske proliferacije.

Aktivnost enzima AMPK reguliše biohemijski važan protein LKB1, poznat kao tumor supresor. Gubitak funkcije doprinosi nastanku benignih tumora, hamartoma i nekih vrsta raka pluća i debelog crijeva. Većinu ovih tumora karakteriziraju visoki nivoi neregulirane aktivnosti mTOR proteina. LKB1/AMPK put posreduje u molekularnoj vezi između DM i raka. Metformin aktivira AMPK i utiče na tumorigenezu zavisnu od LKB1. Smatra se da je još jedan anti-onkogeni efekat metformina zasnovan na nalazu studije o CD8+ T ćelijama koje su bile deficitarne u faktoru 6 povezanom sa faktorom nekroze tumora (TRAF6) i nesposobnim da generišu memorijske T ćelije. Ovaj nedostatak je bio povezan s defektom u oksidaciji masnih kiselina. Metformin je obnovio i metabolički defekt i stvaranje memorijskih T ćelija.

Jedan od aktuelnih pravaca u proučavanju mogućnosti drugih upotreba metformina je rad vezan za mogućnost liječenja nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD). Nealkoholna masna bolest jetre je uobičajena kronična bolest jetre koju karakterizira abnormalno nakupljanje masnih kapljica jetre koje nije povezano s konzumiranjem alkohola. NAFLD je komponenta metaboličkog sindroma, T2DM i gojaznosti. NAFLD se u literaturi može nazivati ​​različitim nazivima: nealkoholna Laennecova bolest, masni hepatitis jetre, dijabetički hepatitis, alkoholna bolest jetre, nealkoholni steatohepatitis.

Steatohepatitis je faza u razvoju nealkoholne masne bolesti jetre.

Dijagnoza NAFLD-a postavlja se na osnovu asimptomatskog povećanja nivoa aminotransferaze, neobjašnjivog postojanja perzistentne hepatomegalije, što se potvrđuje radiološkim pregledom, uz isključenje svih drugih uzroka koji dovode do hepatomegalije (alkohol, lijekovi, nedostatak proteina ishrana, otrovne gljive, organski rastvarači itd.) .

Jedini pouzdan dijagnostički kriterij je biopsija jetre. Upravo nedostatak dostupnih neinvazivnih dijagnostičkih metoda objašnjava mali broj studija posvećenih proučavanju patogeneze i efikasnosti liječenja NAFLD-a. Dijagnoza se može potvrditi sljedećim laboratorijskim podacima: povećanje nivoa aspartat aminotransferaze (AST), povećanje nivoa alanin aminotransferaze (ALT), povećanje enzima za više od 4 puta. ALT>AST; alkalna fosfataza se povećava više od 2 puta u odnosu na normalnu. Tijek NAFLD-a može biti benigni ili maligni. U drugom slučaju, ishod je ciroza i zatajenje jetre ili hepatocelularni karcinom.

Utvrđeno je da su ciljna tkiva za lijekove koji smanjuju otpornost perifernih tkiva na inzulin različita. Tako tiazolidindioni (TZD) deluju uglavnom na nivou mišića i masnog tkiva, a metformin uglavnom na nivou jetre (Sl. 9).

Rice. 9. Ciljna tkiva za metformin i tiazolidindione

Stoga je prvenstveno preporučljivo koristiti metformin za liječenje NAFLD. Rezultati upotrebe metformina u nizu završenih studija kod pacijenata bez dijabetesa prikazani su u tabeli 4.

Tabela 4
Studije efikasnosti metformina kod pacijenata sa NAFLD

U zaključku, potrebno je sumirati ogroman posao koji je već urađen i predstaviti izglede koji se danas mogu utvrditi za metformin (Tabela 5).

Tabela 5
Područja primjene metformina u sadašnjosti i budućnosti

U bliskoj budućnosti, novi oblik doziranja metformina, Glucophage® Long, pojavit će se u kliničkoj praksi u Rusiji (slika 10).

Rice. 10. Metformin sporog oslobađanja, koji se propisuje jednom dnevno. GelShield Diffusion System

Ovaj oblik lijeka s produženim oslobađanjem namijenjen je prevladavanju nuspojava kao što su poremećaji gastrointestinalnog trakta, pojednostavljenju režima doziranja lijeka za starije osobe, povećanju usklađenosti i održavanju djelotvornosti liječenja. Ovaj lijek se već uspješno koristi u evropskim zemljama i uključen je kao inicijalna terapija u kliničke preporuke brojnih zemalja. Lijek je testiran u međunarodnim multicentričnim studijama i dokazao je svoju efikasnost i sigurnost.

U zaključku, mora se naglasiti da je metformin jedan od najstarijih lijekova, a mnoga njegova svojstva su prilično dobro proučena, ali ovaj lijek danas s pravom zauzima vodeću poziciju u liječenju T2DM. Kliničke studije su u toku i mogu se otkriti mnoga nova korisna svojstva.

Književnost

1. Metformin. Zlatni standard. Naučni priručnik. /Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – Str. 1.
2. Metformin. Zlatni standard. Naučni priručnik. /Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – Str. 37.
3. Metformin. Zlatni standard. Naučni priručnik. /Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – Str. 77–88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Djelovanje metformina na fluidnost membrane eritrocita in vitro i in vivo // European Journal of Pharmacology – 1997. – 337. – R. 103–110.
5. Jonson A.B., Webster J.M., SUM C.F. Utjecaj terapije metforminom na proizvodnju glukoze u jetri i aktivnost glikogen sintaze skeletnih mišića kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 s prekomjernom težinom // Metabolizam. – 1993. – 42. – R. 1217–1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E., Nyman T. Efekat rosiglitazona i metformina na sadržaj masti u jetri, insulinsku rezistenciju jetre, klirens insulina i ekspresiju gena u masnom tkivu kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 / Dijabetes 2004. – 53. – R. 2169–2176.
7. Scarpello J.H. Poboljšanje preživljavanja uz metformin: današnja baza dokaza // Dijabetes i metabolizam. – 2003. – 29. – 6S36–6S43.
8. Bailey C.J., Howlett H.C.S. Definiranje populacija pacijenata koji nisu indicirani za metformin. //Metformin. Zlatni standard. Naučni priručnik/Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – Str. 193–198.
9. Emsley-Smith A.M., Boyle D.I., Evance J.M., Sullivan F., Morris A.D. Kontraindikacija na terapiju metforminom kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 – populacijska studija o pridržavanju propisivanja quidelina // Diabetic Medicine. – 2003. – 18. – R. 483–488.
10. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgarten T.G. Prirodna istorija i tok stečene laktacidoze kod odraslih. DCA-Lactic Accidosis Study Group // The Am. Journal of Medicine. – 1992. – 97. – R. 47–54.
11. Eurich D.T., Majumdar S.R., Mc Alister F.A., Tsuyuki R.T., Johanson J.A. Poboljšani klinički ishodi povezani s metforminom kod pacijenata sa dijabetesom i srčanom insuficijencijom // Diabetes care. – 2005. – 28. – R. 2345–2351.
12. Mc Donald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Liječenje dijabetesa tipa 2 i ishodi kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom: Ugniježđena studija slučaja-kontrole iz baze podataka istraživanja opće prakse u Velikoj Britaniji // Diabetes Care. – 2010. – 33. – R. 1210–1219.
13. Bowker S.L., Veugelers P., Majumdar S.R., Jonson J.A. Povećana smrtnost povezana s rakom za pacijente s dijabetesom tipa 2 koji koriste sulfanilureje ili inzulin // Diabetes Care. – 2006. – 29. – R. 254–258.
14. Currie C.J., Pool C.D., Gale E.A.M. Utjecaj terapija za snižavanje glukoze na rizik od raka kod dijabetesa tipa 2 // Dijabetologija. DOI: 10. 1007/s00125-009-1440-6.
15. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Metformin povezan sa nižim mortalitetom od raka kod dijabetesa tipa 2 // Diabetes Care. – 2010. – 33. – R. 322–326.
16. Bernstein L.M. Lijekovi za snižavanje lipida i antidijabetici kao sredstvo za prevenciju i liječenje malignih tumora: klinički podaci. Istraživački institut za onkologiju nazvan po. prof. N.N. Petrova Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, Sankt Peterburg // Zbirka sažetaka VIII Ruskog onkološkog kongresa. – M., 2004. – Str. 106–108.

Ovaj materijal razmatra mehanizam djelovanja metformina- popularan oralni hipoglikemijski lijek koji se propisuje za liječenje dijabetes melitusa tipa 2, kao i za osobe s prekomjernom težinom i gojaznošću. sprječava razvoj kardiovaskularnih bolesti i komplikacija dijabetesa, pomaže tijelu da poveća osjetljivost na inzulin.

Uprkos popularnosti Učinak metformina na ljudski organizam nije u potpunosti proučavan. nazivaju i "bestselerom koji nije pročitan do kraja". Do danas se aktivno provode različite studije i znanstvenici otkrivaju nove aspekte ovog lijeka, identificirajući njegova dodatna korisna svojstva i nuspojave.

Poznato je da ga je Svjetska zdravstvena organizacija prepoznala kao jedan od najefikasnijih i najsigurnijih lijekova koji se koriste u zdravstvenom sistemu.

S druge strane, iako je metformin otkriven još 1922. godine, u Sjedinjenim Državama počeo se koristiti tek 1995. godine. A u Njemačkoj metformin još uvijek nije lijek koji se izdaje na recept i Njemački ljekari to ne propisuju.

Mehanizam djelovanja metformina

Metformin aktivira oslobađanje jetrenog enzima AMP-aktivirane protein kinaze (AMPK), koji je odgovoran za metaboličke procese glukoze i masti. Aktivacija AMPK je neophodna za inhibitorni efekat metformina na glukoneogenezu u jetri.

Osim što suzbija proces glukoneogeneze u jetri Metformin povećava osjetljivost tkiva na inzulin, povećava periferni unos glukoze, povećava oksidaciju masnih kiselina, dok smanjuje apsorpciju glukoze iz gastrointestinalnog trakta.

Jednostavnije rečeno, nakon što obrok bogat ugljikohidratima uđe u tijelo, inzulin pankreasa počinje da se luči kako bi održao nivo šećera u krvi u granicama normale. Ugljikohidrati koji se nalaze u hrani probavljaju se u crijevima i pretvaraju u glukozu, koja ulazi u krvotok. Uz pomoć inzulina, on se isporučuje u ćelije i postaje dostupan za energiju.

Jetra i mišići imaju sposobnost skladištenja viška glukoze i lako je otpuštaju u krvotok ako je potrebno (na primjer, tokom vježbanja). Osim toga, jetra može skladištiti glukozu iz drugih nutrijenata, kao što su masti i aminokiseline (građevinski blokovi proteina).

Najvažniji učinak metformina je inhibicija (supresija) proizvodnje glukoze u jetri, što je tipično za dijabetes melitus tipa 2.

Još jedan efekat leka je izražen u odloženoj apsorpciji glukoze u crijevima, što omogućava snižavanje nivoa glukoze u krvi nakon obroka (šećer u krvi nakon obroka) i također povećava osjetljivost stanica na inzulin (ciljne stanice počinju brže reagirati na inzulin koji se oslobađa kada se glukoza apsorbira).

Kako metformin utiče na trudnice sa gestacijskim dijabetesom?

Prepisivanje metformina trudnicama nije apsolutna kontraindikacija za dijete; Kako god, Inzulin se često propisuje za liječenje gestacijskog dijabetesa. Ovo se objašnjava oprečnim rezultatima istraživanja o učincima metformina na trudnice.

Jedno američko istraživanje pokazalo je da je metformin bezbedan tokom trudnoće. Žene sa gestacijskim dijabetesom koje su uzimale metformin imale su manje debljanja tokom trudnoće od onih na inzulinu. Djeca rođena od žena liječenih metforminom imala su manje visceralne masti, što ih čini manjom vjerovatnoćom da razviju inzulinsku rezistenciju kasnije u životu.

U eksperimentima na životinjama nisu uočeni neželjeni efekti metformina na razvoj fetusa.

Uprkos tome, u nekim zemljama se metformin ne preporučuje trudnicama. Na primjer, u Njemačkoj je službeno zabranjena upotreba ovog lijeka u trudnoći i gestacijskom dijabetesu, a pacijenti koji žele da ga preuzmu preuzimaju sve rizike i sami ga plaćaju. Prema njemačkim ljekarima, metformin može štetno djelovati na fetus i predisponirati ga na inzulinsku rezistenciju.

Metformin treba izbjegavati tokom dojenja, jer prelazi u majčino mleko. Liječenje metforminom treba prekinuti tokom dojenja.

Kako metformin utiče na jajnike?

Metformin se najčešće koristi za liječenje dijabetesa tipa 2, ali se propisuje i za sindrom policističnih jajnika (PCOS) zbog povezanosti ovih bolesti. Sindrom policističnih jajnika je često povezan s inzulinskom rezistencijom.

Kliničke studije završene 2006-2007. godine zaključile su da efikasnost metformina za PCOS nije ništa bolja od placeba, a uzimanje metformina u kombinaciji sa klomifenom nije bilo bolje od uzimanja samog klomifena.

U Ujedinjenom Kraljevstvu, metformin se ne preporučuje kao lijek prve linije za sindrom policističnih jajnika. Preporuka je propisivanje klomifena i naglašavanje potrebe za promjenom načina života, bez obzira na terapiju lijekovima.

Uzimanje metformina za žensku neplodnost

Brojne kliničke studije su pokazale efikasnost metformina u neplodnosti, na nivou klomifena. Metformin treba koristiti kao lijek druge linije ako se liječenje klomifenom pokazalo neučinkovitim.

Druga studija preporučuje bezrezervno korištenje metformina kao primarne opcije liječenja, jer ima pozitivan učinak ne samo na anovulaciju, već i na hirzutizam i gojaznost, koji se često primjećuju kod PCOS-a.

Predijabetes i metformin

Metformin se može propisati za predijabetes (osobe s rizikom od razvoja dijabetesa tipa 2), što smanjuje njihove šanse za razvoj bolesti, iako su intenzivne vježbe i dijeta s ograničenim unosom ugljikohidrata mnogo poželjniji u tu svrhu.

U Sjedinjenim Državama provedeno je istraživanje u kojem je jedna grupa ispitanika primala metformin, dok se druga bavila sportom i držala dijetu. Kao rezultat toga, incidencija dijabetes melitusa u grupi zdravog načina života bila je 31% niža nego kod predijabetičara koji su uzimali metformin.

Evo šta kažu o predijabetesu i metforminu u jednom naučnom pregledu objavljenom na PubMed— Baza medicinskih i bioloških publikacija na engleskom jeziku ( PMC4498279):

“Ljudi s visokim nivoom šećera u krvi koji nemaju dijabetes su u riziku od razvoja kliničkog dijabetesa tipa 2, koji se naziva predijabetes.” predijabetes obično primjenjivo na granični nivo glukoze u plazmi natašte (poremećeni nivoi glukoze natašte) i/ili do nivoa glukoze u plazmi uzetog 2 sata nakon oralnog testa tolerancije na glukozu sa 75 g. šećer (poremećena tolerancija glukoze). U Sjedinjenim Državama se čak i gornja granica glikiranog hemoglobina (HbA1c) počela smatrati preddijabetesom.
Osobe s predijabetesom imaju povećan rizik od mikrovaskularnih oštećenja i razvoja makrovaskularnih komplikacija, slično kao i dugotrajne komplikacije dijabetesa. Pauziranje ili preokretanje progresije smanjene osjetljivosti na inzulin i uništavanja funkcije β-stanica ključ je za postizanje prevencije dijabetesa tipa 2.

Razvijene su mnoge intervencije za promicanje gubitka težine: farmakološki tretmani (metformin, tiazolidindioni, akarboza, injekcije bazalnog inzulina i lijekovi za mršavljenje), kao i barijatrijska hirurgija. Ove mjere imaju za cilj smanjenje rizika od razvoja dijabetesa tipa 2 kod osoba s predijabetesom, iako se pozitivni rezultati ne postižu uvijek.

Metformin pojačava djelovanje inzulina u jetri i skeletnim mišićima, a njegova učinkovitost u odgađanju ili sprječavanju pojave dijabetesa je dokazana u raznim velikim, dobro osmišljenim, randomiziranim studijama,

uključujući u programe prevencije dijabetesa. To su pokazale decenije kliničke upotrebe Metformin se općenito dobro podnosi i bezbjedan."

Da li je moguće uzimati metformin za mršavljenje? Rezultati istraživanja

Istraživanja pokazuju da metformin može pomoći nekim ljudima da izgube težinu. ipak, Još uvijek nije jasno kako metformin dovodi do gubitka težine.

Jedna teorija je da metformin smanjuje apetit, uzrokujući gubitak težine. Iako metformin pomaže da izgubite težinu, lijek nije direktno namijenjen za ovu svrhu.

Prema randomizirana dugoročna studija(cm.: PubMed PMCID: PMC3308305), gubitak težine uslijed primjene metformina obično se javlja postepeno tijekom jedne do dvije godine. Količina izgubljenih kilograma također varira od osobe do osobe i povezana je s mnogim drugim faktorima – građom tijela, brojem kalorija koje se dnevno unose i načinom života. Prema rezultatima studije, ispitanici su u prosjeku izgubili od 1,8 do 3,1 kg nakon dvije ili više godina uzimanja metformina. U poređenju sa drugim metodama mršavljenja (dijeta sa malo ugljenih hidrata, visoka fizička aktivnost, post) ovo je više nego skroman rezultat.

Bezobzirno uzimanje lijeka bez pridržavanja drugih aspekata zdravog načina života ne dovodi do gubitka težine. Ljudi koji jedu zdravu ishranu i vježbaju dok uzimaju metformin teže gube na težini. To je zato što metformin povećava brzinu kojom sagorijevate kalorije tokom vježbanja. Ako ne vježbate, vjerovatno nećete imati ovu prednost.

Da li se metformin prepisuje djeci?

Prihvatljivo je uzimanje metformina kod djece i adolescenata starijih od deset godina - to je ispitano u različitim kliničkim studijama. Nisu utvrdili nikakve specifične nuspojave vezane za razvoj djeteta, ali liječenje treba provoditi pod nadzorom ljekara.

zaključci

• Metformin smanjuje proizvodnju glukoze u jetri (glukoneogeneza) i povećava osjetljivost tjelesnih tkiva na inzulin.
• Unatoč velikoj prodaji lijeka u svijetu, mehanizam njegovog djelovanja nije u potpunosti shvaćen, a mnoge studije su u suprotnosti jedna s drugom.
• Uzimanje metformina uzrokuje crijevne probleme u više od 10% slučajeva. Za rješavanje ovog problema razvijen je dugodjelujući metformin (original - Glucophage Long) koji usporava apsorpciju aktivne tvari i čini njegovo djelovanje na želudac nježnijim.
• Metformin se ne smije uzimati u slučaju teških oboljenja jetre (hronični hepatitis, ciroza) i bubrega (hronična bubrežna insuficijencija, akutni nefritis).
• U kombinaciji sa alkoholom, metformin može izazvati smrtonosnu bolest laktacidozu, pa je strogo zabranjen za alkoholičare i kod konzumiranja velikih doza alkohola.
• Dugotrajna upotreba metformina uzrokuje manjak vitamina B12, pa je preporučljivo dodatno uzimati suplemente ovog vitamina.
• Ne preporučuje se uzimanje metformina u trudnoći i gestacijskom dijabetesu, kao ni tokom dojenja, jer prodire u mleko.
• Metformin nije „čarobna pilula“ za mršavljenje. Najbolji način za mršavljenje je zdrava prehrana (uključujući ograničene količine ugljikohidrata) uz fizičku aktivnost.

Izvori:

1. Petunina N.A., Kuzina I.A. Analogi metformina dugog djelovanja // Liječnik. 2012. br. 3.
2. Da li metformin uzrokuje laktacidozu? / Cochrane sistematski pregled: glavne odredbe // Vijesti medicine i farmacije. 2011. br. 11-12.
3. Dugoročna sigurnost, podnošljivost i gubitak težine povezani s metforminom u studiji ishoda programa prevencije dijabetesa // Diabetes Care. 2012 Apr; 35(4): 731-737. PMCID: PMC3308305.

metformin hidrohlorid (metformin)

Sastav i oblik oslobađanja lijeka

Filmom obložene tablete bijela, duguljasta, bikonveksna, sa zarezom na jednoj strani; na poprečnom presjeku je homogena bijela ili gotovo bijela masa.

Profil nuspojava kod djece od 10 godina i više je isti kao i kod odraslih.

Interakcije lijekova

Kada se koristi istovremeno s derivatima sulfonilureje, akarbozom, inzulinom, salicilatima, MAO inhibitorima, oksitetraciklinom, ACE inhibitorima, klofibratom, ciklofosfamidom, hipoglikemijski učinak metformina može biti pojačan.

Kada se koriste istovremeno s GCS, hormonskim kontraceptivima za oralnu primjenu, danazolom, epinefrinom, glukagonom, hormonima štitnjače, derivatima fenotiazina, tiazidnim diureticima, derivatima, hipoglikemijski učinak metformina može biti smanjen.

Kod pacijenata koji primaju metformin, upotreba kontrastnih sredstava koja sadrže jod u svrhu dijagnostičkih studija (uključujući IV urografiju, IV holangiografiju, angiografiju, CT) povećava rizik od razvoja akutne bubrežne disfunkcije i laktacidoze. Ove kombinacije su kontraindicirane.

Injekcioni beta 2 adrenergički agonisti povećavaju koncentraciju glukoze u krvi zbog stimulacije beta 2 adrenergičkih receptora. U tom slučaju potrebno je pratiti koncentraciju glukoze u krvi. Ako je potrebno, preporučuje se prepisivanje insulina.

Istovremena primjena cimetidina može povećati rizik od razvoja laktacidoze.

Istodobna primjena diuretika petlje može dovesti do razvoja laktacidoze zbog mogućeg funkcionalnog zatajenja bubrega.

Kada se uzima istovremeno s etanolom, povećava se rizik od razvoja laktacidoze.

Nifedipin povećava apsorpciju i Cmax metformina.

Kationski lijekovi (amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim i vankomicin) koji se izlučuju u bubrežnim tubulima nadmeću se s metforminom za tubularni transportni sistem i mogu dovesti do povećanja njegovog Cmax.

specialne instrukcije

Ne koristiti prije operacije i unutar 2 dana nakon operacije.

Metformin treba primjenjivati ​​s oprezom kod starijih pacijenata i osoba koje obavljaju teške fizičke poslove, što je povezano s povećanim rizikom od razvoja laktacidoze. Stariji pacijenti često imaju asimptomatsku disfunkciju bubrega. Poseban oprez je potreban ako je bubrežna disfunkcija uzrokovana uzimanjem diuretika ili NSAIL.

Ako se tijekom liječenja kod pacijenta pojave grčevi u mišićima, probavne smetnje (bol u trbuhu) i teška astenija, treba imati na umu da ovi simptomi mogu ukazivati ​​na početak laktacidoze.

Tokom liječenja potrebno je pratiti funkciju bubrega; Određivanje sadržaja laktata u plazmi treba vršiti najmanje 2 puta godišnje, kao i kada se pojavi mijalgija.

Kada se metformin koristi kao monoterapija u skladu s režimom doziranja, hipoglikemija se u pravilu ne javlja. Međutim, kada se kombinira s inzulinom ili derivatima sulfonilureje, postoji rizik od razvoja hipoglikemije. U takvim slučajevima potrebno je posebno pažljivo praćenje koncentracije glukoze u krvi.

Tokom terapije pacijenti treba da izbegavaju konzumiranje alkohola zbog rizika od razvoja laktacidoze.

Pretkliničke studije su pokazale da metformin nema karcinogeni potencijal.

Trudnoća i dojenje

Nije bilo adekvatnih i strogo kontrolisanih studija o bezbednosti metformina tokom trudnoće. Primjena tokom trudnoće je moguća u slučajevima krajnje nužde, kada je očekivana korist terapije za majku veća od mogućeg rizika za fetus. Metformin prodire kroz placentnu barijeru.

Metformin se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko, a koncentracija metformina u majčinom mlijeku može biti 1/3 koncentracije u majčinoj plazmi. Nisu uočene nuspojave kod novorođenčadi koja doje dok su uzimali metformin. Međutim, zbog ograničenih podataka, upotreba tokom dojenja se ne preporučuje. Odluku o prekidu dojenja treba donijeti uzimajući u obzir prednosti dojenja i potencijalni rizik od nuspojava kod bebe.

Pretkliničke studije su pokazale da metformin nema teratogeno dejstvo u dozama koje su 2-3 puta veće od terapijskih doza koje se koriste kod ljudi. Metformin nema mutageni potencijal i ne utiče na plodnost.

Za oštećenu funkciju bubrega

Kontraindicirano u slučajevima teškog oštećenja bubrega.

Za disfunkciju jetre

Kontraindicirano u slučajevima teške disfunkcije jetre.

Upotreba u starijoj dobi